N’,N’’-Tritosyldiethylenetriamine 的製備

將 21.1 克(0.2 莫耳)二乙醇胺(diethanoamine)加入約 200 毫升三乙基胺 (triethylamine)，使其攪拌並置於冰浴中。將大於三個的當量的對苯硫醯氯 (p-toluene sulfonyl chloride)約 133.3 克(0.7 莫耳)溶於 600 毫升的乙醚(diethylether) 中，並置於加料漏斗中，逐滴將之加入上述溶液中，會漸漸產生大量白色的粉末 狀固體。加完後，移除冰浴，使其繼續攪拌 10 小時以上。將固體過濾，用乙醇、

水、乙醚各約 500 毫升清洗，得白色粉末固體。用乙醇作再結晶，得白色針狀晶 體 97 克，熔點為 90~92℃，產率約為 85%。

2.N,N’,N’’-Tritosyldiethylenetriamine 的製備：

合成圖：

p-toluene sulfonyl chloride

diethylenetriamine N,N',N''-Tritosyldiethylenetriamine

將 20.6 克(0.2 莫耳)的二乙基三胺(diethenylenetriamine)加入氫氧化鈉水溶液 (28 克氫氧化鈉溶於 200 毫升水)中，使其攪拌並置於冰浴中。將大於三個的當量 的對苯硫醯氯(p-toluene sulfonyl chloride)約 133.3 克(0.7 莫耳)溶於 600 毫升的乙 醚(diethylether)中，並置於加料漏斗中，逐滴將之加入上述溶液中，會漸漸產生

大量白色的粉末狀固體。加完後，移除冰浴，使其繼續攪拌 10 小時以上。將固 體過濾，用乙醇、水、乙醚各約 500 毫升清洗，得白色粉末固體。用乙醇作再結 晶，得白色顆粒狀晶體 81 克，熔點為 167~169℃，產率約為 70%。

3.Solution of disodium salt of N,N’,N’’-Tritosyldiethylenetriamine 的製備：

合成圖：

HTsN N

Ts NTsH

N,N',N''-Tritosyldiethylenetriamine

NaTsN N

Ts NTsNa

Disodium salt of N,N',N''-Tritosyldiethylenetriamine NaH

DMF

將 28.3 克(0.05 莫耳)的 N,N’,N’’-Tritosyldiethylenetriamine 溶於 250 毫升 DMF 中，接著緩慢加入 10 克的 NaH 於上述溶液中。加完後，再使其攪拌 30 分鐘。

過濾去掉反應完的 NaH，得到淡黃色 disodium salt of N,N’,N’’-Tritosyldiethylene- triamine 的溶液。

討論：

(1)本反應非常劇烈，NaH 要慢慢的加入。另外要小心處理過濾後多餘的 NaH，

不要碰到水，不然會有著火的疑慮。

(2)本反應可以用鈉金屬，溶劑使用無水酒精，一定要使用無水酒精，因為鈉金 屬跟水的反應很劇烈。另外，鈉金屬塊在空氣中暴露太久，會被氧化發熱，有 著火的危險。

4.Tetratosylcyclen 的製備：

合成圖：

NaTsN N

Ts NTsNa

Disodium salt of N,N',N''-Tritosyldiethylenetriamine 燥的粉末狀固體溶於約 350 毫升的氯仿(chloroform)中，然後用相同體積已沸騰的 酒精加入其中作再結晶，得到白色的粉狀固體 25.6 克，熔點為 294~296℃，產率 約為 65%。

討論：

(1)Solution of disodium salt of N,N’,N’’-Tritosyldiethylenetriamine 與 O,N,O’-Tri- tosyldiethanoamine 的濃度約為 0.1M 與 0.2M 時，產率較高。

(2)再結晶時，是將粗產物溶於氯仿中，再加酒精逼出固體。先濾掉少量析出的 固體，取中間析出的部分較純。

5.Cyclen(1,4,7,10-tetraazacyclododecane)的製備：

合成圖：

NTs TsN

TsN NTs

Trtratosylcyclen

NH HN

NH HN

sulfate salt of cyclen conc. H₂SO₄

將 24 克(約 0.03 莫耳)的 Tetratosylcyclen 溶於 120 毫升的濃硫酸中，在 120~130

℃下反應 56 小時以上，得到黑褐色的濃稠液體。等卻後，慢慢加入約 700 毫升 的乙醚清洗，並劇烈攪拌，會有固體產生，停止攪拌待固體沉澱置燒杯底部，再 將乙醚慢慢倒出，留下固體；如此進行四次，接著風乾，得到易潮解的灰色固體。

將上述的灰色固體溶於約 300 毫升的二次水中，加熱至約 60℃移除殘留的乙醚，

接著加入活性炭及碳酸鋇在 80℃下反應 30 分鐘。過濾移除活性炭及碳酸鋇，並 用 12N 的氫氧化鈉將溶液的 pH 值調至大於 12。接著減壓濃縮，將體積濃縮成約 150 毫升，接著用相同體積的氯仿(chloroform)萃取三次，收集氯仿層，抽乾氯仿 得到白色的固體 4.38 克，產率約為 84%。

