無溶劑環境中催化三種成分化合物以合成α-胺基磷酸鹽類之一鍋到底反應的探討

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(1)緒論背景一、α-Amino phosphonates 的介紹及其應用：. α-胺基磷酸鹽類化合物是一個相當重要而且具有生物活性的化合物。在藥物化學的應用上可以使用不同方法來合成他們，並衍生出許多極有價值的衍生 1. 物。這些衍生物可以是生化科技中組成胺基酸的基本架構，常常可以利用這些合成胺基酸來當做酵素抑制劑、抗生素的研發、藥理學試劑的合成，以及催化 2. 抗體用的抗原等等。如下所示之結構乃是藉由α-胺基磷酸鹽為骨架衍生而來的藥物分子以及長肽鍵架構。（chart1、2）. O HN. Y2. 1 : Y1 = Y2 = CH2 2 : Y1 = CH2 Y2 = H 3 : Y1 = H Y2 = CH2. O O. HN. P O. -. O. CO2Me O. Y1. Y2 N H O. HN. O. H N. 4 : Y1 = Y2 = CH2 5 : Y1 = CH2 Y2 = H 6 : Y1 = H Y2 = CH2. HN O. Y1. P. -. O. O O. Chart 1. Inhibitors of Penicillopepsin. 5. CO2Me.

(2) O N H. H C. C. O NH. R1. H C. P. R2. O. O H C. NH. C. Peptide Chain. R4. R3(H). Chart 2. Peptides containing Aminophosphonates 正因為它們特殊的分子結構，所以相似的化合物在生物化學的領域佔有很重要 3. 4. 的地位。其中比較ㄓㄧ著名的是 serine protease 衍生物的合成，這類蛋白酶可以有效的去除生物活性，是一個相當好的抑制劑，其不同種類及其合成法如 scheme 2 所述： O O. NH2 +. +. O. AcOH. P(OPh)3. H N. O P. O O. O. O. 1M NaOH/ dioxane/KF. H N. O. O P. O. SOCl2. OH. O. nucleophile NEt3. Scheme 2.. O. O P. O Cl. O. H N. O. H N. O P. 7a, X = NH, R = Ph 7b, X = NH, R = CH2Ph 7c, X = NH, R = CH2CH2CH(CH3)2 7d, X,R = L-ValOMe 7e, X = O, R = CH2Ph. O X R. O. Organophosphorous inhibitors of serine protease. 6.

(3) 綜合上述，可知α-胺基磷酸鹽類化合物在有機合成方面的重要性。所以在這個領域發展出一套新的催化方法以製備α-胺基磷酸鹽化合物，可說是一個相當重要的課題。在過去已被報導的文獻中已有許多關於合成α-胺基磷酸鹽的報導，最常見也最有效的方法是利用亞磷酸酯類(phosphites)和亞胺類(imines)在一些特殊的路易士酸催化劑的催化下來合成它們。這些路易士酸包括非金屬類如 BF3． Et2O；金屬鹵化物類如 ZrCl4、SnCl2、MgBr2；金屬 triflate 類試劑如 Sc(OTf)3 5. 等。雖然這些方法可以得到相當不錯的結果，但缺點是無法將 amines、carbonyl compounds 以及 phosphites 三類化合物以一鍋到底的方式合成，原因是因為當 imines 形成時，所產生的水和稍微過量的 amines 會把反應中的路易士酸破壞分解掉或去活化，而且 imine 本身是一種不穩定的存在，十分容易水解。除此之外，報導亦指出部分催化劑進行催化時亦會導致副產物α- hydroxyphosphonate 6. 的生成，而使得所需的產物產率降低。為了避免上述缺點，近年來使用以鑭系元素或過渡金屬為主的路易士酸催化劑，或利用 Al2O3 固相輔助催化或微波等方 7. 法已經逐漸被應用來合成上述產物。雖然有的反應過程中並不須要分離不穩定的中間產物 imines，可以直接應用一鍋到底的合成方式，但是仍有反應的時間太過冗長、價格昂貴、具有毒性且易變質、不易操作以及只有中等產率等不利的因素仍然是有待克服的地方。近幾年來，對於碘(Iodine,I2) 和 trichloro-1,3,5-triazine (TCT) 這兩. 7.

