第五章 結果與討論
5.5 QSAR分析
5.5.1 利用QSAR預估急毒性
QSAR 最初用於製藥及醫藥部份。在 70 年代時，QSAR 才被引入環境 工程學中應用。所謂QSAR，是以有機物的物理特性，化學特性及結構間 的性質與毒性建立起統計上的關係，環境學者可以由化學物質的物理特 性，預測其毒性，以運用在環境影響評估的範疇。儘管製藥及醫學工業早 已經使用QSAR 於許多特殊生化機制，而在環工領域，QSAR 的應用尚侷 限在非反應性有機物麻醉作用上，少數反應性有機物實驗結果亦不佳。環 境毒理學家著重在有機物之毒性及其對於生物活動之抑制性；生態學家及 環境工程師則是著重在有機物之分解過程及其對環境生態之影響。
依據不同化學物質之毒性作用機制，可大致分為麻醉性及反應性，在 預估不同作用機制所使用的參數也會有所不同，例如在非極性麻醉機制之 下通常是利用疏水性參數，最常見的是正辛醇與水分配係數（log P 值）。
雖然不能明確了解非極性麻醉機制的作用方式，但一般認為是化學物質以 被動滲透的方式累積在細胞膜而造成毒性，因此可利用「辛醇」模擬細胞 膜，藉以了解化學物質與細胞膜之親和力（Schultz and Seward, 2000）；故 一般非極性麻醉性機制即可單純利用此參數來描述化學物質之急毒性。而 反應性的化合物則往往需要加入一些親電性參數像是Elumo、Ehomo等等，而 本研究則試著使用logP 值以及 Elumo值對炔丙基醇類之毒性做回歸分析。
本研究將對於 18 種炔丙基醇類的 EC50值與不同參數來進行相關性之 探討，因為這部份過去的文獻資料並不多，故這類毒性物質的QSAR 建立 之必要性也相對地提高。因此本實驗的數據也以不同參數來建立 QSAR。
表5.5.1 是三種試驗終點之毒性數據以及所會用到的回歸參數值。
Table. 5.5.1 log(1/EC50) value in three endpoints and log P、
molecular weight、Elumo
toxicants Molecular weight logP E
lumolog(1/EC50)
DO FY GR
很差的（DO：R2＝0.1693，FY：R2＝0.2459，GR：R2＝0.0619），Schultz,（2004）也是把二級炔丙基醇類用 logP 值做迴歸，所得到的 R2 = 0.339，
此結果是和本研究是相近的，這也可以發現對於二級炔丙基醇類來說，單 用logP 值去做迴歸分析是不夠的。
接下來則是用logP 值對三級炔丙基醇類做迴歸分析，其結果如下：
log(1/EC
50) = 1.0763logP – 1.7909 n = 8, R
2= 0.9143, based on DO.（1）
log(1/EC
50) = 1.0248logP - 1.4593 n = 8, R
2= 0.9474, based on FY.（2）
log(1/EC
50) = 1.0053logP - 1.9628 n=8, R
2= 0.9649, based on GR.（3）
由結果可以發現所得之Eq(1)、Eq(2)、Eq(3)之 logP 之斜率近似於 1，
且三種觀測終R2 = 0.9143~0.9649，其中以 GR 之相關性最好（R2 = 0.9649)。
圖5.5.1 為三個參數對 logP 值迴歸之結果。此研究的結果也為藻類毒性試 驗建立了一條基線毒性（baseline toxicity）。
由於觀察毒性試驗的結果發現，三級炔丙基醇類對於分子量也呈現了 一定的規律，故本研究也試著以logP 值再加入了分子量對其做迴歸分析，
所得到的結果如下所示：
log(1/EC
50) = 0.8287logP + 0.0064MW - 2.2716 n = 8, R
2= 0.945, based on DO.（4）
log(1/EC
50) = 0.8640logP + 0.0042MW - 1.7710 n = 8, R
2= 0.962, based on FY.（5）
log(1/EC
50) = 0.8515logP + 0.0040MW - 2.2620 n = 8, R
2= 0.979, based on GR.（6）
由結果可發現，加入了分子量之後，回歸效果是更好的（R2 = 0.945~0.979)。
所以對於三級炔丙基醇類QSAR 的研究，使用分子量以及 logP 當作參數，
對毒性作迴歸分析，所得到的結果如Eq(4)、Eq(5)、Eq(6)三式所示，得到 最佳的迴歸效果。