討論：

(1)如果溫度超過 150℃，反應時間要縮短，不然會導致溶液變的非常黏稠，無法 用乙醚清洗。

6. 1,7-bis(benzylcarboxyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecane 的製備⁴⁸： 合成圖：

NH HN

NH HN

NH N

N HN

COOCH₂Ph

PhH₂COOC Benzyl chloroformate

pH2~3

Cyclen 1,7-bis(benzylcarboxyl)-

1,4,7,10-tetraazacyclododecane

將上述萃取之大環 5 克(約 29 毫莫耳)，溶於 85 毫升的二次水中，並用 2M 的 HCl 將 pH 值調整至 2-3，再加入 60 豪升的對二氧六圜(p-dioxane)，在冰浴中攪 拌。將約 13.75 克(80.6 毫莫耳)的 benzylchloroformate(2 當量，約 30%的過量)溶於 40 毫升的對二氧六圜中，並用約 8~10 小時的時間緩慢將 benzylchloroformate 加入 上述的溶液中。在滴加過程中用 2M 的 NaOH 維持 pH 值在 2~3，待加完

benzylchloroformate 且 pH 值不再變化後，減壓濃縮抽乾，會得到黃色帶有白色固 體的油狀物。抽乾產生的油狀物用 200 毫升的乙醚清洗四次，接著加入約 80 毫 升 20%(w/v)氫氧化鈉水溶液溶解之。用 150 毫升 x4 的乙醚萃取，收集乙醚層並 用 5%(w/v)40 毫升 x2 清洗，接著加入硫酸鈉乾燥之，減壓濃縮抽乾乙醚，得油 狀物 10.5 克，產率約為 78%。

討論：

(1)此反應溶劑若用 THF，產率相對的降低很多。

(2)水和對二氧六圜可形成沸點較兩者低的共沸物，使得反應物可以在同一相中反 應，提高反應的效率。

(3)根據參考文獻，粗產物第一次用乙醚清洗，可以洗去四取代的副產物。

7. 1,7-bis(benzylcarboxyl)-4,10-bis(3-ethoxy-3-oxopropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane 的製備⁴⁸：

合成圖：

NH N

N HN

COOCH₂Ph

PhH₂COOC

N N

N N

CH₂CH₂COOC₂H₅

C₂H₅OOCH₂CH₂C COOCH₂Ph PhH₂COOC

Ethyl-3-bromopropionate

1,7-bis(benzylcarboxyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecane

1,7-bis(benzylcarboxyl)-4,10-bis(3-ethoxy-3-oxopropyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecane

將上述油狀物(1,7-bis(benzylcarboxyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecane )11.4 克 (25.9 毫莫耳)溶於乾燥過的乙腈(Acetonitrile)100 毫升中，再加入 8.04 克的 N,N- diisopropylethylamine，並加熱至 50℃。將 12.45 克(68.8 毫莫耳)的 Ethyl-3-bromo- propionate 緩慢加入上述的溶液中，在 75℃下持續反應 72 小時。減壓濃縮抽乾得 黃色油狀物。加入 200 毫升乙醚溶解此油狀物，並加入 80 毫升的二次水，進行 萃取，收集乙醚層。接著依序用二次水 80 毫升 x2、5%氫氧化鈉水溶液 50 毫升 x2、二次水 80 毫升 x2 清洗乙醚層，並用無水硫酸鈉乾燥之。減壓濃縮抽乾乙醚，

得黃色油狀物 4.8 克，產率約為 29%。

8. 1,7-dicarboxyethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane (DO2PA)的製備： 3-ethoxy-3-oxopropyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecane

NH N

取上述油狀物(1,7-bis(benzylcarboxyl)-4,10-bis(3-ethoxy-3-oxopropyl)-1,4,7,10- tetraaza- cyclododecane) 8. 2 克加入 200 毫升 1N 的鹽酸水解之，加熱迴流 24 小時。

討論：

從¹³C NMR 看來，似乎少了一個 peak。根據 1996 年 Guilard 團隊在 Synthetic communication 發表了一篇論文⁴⁰，其團隊合成了一系列含氮大環的衍生物，其中 的衍生物 2a 即是以 cyclen 為主體並且在四個氮上都接上了丙酸基，與我們所合 成的 DO2PA 相似，在此衍生物的¹³C NMR 分析可以觀察到也是有減少一個 peak 現象；另外，同時參考 2D 的 NMR 圖譜，可以發現在δ(ppm)：41.44 的這根 peak 有重疊的現象發生，再將元素分析與 ESI-MS 的結果一起整合，所以我們合理的 斷定產物的確是 DO2PA。

N N

N N

COOH

COOH HOOC

HOOC

圖 2-1 Guilard 在 Synthetic communication 團隊所合成的 2a(1,4,7,10-(tetra-2-carboxyethyl)-1,4,7,10 -tetraazacyclododecane)