一鍋多組份合成α-四氫吡咯苯烷酮類新興濫用物質與氣相層析質譜分析

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(1)國立臺灣師範大學化學系 Department of Chemistry, National Taiwan Normal University. 碩士論文. 一鍋多組份合成 α-四氫吡咯苯烷酮類新興濫用物質與氣相層析質譜分析 One-pot Multi-component Synthesis of α-Pyrrolidinophenones and Analysis via Gas Chromatography–Mass Spectrometry. 研究生：邱冠維 (Kuan-Wei Chiou) 指導教授：姚清發博士 (Dr.Ching-Fa Yao). 中華民國 107 年 1 月.

(2) 目錄中文摘要 .................................................................................................................................... I 英文摘要 .................................................................................................................................. II. 一鍋多組份合成 α-四氫吡咯苯烷酮類新興濫用物質與氣相層析質譜分析. 1、前言 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 2 1-1、新興精神活性物質(Novel Psychoactive Substances)之概述 ----------------------------------- 2 1-2、卡西酮類濫用物質介紹 -------------------------------------------------------------------------------------- 4 1-3、 α-四氫吡咯苯烷酮類物質介紹 ---------------------------------------------------------------------------- 9 1-4、卡西酮類新興濫用物質的分析與鑑定 -------------------------------------------------------- 12 2、研究目標---------------------------------------------------------------------------------------------------------------14 3、實驗結果與討論----------------------------------------------------------------------------------------------------- 15 3-1、 Friedel-Crafts 醯基化反應 --------------------------------------------------------------------------------15 3-2、溴化反應 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------21 3-3、胺化反應 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------28 3-4、質譜分析綜合討論 -------------------------------------------------------------------------------------------35 4、結論 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------39 5、實驗方法---------------------------------------------------------------------------------------------------------------41 5-1、 α-四氫吡咯苯烷酮類物質的合成 ------------------------------------------------------------------------41 5-2、氣相層析質譜儀分析 ----------------------------------------------------------------------------------------44 6、參考文獻---------------------------------------------------------------------------------------------------------------45 7、光譜附圖---------------------------------------------------------------------------------------------------------------47.

(3) 中文摘要. 本論文探討以三步驟合成新興濫用物質 α-四氫吡咯苯烷酮衍生物及其分析，利用條件溫和且易取得之化學原料，以佛瑞德-克來福特醯化反應，讓起始物一次與六種烷基醯氯進行反應、再經過 α-溴化及胺化反應後，迅速合成出六種 α-四氫吡咯苯烷酮之衍生物，並透過改變起始物合成出一系列之衍生物，所得產物再以氣相層析質譜儀進行分析，建立起此類新興濫用物質及其中間產物的標準圖譜。. 關鍵字(詞)：新興精神活性物質、α-四氫吡咯苯烷酮類、氣相層析質譜分析. I.

(4) Abstract. This essay focuses on the one-pot multi-component synthesis of α-pyrrolidinophenones. Using a three steps process. The starting material and six types of alky acyl chloride undergo Friedel-Crafts acylation, α-bromination and amination reactions. This process swiftly synthesis six types of α-pyrrolidinophenones and its intermediate products, then by changing the starting material can get different derivatives. All products are then analyzed via gas chromatography– mass spectrometry to establish a complete mass spectrum database.. Keywords：Novel Psychoactive Substances, α-Pyrrolidinophenones, Gas Chromatography– Mass Spectrometry. II.

(5) 1、前言 1-1、新興精神活性物質(Novel Psychoactive Substances)之概述 1-1-1、定義近十年以來，全球濫用藥物市場發生了巨大變化，大量所謂新興精神活性物質的出現，擴充了傳統毒品市場，這些物質的型態多樣，除單純修改原有濫用藥物之化學結構外，另有許多是新出現的化合物。此類為規避法律列管而修飾現有列管物質結構或創造出全新化學結構的化合物，被稱為狡詐者藥物(Designer drugs)或策劃藥、研究化合物 (Research chemicals)等，今日則多以新興精神活性物質統稱之[1]。新興精神活性物質，原文為 Novel Psychoactive Substances，簡稱 NPS，源起自聯合國於 1961 及 1971 年分別簽署之麻醉品單一公約 (Single Convention on Narcotic Drugs)及精神藥物公約(Convention on Psychotropic Substances)，兩公約附表中列出管制的麻醉藥品或精神作用藥品，隨著時間演進，該附表亦持續擴充，但無論如何擴充、增修，總是未能將全部受到濫用的物質列入，而新興精神活性物質的定義，即未受此兩公約所列管的濫用藥物，均納入新興精神活性物質的範圍。. 1-1-2、新興精神活性物質之發展新興精神活性物質因未被列管，加上現代網路及通訊科技的發達，販賣方式不再限於傳統的交易方式，而能透過網路、通訊軟體下單，線上 1.

(6) 付款再郵寄取貨等，在在都加速了其擴散的速度與廣度，截至 2015 年底，已經超過 700 種以上的各種類新興精神活性物質在世界各國被發現，且仍持續增加中。依據聯合國毒品與犯罪問題辦公室(United Nations Office on Drugs and Crime，簡稱 UNODC)及歐盟毒品及毒品致癮監測中心(European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction，簡稱 EMCDDA)的統計數據顯示，所有新興精神活性物質中被發現、回報最多的種類為：合成類大麻類、合成卡西酮類及苯乙胺類等[2]。. 1-1-3、新興精神活性物質之分類目前市面上主流的新興精神活性物質主要可分為：合成類大麻類、合成卡西酮類、苯乙胺類、色胺類、解離型麻醉劑類、苯二氮平類及類鴉片類等七類，其中又以前三者的濫用情形較為嚴重[19]。合成類大麻類活性物質並非來自於大麻植株中之成分，而是以有機合成之方式製造的化學品，進入人體後，能與人體之大麻酚受體作用，而使施用者產生類似吸食大麻的感覺，故得其名[3]。合成卡西酮類的化學結構，可視為由來自卡特草中的活性成分卡西酮衍生而來的，因而此類物質常被稱為卡西酮類濫用物質，而本研究主要合成及分析的 α-四氫吡咯苯烷酮類新興濫用物質，即是屬於此類。. 2.

(7) 苯乙胺類具有與安非他命類似的效果，其中又以 2C 系列之化合物如：2C-B、2C-I 等濫用情形最為嚴重，而近年內陸續於國內查獲之毒郵票，其上便是塗抹了此類濫用物質，目前為國內第三級毒品之 25BNBOMe，其藥效強，僅需少量即能產生幻覺作用[4]。上述新興精神活性物質均有合成方法簡單、合成途徑多重，所需原料容易取得且易修改化學結構等特性，部分物質藥理特性強烈，且都有顯著之濫用情形，因而產生許多嚴重的社會問題。. 1-2、卡西酮類濫用物質介紹 1-2-1、起源卡西酮(Cathinone)是卡特草(Khat，或稱恰特草)中的天然植物鹼成分，卡特草生長於東非衣索比亞、索馬利亞及葉門等地，改以人工種植後，被引入中東及其他鄰近地區種植，因其價值較一般糧食作物高，導致許多農民放棄原有作物，改以種植卡特葉為生，當地人以直接嚼食方式服用，多用於消除疲勞、提神、娛樂等用途[5]。卡西酮具有興奮、抑制食慾等類似安非他命的效果，故被歸類為類安非他命覺醒劑(Amphetamine-like stimulant)，1980 年代世界衛生組織 (World Health Organization, WHO)正式將其列為濫用藥物(Abused drug)的一種，直至 1990 年，卡西酮陸續被歐美及亞洲各國列為管制藥物或毒品，不得隨意持有、販賣及使用[6]，國內則列管為第二級毒品，內政部警 3.

(8) 政署刑事警察局與本國海關曾聯手於 106 年 1 月底查獲大批試圖從國外走私進口之卡特草。. 圖 1、卡西酮(左)、安非他命(右)之結構式. 1-2-2、合成卡西酮的發展卡西酮具有類似安非他命的效果，被廣泛使用於娛樂及非醫療用途，然而除卡特草外，濫用藥物市場上陸續出現了許多具有類似結構的衍生物，這類物質統稱為合成卡西酮，與卡西酮不同的是，這類成分並非天然物，而是由化學家或製毒者經有機合成方法製造出來的，其特徵為保留卡西酮基本核心結構，但修改其苯環取代基、烷基碳數、種類以及改變胺基型式等，這類化合物除具有類似卡西酮的藥效外，因其結構與既有管制藥物不同，而能規避毒品管制法規。部分合成卡西酮在西元 2000 年前已受到國際上的管制，包括：甲基卡西酮(Methcathinone)及焦洛戊酮(Pyrovalerone)等，並未觀測到大規模的流行，但自 2008 年起，此類物質開始大量於歐美、亞洲的濫用藥物市場上出現[2]，依據行政院衛生福利部食品藥物管理署公佈的資料顯示，國內卡西酮濫用物質佔全般濫用物質的比例在民國 100 年從少於 1%，在五年內增加至民國 104 年將近 25%，案件數從民國 100 年 400 件增加到 104 年的 3 萬多件[7]，歐盟毒品與毒品致癮監測中心(EMCDDA)的先期預警 4.