(4) 種便宜而容易取得的試劑，被報導在有機合成方面的應用以及於各種加成反應 8. 如過江之鯽，基於上述報導所以我們便使用上述試劑來檢驗實驗以觀察是否具有如文獻報導的效果，結果得到了相當令人興奮的實驗成果，相較於之前文獻報導所描述的種種不利因素，價格低廉的碘和 TCT 的確是值得使用的催化劑選擇。本實驗室近年來亦同時使用另外兩種催化劑 Ceric Ammonium Nitrate 及氯化鐵 FeCl3 來催化加成反應結果亦令人驚訝，因此我們便嘗試使用碘、TCT、CAN、氯化鐵四種催化劑分別來催化 carbonyl compounds、amines 以及 phosphites 三類化合物來進行一鍋到底的合成反應，並比較探討反應性和其催化效果。. 二、合成α-Amino phosphonates compounds 的介紹：. 過去的文獻已報導過許多合成α-胺基磷酸鹽的反應，大致來說可以分成兩大類，第一類是利用路易士酸來催化 imines 和 phosphites 之間的親核性加成反應。第二類則是使用由 carbonyl compound、amine 以及 phosphite 等三種成分來進行 Three-Component 而且是一鍋到底的合成催化反應，分別追溯陳述如下：. （1）Imines 與 phosphites 的反應：. 8.

(5) 9. 1952 年，美國化學家 Fields 首先報導這一系統的反應。在室溫的條件下，將三種反應物混合並且不需使用任何催化劑，數天後即可緩慢轉變得到α -Amino phosphonates；不過如果使用高溫加熱的條件，則反應會變的十分的迅速。但此一方法所獲得的產率並不高，作者推測有許多副產物的生成相對影響了產率的多寡，不過整體而言反應的結果仍十分有趣。兩年後俄國化學家 Kabachnik 亦做了類似的實驗結果，因此我們稱此反應為 Kabachnik-Field Reaction，如 Scheme 3 所示：. Kabachnil-Field Reaction acid or base catalyst. O. R. +. O. R`NH2. +. H. HP. OR``. 1. R. 2. R. + R3NH2. + HPO(OR4)2 1. 2. R =R =H, alkyl R1=phenyl, R2=H. HN. O P. OR``. O. R`. R. 90oC reflux 15min several hours. OR``. OR``. R2 O R1. P(OR4)2 HN R3. yield = 65-95%. Scheme 3. 1992 年，韓國化學家 Hyun-Joon Ha 報導了用苯當做溶劑在加熱迴流並在除水的條件下使用路易士酸 BF3．Et2O 為催化劑來催化亞磷酸二乙酯(diethyl 10. phosphate)加成至 imines 而合出α-胺基磷酸鹽。反應時間雖較長，但是卻開啟了使用路易士酸催化此類型反應的的先例，其反應結果如 Scheme 4 所示： 9.

(6) R1 R1N CHR2. +. BF 3．Et2O Benzene HN. HOP(OEt)2. R2. reflux 3hr. P(OEt)2. O yield = 40-85 %. Scheme 4. 1995 年波蘭化學家 Gancarz 針對此反應在某些情形下會產生副產物的狀況 1. 2. 進行詳細研究，他認為當 carbonyl compound 上 R 或 R 有立障因素存在時會使磷化物在形成 imine 2 之前先行一步攻擊至 carbonyl compound 而得到 11. hydroxyphosphonates 4，同時此一產物亦會進一步重排成 phosphates 5 。作者也提出了一個可能的反應機構，如 Scheme 5 所示： R1. R2. H. OP(O)(OEt)2. R1. rearrangement. R2. OH. P(O)(OEt)2. 5. 4 Path A. R1. RNH2. R2. + HP(O)(OEt)2. + O. 1 Path B R1. R1. R2. R2. RHN NR. P(O)(OEt)2. 3. 2. 10.

(7) Scheme 5. 上述反應機構也說明了當磷酯類在某些情況下會早胺基一步先親核性攻擊至羰機化合物上而導致副產物的出現。. 2001 年，俄國 Kabachnik 等化學家同樣用苯當溶劑，以 ZnCl2、CdI2 等金屬路易士酸輔以相轉移催化劑 TBAI(tetrabutyl ammonium iodine)做催化劑。首先在室溫的條件下將 diethyl phosphite 加成至 imines 合出α-胺基磷酸鹽，. 12. 其結果如 Scheme 6 所示：. O R. 1. R. ZnCl2 or CdI2 / TBAI. 2. + N. R. HOP(OEt)2. 3. C6H6 40-45oC. R. 1. R2. P(OEt)2 NHR3. 1a-c. a: R1=H, R2=Pr, R3=t-Bu b:R1=H, R2=i-Pr, R3=t-Bu c:R1=H, R2=Et, R3=cyclo-C6H11. yield = 50-80%. Scheme 6. 2002 年伊朗化學家 Saidi 發現了在乙醚為溶劑下以 LiClO4 為催化劑，先形成 iminium salt 之後再和亞磷酸三乙酯之親核試劑於短時間內室溫下加成反應 13. 完成高產率之α-胺基磷酸鹽產物，其結果如 Scheme 7 所示：. 11.