而對於二級炔丙基醇類，本研究試著加入了Elumo值下去做迴歸，所得 到的結果如下所示：
log(1/EC
50) = -0.2675logP-1.3798E
lumo+3.5689 n = 10 R
2= 0.283, based on DO.（7）
log(1/EC
50) = -0.3096logP-2.0171E
lumo+5.0162 n = 10 R
2= 0.488, based on FY.（8）
log(1/EC
50) = -0.1153logP-2.0516E
lumo+4.2884 n = 10 R
2= 0.305, based on GR.（9）
雖然其迴歸效果有明顯的提高（R2 = 0.283~0.488），但還是不夠好的。
接 著 本 研 究 試 著 判 斷 其 outlier ， 發 現 在 迴 歸 分 析 時 1-hexyn-3-ol ， 1-pentyn-3-ol，5-methyl-1-hexyn-3-ol 此三個化合物的殘差值都是很高的，
故在此把這三類化合物當作 outlier，並對剩下之化合物做迴歸分析，所得 到的結果如下所示：
log(1/EC50) =-0.2270logP -1.4350Elumo +3.3129 n =7 R2 =0.777, based on DO.
（10）
log(1/EC50) =-0.2807logP -2.0754Elumo +4.8312 n =7 R2 =0.848, based on FY.
（11）
log(1/EC50) =-0.0364logP -2.1199Elumo +4.0291 n =7 R2 =0.833, based on GR.
（12）
由結果可發現，其迴歸效果提高了不少，進一步的把 1-hexyn-3-ol，
1-pentyn-3-ol，5-methyl-1-hexyn-3-ol 此三個化合的 logP 值以及 Elumo值帶 入Eq(14)式中可發現所得到的 log（1/EC50）分別為0.877、1.217、0.922，
此預測的毒性和實際做實驗所得到的毒性是相差許多的（1.759，2.213，
1.544），尤其是 1-pentyn-3-ol，其值差到 10 倍左右，再次觀測 outlier 的 特性可發現，此三個outlier 的炔基都是接在碳一的位置，由此可見，對於
1-hexyn-3-ol，5-methyl-1-hexyn-3-ol，4-methyl-1-heptyn-3-ol 此三種炔基接 在碳一位置所得到的log1/EC50（EC50 Unit：mmole/L）分別為 0.66、0.62、
0.74 ， 也 是 比 炔 基 接 在 碳 三 位 置 （ 3-hexyne-2,5-diol ， 3-butyn-2-ol ， 3-hexyn-2-ol）的毒性還要高的（-0.46，-0.40，0.51），這說明了二級炔丙 基醇這類的化合物，炔基接在碳一的位置確實是會使毒性增高的。
但是Eq(10)、Eq(11)、Eq(12)三式之 logP 值之係數是負的，此情況是 不符合預期的（疏水性越高毒性越強）。故在此本研究加入了logP 值以及 Elumo值之互乘項，之後所得到的結果如下所示：
log(1/EC
50) =2.1145logP-0.4903E
lumo-1.4766 LogP*E
lumo+1.9344 n=7 R
2=0.903, based on DO.（13）
log(1/EC
50) =2.1320logP-1.1020E
lumo-1.5210 LogP*E
lumo+3.411 n=7 R
2=0.926, based on FY.（14）
log(1/EC
50) =0.9049logP-1.7403E
lumo-0.5935 LogP*E
lumo+3.4751 n=7 R
2=0.852, based on GR.（15）
由Eq(13)、Eq(14)、Eq(15)三式發現其迴歸效果也比 Eq(10)、Eq(11)、Eq(12) 三式來說明顯的提高了許多（R2 = 0.852~0.926），且 logP 之係數也得到了 正值。由此三式可發現對於二級炔丙基醇類之QSAR 迴歸分析來說，logP 以及Elumo兩物化參數之間之交互影響是很大的。
綜合以上的結果，對於二級炔丙基醇類之QSAR 的研究，所得到最好 的結果為 Eq(13)、Eq(14)、Eq(15)式，而三級炔丙基醇類所得到最好的結 果為Eq(4)、Eq(5)、Eq(6)式。
LogP