(9) 系統(EU-EWS)於 2005 年至 2015 年間共發現超過 560 種的新興濫用物質，其中即有 103 種屬於合成卡西酮類，由國內及歐盟的相關數據即可見其發展及濫用程度的增加，為因應如此迅速的變化，聯合國於 2015 年決議將數種合成卡西酮列入 1971 年所簽訂之精神藥物公約附表中進行管制，國內近年來也陸續將數種合成卡西酮列入毒品危害防制條例中進行管制[2]。儘管國內外均設下嚴格的控管機制，但因合成卡西酮製造原料並未受到管制而取得容易，加上合成方法簡單，且能輕易改變其化學結構以規避法規的管制，導致其種類及數量仍持續增加中，且難以預測未來可能的發展與變化，在在都加速了其濫用的趨勢與擴散的幅度，對執法、查緝及鑑定機關帶來了嚴峻的挑戰。. 1-2-3、合成卡西酮的分類卡西酮類濫用物質具有共同的化學結構，基本結構為 1-芳香基-α-胺基烷酮，包含芳香環連接酮基和胺基側鏈，α-胺基酮(α-Amino ketone)常見於許多具生物活性之分子中，除許多藥物外，常見的濫用藥物如第三級毒品愷他命(Ketamine)也具有類似結構，合成卡西酮類型包括增加苯環取代基、改變不同胺基及側鏈碳數、種類等，因而產生多類型的結構變化 (如圖 2)。. 5.

(10) 圖 2、卡西酮類物質(左)基本結構與第三級毒品愷他命(右)結構式. R1~R4 可為不同之取代基，R1 為苯環上之取代基，可為鹵素、烷氧基、烷基，也包括鄰、間、對不同位向以及雙取代、三取代等，甚至也有改用其他種類芳香環者，R2 為側鏈的碳數與型態，有增加烷基側鏈碳數、增加支鏈及改為烷氧基之結構，R3、R4 為胺基上之取代型，常見的為具單一烷基、雙烷基取代以及環狀的四氫吡咯環等，按其苯環及胺基化學結構之變化可大致分類如下(常見結構式如圖 3~6)：苯環部分可區分為未具取代及具有取代基(包括：烷基、烷氧基及鹵素等)之苯環結構或具有 3,4-亞甲雙氧取代之苯環結構，胺基則有具一般胺基，如甲胺、二甲胺等及四氫吡咯等不同型式之胺基取代，綜合後可分為以下四類[2]：第 1 類為傳統型卡西酮：由未具或具有取代的苯環與烷基側鏈組成，如俗稱喵喵的第三級毒品 4-甲基甲基卡西酮(4-MMC、Mephedrone)、第二級毒品甲基卡西酮(Methcathinone)等。. 6.

(11) NH2. 1. O. O. O. HN. H3 C. 2. HN. O. Cl. 3. HN. 4. 圖 3、傳統型卡西酮：卡西酮(1)、甲基卡西酮(2) 4-甲基甲基卡西酮(3)、氯-甲基卡西酮(4). 第 2 類為 α-四氫吡咯苯烷酮類衍生物：此類卡西酮由未具或具有取代的苯環與烷基側鏈所組成，與第 1 類的差別在於，其側鏈上之胺基取代為環狀的四氫吡咯環，如第二級毒品 α-PVP。. 圖 4、α-四氫吡咯苯烷酮類卡西酮：α-PBP(1)、α-PVP(2) 4-Me-α-PVP(3)、4-Cl-α-PVP(4). 第 3 類為 3,4-亞甲雙氧類卡西酮：由具有 3,4-亞甲雙氧取代之苯環與烷基側鏈所組成，其結構與俗稱搖頭丸之 3,4-亞甲雙氧甲基安非他命 (MDMA)相似，如第三級毒品 Methylone、Ethylone 等。. 圖 5、3,4-亞甲雙氧類卡西酮：Methylone(1)、Ethylone(2) Butylone(3)、N-ethylpentylone(4). 第 4 類為混合型，係屬第 2、3 類的結合，即具有 3,4 亞甲雙氧取代之苯環與帶有四氫吡咯環胺基的烷基側鏈所組成，如第二級毒品 MDPV。 7.

(12) 圖 6、混合型之卡西酮：MDPP(1)、MDPB(2)、MDPV(3). 以上 4 類為目前市面上常見的合成卡西酮種類，但其種類並非僅限於此，因其發展相當迅速，未來極有可能出現全然不同的新型態。. 1-3、 α-四氫吡咯苯烷酮類物質介紹 1-3-1、常見之 α-四氫吡咯苯烷酮類物質近年來，大量合成卡西酮陸續以浴鹽(Bath salt)、研究化學物 (Research chemicals)、植物肥料(Plant food)等名稱在網路或街頭上販賣，西元 2012 年在美國佛羅里達州邁阿密市，一名流浪漢遭到一名疑似服用浴鹽的年輕人攻擊，臉部幾乎全毀，攻擊者隨後被警方擊斃，當時案件中俗稱浴鹽的毒品，主要成分為甲基卡西酮、4-甲基甲基卡西酮及 MDPV 等，前兩者屬於前段所提的第 1 類傳統型卡西酮，MDPV 則屬於第 4 類混合型卡西酮，在此事件後，美國緝毒署(Drug Enforcement Administration, DEA)迅速將上述三種主要成分，包括：甲基卡西酮、4甲基甲基卡西酮及 MDPV 等列為第一級管制物質，在 MDPV 被管制後，具有類似結構的 α-四氫吡咯苯戊酮(α-Pyrrolidinovalerophenone)便成為了絕佳的替代品。 8.

(13) α-四氫吡咯苯戊酮簡稱 α-PVP，在街頭俗稱夫拉卡(Flakka)，其結構為將 MDPV 結構中的 3,4-亞甲雙氧基取代移除，而產生的 α-四氫吡咯苯烷酮類物質的基本結構，其具有碳數為 C5 的烷基側鏈及四氫吡咯環胺基取代[8]，係屬於第 2 類的合成卡西酮，若改變其烷基側鏈碳數，則能產生 α-PPP、α-PBP、α-PHP 等結構(如表 1)，α-PVP 最早於 1960 年代被合成出來作為中樞神經覺醒劑，但因其具有成癮性及濫用性等效果，顯少用於臨床的醫療用途，直到近幾年才開始被大量濫用作為 MDPV 的替代品。在合成卡西酮中，α-四氫吡咯苯烷酮類衍生物為濫用程度相當高的種類之一，這些衍生物可於苯環上進行不同之取代，取代基種類包括鹵素原子、烷氧基及烷基及不同位向等，進而衍生出大量不同的結構，其他可能之修改，將 α-PVP 之苯環結構改變為噻吩(Thiophene)，而得 α-四氫吡咯噻吩戊酮(α-Pyrrolidinopentiothiophenone,α-PVT)等 Thiothinone 類物質，目前碳鏈碳數已發現苯-1-丙酮(Propiophenone, C3)至苯-1-壬酮 (octiophenone, C9)，其烷基側鏈結構仍以直鏈形式為主，但已有文獻報導具有支鏈結構的 α-PiHP 等新型衍生物出現[2]。. 9.

(14) R CH3 CH2CH3 (CH2)2CH3 (CH2)3CH3 (CH2)4CH3 (CH2)5CH3. 化學名 α-pyrrolidinopropiophenone α-pyrrolidinobutiophenone α-pyrrolidinovalerophenone α-pyrrolidinohexiophenone α-pyrrolidinoheptiophenone α-pyrrolidinooctiophenone. 名稱 α-PPP α-PBP α-PVP α-PHP α-PHPP α-POP. 表 1、α-PPP 及衍生物之化學結構與名稱[10]. 1-3-2、α-四氫吡咯苯烷酮類物質合成方法常見的 α-四氫吡咯苯烷酮類合成方法之一，是利用苯或其他具取代之苯環甚至是雜環芳香族化合物作為原料，與烷基醯氯(Acyl chlorides)進行 Friedel-Crafts 醯基化反應得到苯基-1-烷酮(Phenyl-1-alkylketones)，將其純化後，再與溴進行 α-溴化反應，得 α-溴-苯基-1-烷酮 (α-Bromophenyl1-alkylketones)，最後與四氫吡咯進行 α-溴之 SN2 取代反應，得到 α-四氫吡咯苯烷酮類合成卡西酮物質[10]。. 圖 7、α-四氫吡咯苯烷酮類物質合成-1. 另一種被討論的方法，是利用烷基腈化物(Alkyl nitrile)與苯基溴鎂的格里納試劑(Grignard reagent)進行反應，合成出苯基-1-烷酮，再利用溴及四氫吡咯進行 α-溴化及 SN2 取代反應得到 α-四氫吡咯苯烷酮類物質 [8]. 。 10.

