糖尿病與氧化壓力之關係

在實驗動物中，第 2 型糖尿病鼠體內之 NADPH-oxidase 是產生

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活性氧(ROS)之主要機制⁽¹¹⁴⁾，而高血糖是會活化NADPH-oxidase 的。

在糖尿病囓齒動物研究中顯示，其體內ROS 含量很高，而 ROS 增加 時 會 降 低 胰 臟 胰 島 的 抗 氧 化 酵 素( 例 如 ： superoxide dismutase 、 catalase、glutathione peroxidase)的 mRNA、蛋白質及活性表現^(115,116)。 而在細胞實驗中，也發現暴露於高糖環境下的細胞，其細胞內的過氧 化物會增加⁽¹¹⁷⁾。

當有胰島素阻抗發生時，為了代償此現象，會藉由增加葡萄糖的 代謝來增強β細胞釋出胰島素，也因此增加了粒線體產生 ROS。長 期暴露於ROS 環境下，將會造成β細胞失去功能^(118-120)。增加葡萄糖 代謝，會因下列代謝途徑而產生 ROS：(1)glycosylation，即 Schiff reaction⁽¹²¹⁾，葡萄糖會與體內蛋白質進行非酵素性糖化反應而產生糖 化產物，若持續且不改善血糖，最終會產生糖化終產物(AGEs)；

(2)glucose autoxidation^(109,122)，胞內葡萄糖氧化在粒線體內以電子傳遞 鏈透過氧化磷酸化作用產生ATP，造成質子電位梯度，導致胞內產生 superoxide radicals；(3)多元醇路徑：此路徑會增加 sorbitol 生成，並 且會消耗NADPH⁽¹⁰⁸⁾，進而會影響氧化態GSH 的還原作用；(4)活化 PKC：因葡萄糖代謝旺盛而活化 PKC，進而再活化 PKC 依賴性 NADPH-oxidase，而產生 ROS⁽¹⁰⁸⁾。而當胰島素阻抗發生時，骨骼肌 中氧化壓力也會增加，例如：超氧陰離子、氫氧自由基等^(123,124)；而

89 血漿中H2O2含量亦增加⁽¹²⁵⁾。

氧化壓力的增加在許多細胞中，可活化轉錄因子，例如：NF-κ B 或 AP-1，因而導致細胞表現更多促進發炎的細胞激素，例如：IL-1 及IL-6，並伴隨 induced nitric oxide synthase (iNOS)之表現，產生大量 NO，更進一步惡化氧化壓力⁽¹²⁶⁾。又人類或囓齒動物之胰臟胰島經過 cytokine 處理後會增加 iNOS 基因的表現，會造成 NO 的生成⁽¹²⁷⁾。NO 早已被假設認為會導致胰臟β細胞之凋亡⁽¹²⁸⁾，而 NO 也被認為可作 為IL-1β所誘導胰臟β細胞功能缺失的影響因子⁽¹²⁹⁾。

研究糖尿病權威學者 Brownlee 曾指出，高血糖是會引發自由基 及氧化壓力於細胞內產生的，包括：視網膜的微血管內皮細胞、腎小 球的間質細胞、末梢神經的神經細胞等⁽¹³⁰⁾。綜合上述，可見氧化壓 力是造成糖尿病及其併發症發生的一項重要因子。

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自由基(free radical)是指含有一個或多個具有不成對電子的原 子、分子或離子。因其半衰期非常短，約在10^-2~10^-9之間，故其化性 極不穩定，反應性較其他分子高，很容易攻擊週遭的分子，搶奪鄰近 分子的電子形成電子對，產生氧化還原反應，使本身達到穩定的狀 態，而被搶奪電子的分子則變得不穩定⁽¹³¹⁾，極易與其他分子碰撞，

造成連鎖反應(chain reaction)，促使更多的自由基產生。

(二)自由基的種類：^(132-134)

在生物體內，氧(O2)是細胞生存不可缺的物質，在生物體之有氧 代謝過程中會伴隨許多自由基的產生，而生物體中氧的毒性主要來自 於其被部分還原所產生的氧自由基，又稱為活性氧(reactive oxygen species；ROS)，可分為自由基型與非自由基型氧代謝物 (表 1)。其