(15) MgBr. R2. C N. O R2. R1. H N. O. R2. R2. Br2 R1. R1. O. Br. R1. N. 圖 8、α-四氫吡咯苯烷酮類物質合成-2. 其他文獻方法包括利用 α-胺醇(α-Amino alcohol)進行氧化反應後可得卡西酮類濫用物質，1980 年代蘇聯及美國地下實驗室即利用麻黃鹼 (Ephedrine)，以過錳酸鉀(KMnO4)將二級醇氧化為酮基後可得甲基卡西酮，惟因 α-四氫吡咯苯烷醇類較為少見，故較少見以此法合成[11]。. 圖 9、以麻黃鹼合成甲基卡西酮流程. Govindasamy Sekar 教授及其研究團隊於 2015 年報導將 1-苯烷基-1-醇直接導入胺基的方法，其係以 N-溴代丁二醯亞胺(NBS)作為氧化及溴化試劑，並直接使用四氫吡咯作為胺基來源，反應後可得到 α-四氫吡咯苯烷酮類物質[12]。. 圖 10、一鍋化合成 α-四氫吡咯苯烷酮類物質. 11.

(16) 1-4、卡西酮類新興濫用物質的分析與鑑定 1-4-1、分析方法新興濫用物質一經查獲，均需以儀器分析確認其化學結構，國內包括警政系統的內政部警政署刑事警察局、臺北市政府警察局及法務部調查局等大多是使用氣相層析質譜法(GC/MS)作為主要的鑑定方法，部分單位亦搭配液相層析質譜法(LC/MS)、紅外光譜法(IR)、拉曼光譜法 (Raman)及核磁共振光譜法(NMR)等鑑定方法。 1-4-2、氣相層析質譜分析氣相層析質譜法係將汽化後之樣品，經由氣體動相帶動，流經靜相，藉由靜相與各成分間作用力不同，使其在靜相中移動速率有所差異，而將不同成分分離，分離後的各分析物再由質譜法對其進行結構鑑定。質譜儀利用離子源使樣品分子轉換成帶電之離子，透過電場、磁場的加速及分離作用，將不同質荷比之離子(m/z)分別紀錄，可得相關數據以推論該分析物可能之結構，目前實務鑑定上大多使用電子游離式(EI)作為質譜儀的離子源，除能將分子轉換成離子外，轉換後之自由基陽離子容易發生內部作用，打斷部分化學鍵產生離子碎片(Fragmentation)，離子碎片的產生具有良好的再現性與獨特性，而能作為結構鑑定的重要依據，但使用質譜儀進行鑑定時，也存在有盲點及不足之處，因質譜儀分析僅能提供質量數之資訊，而非實際分子結構，故部分同分異構物，如：苯環上的鄰、間、對等異構物常具有相同質量數但不同結構的離子 12.

(17) 碎片，此時若僅用質譜儀便難以辨別差異，如目前市面常見的第三級毒品 4-甲基甲基卡西酮，即為在苯環上對位之取代，列管後可預見會有鄰位或間位的異構物出現，此時若能有其他儀器進行輔助，便能得到較充分之資訊，以利研判。 1-4-3、卡西酮類濫用物質的分析市面上所見之卡西酮類濫用物質多為鹽酸鹽之固體，通常會製作成藥錠或是磨成粉末參入咖啡包、茶包內，因卡西酮類物質於鹼性溶液內容易發生降解[13]，造成分析上的困難，故常用之前處理方法，為利用鹼性水溶液使其由鹽類轉換成游離鹼(free base)後，再以乙酸乙酯或二氯甲烷等有機溶劑進行萃取，亦可使用醇類溶劑直接溶解，但其樣品配制完成後保存時間較短，且實務上此類物質多非單獨存在於查獲之毒品檢體中，故多以酸鹼萃取方式進行前處理。前處理完畢後，進行儀器分析，以氣相層析質譜儀為例，許多卡西酮類濫用物質已有系統化的質譜資料庫，將分析所得之圖譜與資料庫進行比對，便可確認藥物身分，若為新出現之衍生物，尚未建立於資料庫，因此類物質質譜斷裂具一定的規律可循，故可按規則研判可能之結構，此時若搭配其他儀器輔助，可得較為可信之結果，但最終仍需透過有機合成方式製備出所需之標準品經分析後比對，才可確認。. 13.

(18) 2、研究目標本實驗的目的在於使用容易取得之化學藥品，搭配簡單、溫和的反應條件，快速合成一系列之 α-四氫吡咯苯烷酮類物質，並透過改變第一步反應所加入之芳香環起始物，進而合成出不同種類的化合物，本實驗設計可一次合成出多種成分的方法，故採取 Friedel-Crafts 醯基化反應、溴化及胺化等三步反應進行，其與一般合成的差異在於第一步合成同時加入 6 種烷基醯氯，可一次合成出 6 種產物，合成路徑及條件如圖 11 所示，每步反應產物均以氣相層析質譜儀進行分析，透過圖譜及數據整理，歸納出此類物質各步合成產物之質譜斷裂規則。. 圖 11、α-四氫吡咯苯烷酮類物質的合成. R1：. R2= (CH2)nCH3 ,n=0~5. 14.

(19) 3、實驗結果與討論 3-1、 Friedel-Crafts 醯基化反應 3-1-1、實驗結果. n= 0 1 2 3 4 5. 化合物名稱 Propiophenone Butiophenone Valerophenone Hexiophenone Heptiophenone Octiophenone. (1a) (1b) (1c) (1d) (1e) (1f). 以苯(編號 1)為起始物，與 6 種烷基醯氯進行反應，可得 6 種不同之苯基 -1-烷酮(1a~1f)，其餘起始物編號 2 至 8：甲苯(2)、鄰二甲苯(3)、茚滿 (4)、四氫化萘(5)、苯甲醚(6)、二氫苯并呋喃(7)、噻吩(8)，經相同反應過程，可得產物 2a~8f，總計 48 種芳香基-1-烷酮類化合物，所有產物均以氣相層析質譜儀分析，可得各化合物之層析滯留時間(單位：分鐘)及質譜圖 (m/z)等數據，滯留時間及質譜數據如下表 2 所示。. 15.

(20) R2 R1 滯留時間. (a). (b). (c). (d). (e). (f). CH3. CH2CH3. (CH2)2CH3. (CH2)3CH3. (CH2)4CH3. (CH2)5CH3. 7.06. 8.29. 9.70. 11.04. 12.32. 13.54. 共通性. 51,77,105. 離子特徵離子滯留時間. 134*. 120,148*. 120,162*. 120,133, 176*. 120,133, 190*. 120,133, 204*. 8.66. 9.84. 11.18. 12.46. 13.66. 14.87. 共通性. 65,91,119. 離子特徵離子滯留時間. 148*. 134,147, 162*. 134,147, 161,176*. 134,147, 175,190*. 134,147, 189,204*. 134,147, 203,218*. 10.50. 11.60. 12.85. 14.02. 15.29. 16.92. 共通性. 77,105,133. 離子特徵離子滯留時間. 162*. 148,161, 176*. 148,161, 175,190*. 148,161, 189,204*. 148,161, 203,218*. 148,161, 217,232*. 12.48. 13.51. 14.74. 16.22. 18.17. 20.24. 共通性. 91,115,117,145. 離子特徵離子滯留時間. 174*. 160,173, 188*. 160,173, 202*. 160,173, 216*. 160,173, 230*. 160,173, 244*. 14.10. 15.18. 16.80. 18.95. 20.70. 21.82. 共通性. 91,115,117,131,159. 離子特徵離子滯留時間. 188*. 174,187, 202*. 174,187, 216*. 174,187, 230*. 174,187, 244*. 174,187, 258*. 10.93. 12.03. 13.26. 14.45. 15.84. 17.64. 77,92,107,135. 共通性 16.

(21) 離子特徵離子滯留時間. 164*. 150,163, 178*. 150,163, 192*. 150,163, 206*. 150,163, 220*. 150,163, 234*. 13.20. 14.21. 15.57. 17.32. 19.56. 21.06. 共通性. 65,91,119,147. 離子特徵離子滯留時間. 176*. 162,190*. 162,175, 204*. 162,175, 218*. 162,175, 232*. 162,175, 246*. 7.27. 8.50. 9.91. 11.24. 12.51. 13.72. 共通性. 83,111. 離子特徵離子. 140*. 126,139, 154*. 126,139, 168*. 83,111,126 126,139, 182*. 139,196*. 註：粗體加底線者為基峰(base peak)，*號標記為分子離子。表 2、合成 1-苯基-烷酮類滯留時間及質譜數據. 17. 139,210*.

(22) 3-1-2、質譜數據討論 1-苯基-烷酮類化合物具有共通性的質譜離子碎片，其中多數產物的基峰 (base peak)為 m/z=105(編號 1a~1f)、119(編號 2a~2f)、133(編號 3a~3f)、 145(編號 4a~4f)、159(編號 5a~5f)、135(編號 6a~6f)、147(編號 7a~7f)、 111(編號 8a~8f)等，其數值與結構中芳香環的種類相關，而與烷基側鏈碳數無關，其來自於化合物結構中羰基與 α-碳間之碳-碳鍵產生 α-斷裂(αcleavage)所生成[14]，因斷裂後所產生帶正電之羰基陽離子相當穩定，故其強度為所有碎裂離子中含量最高。羰基與 α-碳間之碳-碳鍵發生斷裂後產生之苯基羰基陽離子，有部分會脫去一分子的 CO[15]，而產生 m/z=77(編號 1a~1f)、91(編號 2a~2f)、105(編號 3a~3f)、117(編號 4a~4f)、131(編號 5a~5f)、107(編號 6a~6f)、119(編號 7a~7f)、83(編號 8a~8f)等芳香環陽離子，其特點為與 α-斷裂所產生之羰基陽離子的 m/z 差距為 28，係為 CO 之質量數。烷基側鏈的碳數在 C4 以上時，因其結構中具有 γ-H，在質譜碎裂路徑中會發生 McLafferty 重排現象[16]，而能觀察到 m/z=120(編號 1b~1f)、 134(編號 2b~2f)、148(編號 3b~3f)、160(編號 4b~4f)、174(編號 5b~5f)、 150(編號 6b~6f)、162(編號 7b~7f)、126(編號 8b~8f)等離子碎片，其 m/z 數值僅與芳香環種類有關，與烷基側鏈碳數無關。觀察此類化合物的質譜可發現，當烷基側鏈碳數增加時，發生 McLafferty 重排所產生之碎裂離子強度不斷提高，許多側鏈為 C8 的化合 18.

(23) 物，其碎裂離子強度已與基峰接近，但其中最特別的是化合物 8e 與 8f，芳香環結構為噻吩，烷基側鏈碳數分別為 C7 及 C8，其 McLafferty 重排所產生 m/z=126 的碎裂離子強度高於 m/z=111 之羰基陽離子的強度，而成為此兩化合物質譜之基峰，研判此現象係因烷基側鏈碳數較多時，可用於重排的氫原子較多，使重排發生機率增加，相對應的碎裂離子強度便有所提升。本反應產物質譜中均能觀察到明顯之分子離子(M+)訊號，如化合物 1a~1f 相對應之 m/z=134、148、162、176、190、204 等，對於芳香基-1-烷酮類化合物，受到 70eV 電子撞擊後，能形成足夠穩定的自由基陽離子，而顯現出其分子離子峰。其餘離子碎片則來自於烷基側鏈的斷裂，如化合物 1d~1f 的 m/z=133，即來自於其烷基側鏈 β 碳與 γ 碳間的碳-碳鍵斷裂，當側鏈碳數愈多時，則越能觀察到不同種類及位置的斷裂模式，惟許多斷裂碎片的強度不高或無法形成足夠穩定之碳陽離子，致無法觀察到足夠強度的 m/z 訊號。芳香環亦能發生斷裂，如以苯環作為芳香環時，能觀察到 m/z=51、65 等，不同之芳香環結構，觀察到之 m/z 值及其訊號比例亦會有所差異，此步反應產物詳細質譜斷裂情形詳如圖 12 所示。. 19.

(24) α-cleavage. 分子離子 M+. McLafferty rearrangement. 圖 12、苯基-1-烷酮類質譜斷裂模式. 20. m/z =105 m/z =119 m/z =133 m/z =145 m/z =159 m/z =135 m/z =147 m/z =111. R1=H R1=4-CH3 R1=3,4-(CH3)2 R1=3,4-(CH2)3 R1=3,4-(CH2)4 R1=4-OMe 3,4-Dihydrobenzofurane Thiophene. m/z =77 m/z =91 m/z =105 m/z =117 m/z =131 m/z =107 m/z =119 m/z =83. R1=H R1=4-CH3 R1=3,4-(CH3)2 R1=3,4-(CH2)3 R1=3,4-(CH2)4 R1=4-OMe 3,4-Dihydrobenzofurane Thiophene. m/z =120 m/z =134 m/z =148 m/z =160 m/z =174 m/z =150 m/z =162 m/z =126. R1=H R1=4-CH3 R1=3,4-(CH3)2 R1=3,4-(CH2)3 R1=3,4-(CH2)4 R1=4-OMe 3,4-Dihydrobenzofurane Thiophene.

(25) 3-2、溴化反應 3-2-1、實驗結果. n= 0 1 2 3 4 5. 化合物名稱 α-Bromopropiophenone α-Bromobutiophenone α-Bromovalerophenone α-Bromohexiophenone α-Bromoheptiophenone α-Bromooctiophenone. (1aa) (1bb) (1cc) (1dd) (1ee) (1ff). 以合成出之苯基-1-烷酮 1a~1f 作為起始物，經溴化後，可得 6 種 α-溴苯基-1-烷酮(編號 1aa~1ff)，其他起始物以此類推，共可得 48 種不同化合物，所有產物均以氣相層析質譜儀分析，可得各化合物之層析滯留時間(單位：分鐘)及質譜圖(m/z)等數據，滯留時間及質譜數據如下表 3 所示. 21.

(26) R2 R1 滯留時間共通性離子特徵離子滯留時間共通性離子特徵離子滯留時間共通性離子特徵離子滯留時間共通性離子特徵離子滯留時間共通性離子特徵離子滯留時間共通性離子. (aa). (bb). (cc). (dd). (ee). (ff). CH3. CH2CH3. (CH2)2CH3. (CH2)3CH3. (CH2)4CH3. (CH2)5CH3. 10.15. 11.26. 12.37. 13.53. 14.71. 16.17. 51,77,105 212,214*. 147. 161,198, 200. 175,198, 200. 189,198, 200. 203,198, 200. 11.72. 12.77. 13.82. 15.02. 16.53. 18.53. 65,91,119 148,226, 228*. 161. 175,212, 214. 189,212, 214. 203,212, 214. 212,214, 217. 13.26. 14.24. 15.37. 16.91. 18.98. 20.69. 77,105,133 162,240, 242*. 175,254, 256*. 148,189, 226,228. 148,203, 226,228. 148,217, 226,228. 148,226, 228,231. 15.32. 16.67. 18.41. 20.32. 21.51. 22.41. 91,115,117,145 174,252, 254*. 188. 160,201, 238,240. 160,215, 238,240. 160,229, 238,240. 160,238, 240,243. 17.63. 19.50. 20.84. 21.87. 22.69. 23.38. 91,115,131,159 188,266, 268*. 202. 174,215, 252,254. 174,229, 252,254. 174,243, 252,254. 174,252, 254,257. 13.76. 14.79. 16.03. 17.80. 19.91. 21.25. 77,92,107,135. 特徵離子. 164,242, 244*. 178,228, 230,256, 258*. 150,191, 228,230. 150,205, 228,230. 150,219, 228,230. 150,228, 230,233. 滯留時間. 16.31. 17.91. 19.80. 21.16. 22.14. 22.92. 22.

(27) 共通性離子. 特徵離子. 滯留時間共通性離子特徵離子. 65,91,119,147. 176,254, 256*. 190,268, 270*. 203,240, 242,254, 256,282, 284*. 10.53. 11.62. 12.71. 162,190, 217,240, 242,296, 298*. 162,204, 231,240, 242,310, 312*. 162,218, 225,227 240,242, 245,324, 326*. 13.87. 15.11. 16.68. 126,139, 195,204, 206. 126,139, 204,206 209. 57,83,111 140,218, 220*. 126,153, 204,206 232,234*. 126,140, 167,204, 206. 126,139, 181,204, 206. 註：粗體加底線者為基峰(base peak)，*號標記為分子離子。表 3、α-溴-苯基-1-烷酮類物質之滯留時間及質譜數據 3-2-2、質譜數據討論 α-溴-苯基-1-烷酮類物質共通性離子碎片中強度最強的為基峰，其 m/z 與相對應之苯基-1-烷酮類相同，為結構中羰基與 α-碳間之碳-碳鍵斷裂所產生 α-斷裂(α-cleavage) [14]之羰基陽離子，觀察到的 m/z=105(編號 1aa~1ff)、 119(編號 2aa~2ff)、133(編號 3aa~3ff)、145(編號 4aa~4ff)、159(編號 5aa~5ff)、135(編號 6aa~6ff)、147(編號 7aa~7ff)、111(編號 8aa~8ff)，其數值僅與芳香環種類有關，而與烷基側鏈碳數無關，另與苯基-1-烷酮類相同，部分羰基陽離子亦會脫去一分子 CO[15]，產生 m/z=77(編號 1aa~1ff)、91(編號 2aa~2ff)、105(編號 3aa~3ff)、117(編號 4aa~4ff)、131(編號 5aa~5ff)、 107(編號 6aa~6ff)、119(編號 7aa~7ff)、83(編號 8aa~8ff)等芳香環陽離子。溴化產物較為特殊的是，當烷基側鏈碳數在 C4 以上時，以化合物 1bb~1ff 為例，可觀察到一組 m/z=147、161、175、189、203 的離子碎片， 23.

(28) 其質量數剛好等於各化合物分子量減去 79，即溴的原子量，其他組化合物亦有相同的現象，其 m/z 值均為各化合物之分子量減去 79，可研判為羰基 α 位置碳-溴鍵斷裂所產生之離子碎片，其數值與芳香環種類及烷基側鏈碳數均有關聯，數值剛好等於相對應的未溴化產物分子量減 1，如化合物 1b，其分子量為 148，相對應之化合物 1bb 此斷裂所產生之離子碎片 m/z=147。當此類化合物烷基側鏈碳數在 C5 以上時，可觀察到發生 McLafferty 重排現象的離子碎片，8 組數值分別為 m/z=198/200(編號 1cc~1ff)、 212/214(編號 2cc~2ff)、226/228(編號 3cc~3ff)、238/240(編號 4cc~4ff)、 252/254(編號 5cc~5ff)、228/230(編號 6cc~6ff)、240/242(編號 7cc~7ff)、 204/206(編號 8cc~8ff)，此組數值僅與芳香環種類相關，而與烷基側鏈碳數無關，與上一步產物重排所產生之離子碎片的最大差異在於，此組離子碎片因結構中含有溴原子，溴元素在自然界中有 79Br 及 81Br 兩個含量 1：1 之同位素，故所觀察到之 m/z 值為一組質量數相差 2，且強度 1：1 之訊號，另一點與上一步產物不同的是，此步反應產物重排所產生之離子碎片 m/z 訊號強度並未隨烷基側鏈碳數增加而有明顯增強之趨勢，亦無如化合物 8e~8f 其強度超越羰基陽離子訊號之現象，此步產物之基峰均為相對應之羰基陽離子。此類化合物並非皆能觀察到明顯之分子離子訊號，若能觀察到，因結構中溴原子的存在，使其皆為一組相差為 2 的 m/z 訊號，當烷基側鏈為 C3 時可觀察到 m/z=212/214(編號 1aa)、226/228(編號 2aa)、240/242(編號 3aa)、 252/254(編號 4aa)、266/268(編號 5aa)、242/244(編號 6aa)、254/256(編號 24.

(29) 7aa)、218/220(編號 8aa)等分子離子訊號，少部分於烷基側鏈為 C4 時仍能觀察到，如：化合物 3bb 的 m/z=254/256、6bb 的 m/z=256/258、7bb 的 m/z=254/256、8bb 的 m/z=232/234，其中最特別的是，以二氫苯并呋喃 (Dihydrobenzofuran)作為芳香環所合成之化合物 7aa~7ff 皆能觀察到 m/z=254/256、268/270、282/284、296/298、310/312、324/326 等相對應之分子離子，其餘化合物則無法觀察到明顯的分子離子，研判除化合物 7cc~7ff 外，其他帶有碳數較多之烷基側鏈的化合物結構難以形成穩定之分子離子。其餘離子碎片，有來自於烷基側鏈或芳香環的斷裂，隨著烷基側鏈碳數增加，可能產生的離子碎片也更趨多元，此類化合物離子碎片最重要的辨識特徵即在於若離子結構具有溴原子，便能觀察到一組質量數相差為 2，且強度相近之碎裂峰，此溴化產物詳細質譜斷裂情形詳如圖 13 所示。. 25.

(30) α-cleavage. McLafferty rearrangement. m/z =198/200 m/z =212/214 m/z =226/228 m/z =238/240 m/z =252/254 m/z =228/230 m/z =240/242 m/z =204/206. R1=H R1=4-CH3 R1=3,4-(CH3)2 R1=3,4-(CH2)3 R1=3,4-(CH2)4 R1=4-OMe 3,4-Dihydrobenzofurane Thiophene. m/z =77 m/z =91 m/z =105 m/z =117 m/z =131 m/z =107 m/z =119 m/z =83. R1=H R1=4-CH3 R1=3,4-(CH3)2 R1=3,4-(CH2)3 R1=3,4-(CH2)4 R1=4-OMe 3,4-Dihydrobenzofurane Thiophene. R1=H R1=4-CH3 R1=3,4-(CH3)2 R1=3,4-(CH2)3 R1=3,4-(CH2)4 R1=4-OMe 3,4-Dihydrobenzofurane Thiophene. m/z = m.w - 79. 圖 13、α-溴-苯基-1-烷酮類質譜斷裂模式 26. m/z =105 m/z =119 m/z =133 m/z =145 m/z =159 m/z =135 m/z =147 m/z =111.

(31) 3-2-3、反應副產物此步反應，屬酸性催化羰基 α-溴化反應，藉由羰基在酸性條件下，進行互變異構化(tautomerism)，又稱 keto-enol 轉換，可使原來之烷酮轉換成烯醇結構與溴分子進行反應，其反應機構如圖 14 所示。. 圖 14、羰基 α-溴化反應機構. 理想狀況下，於 α 位完成一個溴原子的取代後，形成 α-溴-苯基-1-烷酮後，因其結構特性，將不容易進行互變異構化，而能維持單一取代，但實際合成中，若反應中加入過多的溴，或是反應速度較快時，往往無法停在單一取代，而會繼續形成二溴取代的副產物，如下圖 15 所示。. 圖 15、酮基 α-碳形成二溴取代反應機構. 此步反應產物分析結果幾乎都可觀察到此種副產物存在，在分析時，利用氣相層析儀的管柱及升溫程式的設定，副產物皆能與主要產物分離，而能 27.

(32) 分別得其質譜圖，故能辨識其結構，此類副產物在合成過程中幾乎無法避免，且難以矽膠層析管柱之分離方法去除，但其並不影響下一步之 SN2 反應，故可直接將此步產物進行下一步胺化反應。. 3-3、胺化反應 3-3-1、實驗結果 H N. O. O. R1 Br. R1 DCM r.t.. 1aa~1ff. N. 1aaa~1fff. R1=(CH2)nCH3 , n=0~5. n= 0 1 2 3 4 5. 化合物名稱 α-Pyrrolidinopropiophenone α- Pyrrolidinobutiophenone α- Pyrrolidinovalerophenone α- Pyrrolidinohexiophenone α- Pyrrolidinoheptiophenone α- Pyrrolidinooctiophenone. (1aaa) (1bbb) (1ccc) (1ddd) (1eee) (1fff). 簡稱 α-PPP α-PBP α-PVP α-PHP α-PHPP α-POP. 以溴化產物 1aa~1ff 作為起始物，經此合成反應後，可得 6 種 α-四氫吡咯-苯基-1-烷酮，予以編號 1aaa~1fff，其他起始物以此類推，共可得 48 種不同化合物，所有產物均以氣相層析質譜儀分析，可得各化合物之層析滯留時間(單位：分鐘)及質譜圖(m/z)等數據，滯留時間及質譜數據如下表 4 所示. 28.

(33) R2 R1 滯留時間共通性離子特徵離子滯留時間共通性離子特徵離子滯留時間共通性離子特徵離子滯留時間共通性離子特徵離子滯留時間共通性離子特徵離子滯留時間共通性離子特徵離子滯留時間共通性離子. (aaa). (bbb). (ccc). (ddd). (eee). (fff). CH3. CH2CH3. (CH2)2CH3. (CH2)3CH3. (CH2)4CH3. (CH2)5CH3. 13.17. 13.90. 14.79. 16.04. 17.70. 19.78. 51,69,70,77,105 98,99. 112,113. 84,126, 127. 84,140, 141. 84,154, 155. 84,168, 169. 14.54. 15.34. 16.47. 18.12. 20.04. 21.28. 65,69,70,91,119 98,99. 112,113. 84,126, 127. 84,140, 141. 84,154, 155. 84,168, 169. 16.24. 17.24. 18.71. 20.30. 21.39. 22.26. 69,70,77,105,133 98,99. 112,113. 84,126, 127. 84,140, 141. 84,154, 155. 84,168, 169. 19.64. 20.53. 21.37. 22.15. 22.58. 23.47. 69,70,91,115,117,145 98,99. 112,113. 84,126, 127. 84,140, 141. 84,154, 155. 84,168, 169. 21.41. 21.94. 22.51. 23.10. 23.66. 24.18. 69,70,91,115,131,159 98,99. 112,113. 84,126, 127. 84,140, 141. 84,154, 155. 84,168, 169. 17.04. 18.24. 19.80. 21.00. 21.93. 22.69. 69,70,77,92,107,135 98,99. 112,113. 84,126, 127. 84,140, 141. 84,154, 155. 84,168, 169. 20.62. 21.30. 21.99. 22.67. 23.29. 23.84. 69,70,91,119,147 29.

(34) 特徵離子滯留時間共通性離子特徵離子. 98,99. 112,113. 84,126, 127. 84,140, 141. 84,154, 155. 84,168, 169. 13.46. 14.20. 15.17. 16.52. 18.37. 20.28. 84,154, 155. 84,168, 169. 57,69,70,97,111 98,99. 84,126, 127. 112,113. 84,140, 141. 註：粗體加底線者為基峰(base peak)。表 4、α-四氫吡咯-苯基-1-烷酮類滯留時間及質譜數據. 30.

(35) 3-3-2、質譜數據討論 α-四氫吡咯-苯基-1-烷酮類物質的質譜特徵與前兩步不同，此組化合物之基峰，並非為共通性離子，基峰質量數與芳香環種類無關，而與烷基側鏈碳數有關，不論芳香環種類為何，烷基碳數為 C3 之化合物，基峰均為 m/z=98，碳數為 C4~C8 時，則基峰分別為 m/z=112、126、140、154、168。此組離子來自於結構中氮原子 β 鍵斷裂產生亞胺結構的離子碎片(iminium ions)，發生斷裂的碳-碳鍵與前兩步反應產物的 α-斷裂位置相同，最大差異在於含有 α-四氫吡咯環之結構在電子撞擊後形成更穩定的亞胺離子，而非如前兩步產物一樣形成羰基陽離子，故在質譜圖中呈現不同結果。亞胺離子的結構為 R-CH=N+-R，此類化合物中，其 m/z 值具有通式： m/z=70+14n，係結構中具有四氫吡咯環結構之特徵離子，70 及 14 分別代表四氫吡咯環及 CH2 之質量數，n 則為四氫吡咯環外之碳數，以化合物 α-PPP 為例，其亞胺離子 m/z=98，而 98=70+14X2，故其四氫吡咯環外碳數為 2，化合物 α-POP，其亞胺離子 m/z=168=70+14X7，故其環外碳數為 7，藉此通式可推測此類離子可能之結構，亞胺離子另一個特徵是除原有的 m/z 值外，都會有另一個質量數多 1 的 m/z 值訊號(m/z=99、113、127、141、155、 169)，研判可能是化學鍵斷裂形成亞胺離子時，結構中氫原子發生轉移所致。除了產生通式為 70+14n 的亞胺離子外，位於氮原子另一側(烷基側鏈) 之 β 鍵亦有可能發生斷裂，此處斷裂所產生的離子碎片，為損失烷基側鏈 31.

(36) 所形成，故其 m/z 值與烷基碳數無關，僅與芳香環種類有關，圖譜中可觀察到 m/z=188(編號 1aaa~1fff)、192(編號 2aaa~2fff)、206(編號 3aaa~3fff)、218(編號 4aaa~4fff)、232(編號 5aaa~5fff)、208(編號 6aaa~6fff)、220(編號 7aaa~7fff)、184(編號 8aaa~8fff)即是此斷裂所產生，此類碎裂離子與基峰之亞胺離子之 m/z 值能用於研判此類化合物中的胺基種類。此類化合物的質譜中均無未觀察到明顯之分子離子或是因 McLafferty 重排產生的離子碎片，且因亞胺離子的訊號強度明顯高出其他離子許多，使得其他特徵及共通性離子的相對強度不明顯，導致圖譜判讀較不容易，但能觀察到如：芳香環羰基陽離子：m/z=105(編號 1aaa~1fff)、119(編號 2aaa~2fff)、 133(編號 3aaa~3fff)、145(編號 4aaa~4fff)、159(編號 5aaa~5fff)、135(編號 6aaa~6fff)、147(編號 7aaa~7fff)、111(編號 8aaa~8fff)。芳香環陽離子：m/z=77(編號 1aaa~1fff)、91(編號 2aaa~2fff)、105(編號 3aaa~3fff)、117(編號 4aaa~4fff)、131(編號 5aaa~5fff)、107(編號 6aaa~6fff)、119(編號 7aaa~7fff)、83(編號 8aaa~8fff)及部分芳香環內的斷裂所產生之共通性離子等。烷基側鏈碳數為 C5 以上的化合物，可觀察到 m/z=84 的訊號，研判為四氫吡咯環外兩側的 β 鍵均斷裂所產生之離子碎片，可能之結構為 CH2=N+R(吡咯環)，如圖 16 所示，此組 m/z 訊號雖非特別明顯，但若能觀察到，搭 32.

(37) 配亞胺離子的數值，便能有效應用於研判結構中是否含有四氫吡咯環。. 圖 16、可能之離子碎片. 與苯基-1-烷酮類及 α-溴-苯基-1-烷酮類物質相同，當化合物烷基側鏈碳數增加時，發生不同模式斷裂的機率將有所提高，而能觀察到許多不同的 m/z 訊號，惟此類化合物質譜特性所致，即單一 m/z 訊號相當強烈，導致其它離子碎片相對強度不明顯，而不易觀察及研判，此步反應產物詳細質譜斷裂模式詳如圖 17 所示。. 33.

(38) iminium ions m/z=98 , n=0; m/z=112, n=1 m/z=126 , n=2; m/z=140, n=3 m/z=154 , n=4; m/z=168, n=5 R2 = (CH2)nCH3. α-cleavage. 圖 17、α-四氫吡咯-苯基-1-烷酮類質譜斷裂模式 34. m/z =188 m/z =192 m/z =206 m/z =218 m/z =232 m/z =208 m/z =220 m/z =184. R1=H R1=4-CH3 R1=3,4-(CH3)2 R1=3,4-(CH2)3 R1=3,4-(CH2)4 R1=4-OMe 3,4-Dihydrobenzofurane Thiophene. m/z =105 m/z =119 m/z =133 m/z =145 m/z =159 m/z =135 m/z =147 m/z =111. R1=H R1=4-CH3 R1=3,4-(CH3)2 R1=3,4-(CH2)3 R1=3,4-(CH2)4 R1=4-OMe 3,4-Dihydrobenzofurane Thiophene. m/z =77 m/z =91 m/z =105 m/z =117 m/z =131 m/z =107 m/z =119 m/z =83. R1=H R1=4-CH3 R1=3,4-(CH3)2 R1=3,4-(CH2)3 R1=3,4-(CH2)4 R1=4-OMe 3,4-Dihydrobenzofurane Thiophene.

(39) 3-4、質譜分析綜合討論觀察所有質譜數據可發現同類型的化合物在質譜斷裂上常具有類似的規律，因為有此規律的存在，儘管在不具標準質譜可供參考的情況下，仍能透過質譜上的斷裂規則，推測化合物可能之結構。以本實驗為例，共合成出 144 種化合物，可分為三大類：第一步產物芳香基-1-烷酮類、第二步產物 α-溴-芳香基-1-烷酮類、最終產物 α-四氫吡咯-芳香基-1-烷酮類，判斷化合物結構的第一步便是辨認化合物的種類，再來需辨識其芳香環結構、烷基碳數等，當獲得足夠資訊後，便能研判其結構。此類化合物質譜之判斷，需先了解 α-斷裂(α-cleavage)、McLafferty Rearrangement 等斷裂模式會產生的如羰基陽離子、芳香環陽離子、α-四氫吡咯-芳香基-1-烷酮結構中氮原子 β 鍵斷裂所產生的亞胺離子等，詳細質譜判斷的流程如圖 18~20 所示，依據流程圖所示，便可判斷特定化合物的結構。. 35.

(40) 圖 18、化合物質譜判斷流程 1. 36.

(41) 圖 19、化合物質譜判斷流程 2. 圖 20、化合物質譜判斷流程 3. 37.

(42) 圖 18~20 所示之質譜判斷流程，是依據實驗中所得之各化合物質譜數據，歸納整理出來的判斷流程，對於其他具有類似結構的化合物，除具特殊結構，而有不同規律之化合物外，應該均適用，質譜分析除用於建立資料庫供後續比對、確認外，重點在於利用所獲得之質譜數據歸納整理出之規則，以利往後未知化合物結構之研判。. 38.

(43) 4、結論本文以市售化學藥品，透過操作簡單且溫和之反應條件，成功合成出多種 α-四氫吡咯-芳香基-1-烷酮類化合物及其中間產物，所有產物均經氣相層析質譜儀分析，共計 144 種化合物，成功獲得此類濫用物質及其中間產物的標準圖譜，並藉由所得資訊歸納出質譜斷裂模式與規則，而運用於同類型化合物的結構研判，可作為分析人員在無標準圖譜時，研判可能結構的參考。國內合成卡西酮類新興濫用物質氾濫嚴重，鑑定單位應具備迅速辨識各類結構與成分，並統整、建立完整資料庫的能力，方能有效防制、及時監測，此實驗中所合成出之各種 α-四氫吡咯-芳香基-1-烷酮類新興濫用物質，並非所有均被列管、監控，有些甚至尚未於查獲之毒品檢體中發現，故於此實驗所合成出之各化合物，可作為未來流行趨勢的研究參考。本研究建立相關化合物質譜資料庫，最終產物 α-四氫吡咯-芳香基-1-烷酮類的質譜資訊能用於查獲之毒品證物成分分析比對，中間產物的部分則能給予國內氾濫的製毒案件一些參考，製毒案件中，能完整重建製毒者的製造流程對於其起訴、定罪相當重要，透過紀錄實驗材料、方法及中間產物的質譜資訊等能提供此類案件相當大的幫助。除本實驗所使用之 8 種芳香類起始物及 6 種烷基醯氯外，尚有許多化合物能作為此反應的起始物，僅需更換原料，經相同的合成步驟，便能得到不同種類之化合物，由此可見此類濫用物質未來仍有許多發展空間，除改變芳香環結構、烷基側鏈碳數外，歐洲已查獲側鏈具有甲氧基取代的 Mexedrone 39.

(44) 成分，面對變化、發展迅速的濫用物質市場，唯有持續擴大質譜資料庫的內容，及時辨識其結構並加以管制才能有效控管，本研究提供了一種能快速合成與分析多種此類物質的方法，並透過所得數據整理、歸納出其質譜斷裂研判依據，期望能對毒品防制工作有所助益。. 40.

(45) 5、實驗方法 5-1、 α-四氫吡咯苯烷酮類物質的合成 5-1-1、實驗材料 5-1-1-1實驗藥品：苯(Benzene)、甲苯(Toluene)、鄰二甲苯(o-Xylene)、茚滿(Indane)、四氫化萘(Tetralin)、苯甲醚(Anisole)、二氫苯并呋喃 (Dihydrobenzofuran)、噻吩(Thiophene)、丙醯氯、丁醯氯、戊醯氯、己醯氯、庚醯氯、辛醯氯、溴(Br2)、四氫吡咯(Pyrrolidine)、三氯化鋁(AlCl3)等藥品均購自 Acros Organics，未經純化直接使用。 5-1-1-2實驗設備：圓底瓶、錐形瓶、加熱盤、分液漏斗、添加漏斗、迴旋濃縮儀、薄層色層分析片、紫外燈等。 5-1-1-3本實驗所使用之溶劑如二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、正己烷及甲醇等均為 ACS 試藥級以上。 5-1-2、實驗步驟 5-1-2-1Friedel-Crafts 醯基化反應(Friedel-Crafts acylation). 將起始物(以苯為例)60mmol、烷基醯氯(共 6 種，各 10mmol)，以二氯甲烷作為溶劑一併放入錐形瓶中，以三氯化鋁作為催化劑在冰浴下進行反應，反應過程以薄層色層分析片追蹤產物生成狀況，待起始物消失即終止反應。 41.

(46) 加入水及濃鹽酸除去多餘的三氯化鋁及氫氧化鋁沉澱，以分液漏斗取下層有機溶液層加入硫酸鎂(MgSO4)除水，將二氯甲烷以迴旋濃縮及真空幫浦除去後，可得第一步之苯基-1-烷酮類 (Phenyl-1alkylketones)產物。. 5-1-2-2溴化(Bromination)反應. 以適量二氯甲烷作為溶劑，將苯基-1-烷酮放入圓底反應瓶攪拌，在冰浴下，以添加漏斗將溴(約 3mL，以二氯甲烷 20mL 稀釋)緩緩滴入，進行苯基烷酮類化合物之 α-溴化反應，反應過程以薄層色層分析片追蹤產物生成及起始物消耗狀況，待起始物完全消失時即終止反應。加入適量硫代硫酸鈉(Na2S2O3)及碳酸氫鈉(NaHCO3)飽和水溶液攪拌，除去未反應的溴分子與中和酸性，再以分液漏斗取下層有機溶液層加入硫酸鎂(MgSO4)除水，將二氯甲烷以迴旋濃縮及真空幫浦除去後，可得 α-溴-苯基-1-烷酮 (α-Bromophenyl-1-alkylketones)產物。. 42.

(47) 5-1-2-3胺化(Amination)反應. 以適量二氯甲烷作為溶劑，將 α-溴-苯基-1-烷酮在圓底瓶內溶解，以滴管加入約 2.5 當量的四氫吡咯，在室溫下進行 α 位置之 SN2 反應，以四氫吡咯取代溴(Br)，反應過程以薄層色層分析片追蹤產物生成及起始物消耗狀況，待起始物完全消耗時即終止反應。將二氯甲烷以迴旋濃縮除去後以適量乙醚作為溶劑，加入 6M 鹽酸至溶液呈酸性，再加入適量水進行萃取，以分液漏斗取下層水層，將分離後的水層加入 10N 氫氧化鈉水溶液至其呈鹼性，再加入二氯甲烷進行萃取，萃取完成後，以分液漏斗取下層有機溶液層加入硫酸鎂(MgSO4)除水，將二氯甲烷以迴旋濃縮及真空幫浦除去後，得最終產物 α-四氫吡咯苯烷酮類物質。 5-1-2-4各步產物經過濾、分離純化等程序後，均以滴管取樣放入樣品瓶中，加入適量溶劑稀釋後，以氣相層析質譜儀進行分析。 5-1-2-5其餘起始物甲苯(Toluene)、鄰二甲苯(o-Xylene)、茚滿(Indane)、四氫化萘(Tetralin)、苯甲醚(Anisole)、二氫苯并呋喃 (Dihydrobenzofuran)、噻吩(Thiophene)，實驗步驟同上，僅更換起始物種類。. 43.

(48) 5-2、氣相層析質譜儀分析 5-2-1、分析儀器：安捷倫 7890B/5977A 氣相層析質譜儀(GC/MS)，記錄型式為質量/電荷(m/z)，並以全氟丁基胺(PFTBA)作為離子強度之校正，以其離子碎片 m/z：69/70、219/220、502/503 為準。 5-2-2、儀器分析條件： 5-2-2-1樣品配製：以滴管取少量分析物至樣品瓶內，再以溶劑稀釋，溶劑可使用(但不限於)甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿等。 5-2-2-2氣相層析質譜儀(GC/MS)： 5-2-2-2-1、載流氣體：氦氣，純度：99.9997%。 5-2-2-2-2、注射量：0.1μl，以分流(Split)方式注射，分流比例 20： 1。 5-2-2-2-3、層析管柱：HP-5 MS，長度：30 公尺。 5-2-2-2-4、注射口溫度：250℃。 5-2-2-2-5、升溫程式：初溫 70℃，維持 1 分鐘，每分鐘上升 10℃至 200℃，維持 5 分鐘，再以每分鐘上升 20℃至 300℃，維持 10 分鐘，總計 34 分鐘。 5-2-2-2-6、離子源：電子游離式(EI)，加速電壓：70 伏特(V) 5-2-2-2-7、質量分析器：四極柱式(quadrupole analyzer)。 5-2-2-2-8、掃描模式：全質譜掃描(Full scan)。 5-2-2-2-9、掃瞄範圍：40~550(m/z)。 44.

(49) 6、參考文獻 1. Orsolini, L., Papanti, D., Vecchiotti, R., Valchera, A., Corkery, J., Schifano, F. (2016). Novel psychoactive substances. European Psychiatry, 33, S59-S60. 2. 柳如宗 ”合成卡西酮類之化學結構特點與濫用趨勢” 衛生福利部食品藥物管理署管制藥品簡訊 2017.07 第七十二期 3. 柳如宗”合成藥物中的狡詐者-類大麻活性物質” 科學研習, 2017 年四月號 No.56-04 4. Tang, M. H. Y., Ching, C. K., Tsui, M. S. H., Chu, F. K. C., Mak, T. W. L. (2014). Two cases of severe intoxication associated with analytically confirmed use of the novel psychoactive substances 25B-NBOMe and 25C-NBOMe. Clinical Toxicology, 52(5), 561-565. 5. Gatherings, K. (1976). The use of khat (Catha edulis) in Yemen social and medical observations. Annals of internal medicine, 85, 246-249. 6. Brenneisen, R., Fisch, H. U., Koelbing, U., Geisshusler, S., Kalix, P. (1990). Amphetamine‐like effects in humans of the khat alkaloid cathinone. British journal of clinical pharmacology, 30(6), 825-828. 7. 2016/6/22 臺灣蘋果日報即時新聞，網址： http://www.appledaily.com.tw/realtimenews/article/new/20160622/891357/ 8. Katselo, M., Papoutsis, I., Nikolaou, P., Spiliopoulou, C., Athanaselis, S. “αPVP(“flakka”)：a new synthetic cathinone invades the drug arena. ” Forensic Toxicology (2016) 34:41–50. 9. Kikura-Hanajiri, R., Uchiyama, N., Kawamura, M., Goda, Y. ”Changes in the prevalence of synthetic cannabinoids and cathinone derivatives in Japan until early 2012.” Forensic Toxicology (2013) 31:44–53. 10. 邱冠維、姚清發、柳如宗 ”α-PPP 新興濫用物質及其衍生物之合成製備與分析” 社團法人臺灣鑑識科學學會 2016 年犯罪偵查與鑑識科學國際研討會論文集,167~172 11. DeRuiter, J., Hayes, L., Valaer, A., Clark, C. R., Noggle, F. T.. Methcathinone and designer analogues: synthesis, stereochemical analysis, and analytical properties. Journal of chromatographic science(1994), 32(12), 552-564. 12. Somraj Guha, Venkatachalam Rajeshkumar, Surya Srinivas Kotha, Govindasamy Sekar.” A Versatile and One-Pot Strategy to Synthesize α-Amino Ketones from Benzylic Secondary Alcohols Using N-Bromosuccinimide” Organic Letters (2015) 17, 406-409. 13. Tsujikawa, K., Mikuma, T., Kuwayama, K., Miyaguchi, H., Kanamori, T., Iwata, Y. T., & Inoue, H.. Degradation pathways of 4-methylmethcathinone in alkaline solution and stability of methcathinone analogs in various pH solutions. Forensic science international(2012), 220(1), 103-110. 14. Martin Smith, R. Understanding Mass Spectra: A basic approach 2nd edition 2005, John Wiley & Sons, Inc. 15. Silverstein, R. M., Webster, F. X., Kiemle, D. J., Bryce, D. L. Spectrometric 45.

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(51) 7、光譜附圖. 47.

(52) 1. 化合物 1a~1f. 1a. 1b. 1d. 1c. 48. 1e. 1f.

(53) O (CH2)2CH3 1c. 49.

(54) 50.

(55) O (CH2)5CH3 1f. 51.

(56) 2. 化合物 1aa~1ff. 1aa. 1bb. 1cc. 1dd. 1ee 1ff. 52.

(57) 53.

(58) 54.

(59) 55.

(60) 3. 化合物 1aaa~1fff. 1aaa. 1bbb. 1ccc. 1ddd. 1eee 1fff. 56.

(61) 57.

(62) 58.

(63) 59.

(64) 4. 化合物 2a~2f. 2a. 2b 2d. 2c. 60. 2e. 2f.

(65) O CH2CH3 2b. O (CH2)2CH3 2c. 61.

(66) O (CH2)3CH3 2d. O (CH2)4CH3 2e. 62.

(67) O (CH2)5CH3 2f. 63.

(68) 5. 化合物 2aa~2ff. 2aa. 2bb. 2cc. 2dd. 64. 2ee. 2ff.

(69) 65.

(70) 66.

(71) 67.

(72) 6. 化合物 2aaa~2fff. 2bbb. 2ccc. 2eee 2ddd. 2aaa. 68. 2fff.

(73) O CH2CH3 N 2bbb. 69.

(74) 70.

(75) 71.

(76) 7. 化合物 3a~3f. 3a. 3b. 3c. 3d. 72. 3e. 3f.

(77) O CH2CH3 3b. O (CH2)2CH3 3c. 73.

(78) O (CH2)3CH3 3d. O (CH2)4CH3 3e. 74.

(79) O (CH2)5CH3 3f. 75.

(80) 8. 化合物 3aa~3ff. 3aa. 3bb. 3cc. 3dd 3ee. 76. 3ff.

(81) 77.

(82) 78.

(83) 79.

(84) 9. 化合物 3aaa~3fff. 3aaa. 3bbb. 3ccc. 3ddd. 3eee 3fff. 80.

(85) 81.

(86) 82.

(87) 83.

(88) 10. 化合物 4a~4f. 4a. 4b. 4c. 4e. 4d. 4f. O CH3 4a. 84.

(89) 85.

(90) 86.

(91) 87.

(92) 11. 化合物 4aa~4ff. 4ee 4dd. 4cc 4aa. 4bb. 88. 4ff.

(93) 89.

(94) O (CH2)3CH3 Br 4dd. 90.

(95) 91.

(96) 12. 化合物 4aaa~4fff. 4ccc 4bbb. 4eee 4ddd. 4fff. 4aaa. O CH3 N 4aaa. 92.

(97) 93.

(98) 94.

(99) 95.

(100) 13. 化合物 5a~5f. 5a. 5b. 5e. 5c 5d. 96. 5f.

(101) O CH2CH3 5b. O (CH2)2CH3 5c. 97.

(102) 98.

(103) 99.

(104) 14. 化合物 5aa~5ff. 5cc 5dd. 5ee 5ff. 5aa. 5bb. 100.

(105) 101.

(106) 102.

(107) 103.

(108) 15. 化合物 5aaa~5fff. 5ddd. 5ccc. 5eee 5fff. 5bbb 5aaa. 104.

(109) 105.

(110) O (CH2)3CH3 N 5ddd. O (CH2)4CH3 N 5eee. 106.

(111) O (CH2)5CH3 N 5fff. 107.

(112) 16. 化合物 6a~6f. 6b. 6c. 6d. 6a. 6e 6f. 108.

(113) O CH2CH3 O. 6b. O (CH2)2CH3 O. 109. 6c.

(114) O (CH2)3CH3 O. 6d. O (CH2)4CH3 O. 110. 6e.

(115) O (CH2)5CH3 O. 111. 6f.

(116) 17. 化合物 6aa~6ff. 6aa. 6bb. 6ee. 6cc. 6dd. 112. 6ff.

(117) 113.

(118) 114.

(119) 115.

(120) 18. 化合物 6aaa~6fff. 6aaa. 6bbb. 6ccc 6ddd. 6eee. 6fff. 116.

(121) 117.

(122) 118.

(123) 119.

(124) 19. 化合物 7a~7f. 7a. 7b. 7d. 7c. 7f. 7e. O CH3 O. 120. 7a.

(125) 121.

(126) 122.

(127) 123.

(128) 20. 化合物 7aa~7ff. 7ee 7dd 7cc 7aa. 7bb. 124. 7ff.

(129) O CH2CH3 Br. O. 7bb. O (CH2)2CH3 O. Br 7cc. 125.

(130) 126.

(131) 127.

(132) 21. 化合物 7aaa~7fff. 7ccc. 7ddd 7eee. 7bbb 7aaa. 7fff. 128.

(133) O CH2CH3 N. O. 7bbb. O (CH2)2CH3 O. N 7ccc. 129.

(134) 130.

(135) O (CH2)5CH3 N. O 7fff. 131.

(136) 22. 化合物 8a~8f. 8d. 8c 8b 8a. 132. 8e. 8f.

(137) 133.

(138) 134.

(139) 135.

(140) 23. 化合物 8aa~8ff. 8dd. 8cc 8aa. 8bb. 136. 8ee. 8ff.

(141) 137.

(142) 138.

(143) 139.

(144) 24. 化合物 8aaa~8fff. 8ccc. 8ddd 8eee. 8bbb 8aaa. 140. 8fff.

(145) 141.

(146) 142.

(147) 143.

(148)