(8) R1. R. +. LiClO4 / ether. R2NH2. R R1. TMSCl r.t.. O. 1. 2. 3. R2. 3. 3. LiClO4 / ether. R. NHR2. 30min, r.t.. R1. PO(OR3)2. P(OR )3. +. N. R3 = Me or Et. yield 85-99%. 4. Scheme 7. 2004 年伊朗化學家 Firouzabadi 報導了在無溶劑(solvent-free)條件下加熱，並利用不同種類的金屬路易士酸做催化劑，可以在極短的時間之內催化亞 14. 磷酸二乙酯和 imines 之間的親核性加成反應，並且得到相當優良的結果，其反應結果如 Scheme 8 所示： R R1. O +. 2. R NH2. +. O. M(OTf)n ( M = Li, Mg, Al, Cu, Ce ). HP(OEt)2. o. neat, 80 C. R = aryl, alkyl, allyl R1 = H, alkyl R2 = aryl, alkyl. yield. O R. P(OEt)2. R1. NHR2. 70-99 for aldehyde 50-65 for ketone. Scheme 8. 綜合上述報導，可以看出各種反應有其巧妙之處。不過皆需要藉由 in-situ 來生成 imine 的過程再和親核試劑亞磷酸酯類反應，可知必須開發更經濟有效之. 12.

(9) 一鍋合成的方法。. （2）carbonyl compounds、amines 和 phosphites 一步合成反應：. 並非所有的 imines 都可以穩定的存在容易被純化分離，因為它們容易被酸或鹼催化而水解，甚至會和所使用的催化劑進行反應而使它們變性去活化，因此若能將三者直接置於同一反應槽是一個快速而有效一鍋到底的合成方法，成為科學家們重要的課題之一，相關之發展詳述如下：. 1998 年中國化學家 Qian 等人首先報導其使用了少量金屬路易士酸 triflate 化合物如 Yb(OTf)3 或是 La(OTf)3 輔以 MgSO4 在室溫下以二氯甲烷為溶劑來進 15. 行同時使用三種成分一鍋到底的合成反應。雖然文中亦報導使用反應性較好的醛類來操作，但產率並不十分理想，結果如 Scheme 9 所示： RCHO. +. 1. R NH2. +. R = aryl, R1 = aryl, alkyl. HOP(OEt)2. Yb(OTf)3 / La(OTf)3 MgSO4/CH2Cl2 ,rt , 5h. RCHP(O)(OEt)2NHR1 Yield = 50-90 %. Scheme 9. 2000 年，日本化學家 Kobayashi 報導了使用類似介面活性劑 SDS（Scandium tris(dodecyl sulfate)）之特殊相表面路易士酸(Lewis acid surfactant combined. 13.

(10) catalyst LASCs)來催化進行反應。16 值得注意的是反應系統可以使用水做為溶劑而且不會破壞反應物，反應在室溫條件下即可應用一鍋到底的合成方式得到產物α-胺基磷酸鹽。實驗後亦得到相當不錯的結果，如 Scheme 10 所示： R1. +. RCHO. R1NH2. +. (1.0 eq). (1.0 eq). P(OEt)3 (4.0 eq). NH. Sc(O3SOC12H25)3 (10mol%) H2O, 30oC, 2h. OEt R. P OEt O. R = aryl, phenyl R1 = aryl. yield 85-95 %. Scheme 10. 2001 年韓國化學家 Lee 在離子溶液中使用極少量鑭系元素的路易士酸來進行一鍋到底的合成催化進行反應，17 其特色是大部分催化劑皆可再回收利用而不會被破壞，其反應結果相當出色，如下 Scheme 11 所顯示： O. Ph. metal triflate (1mol%) H. PhNH2 +. +. P(OEt)3. NHPh. yield 95-99%. [bmim][PF6] 2hr. Ph. P(OEt)2 O. Ph. Ph N. + Ph. H2O. HN. P(OEt)3. + Ph. P(OEt)3. Scheme 11. 14. OH. -. EtOH.

(11) 同年伊朗科學家 Kaboudin 利用微波在無溶劑的固相表面 Al2O3 催化 aldehydes、amines、phosphites 等三種成分間之一鍋合成之反應，18 令人訝異的是此反應只需要數分鐘即可產生高產率之結果。另外值得一提的是作者利用固相催化來進行反應性較低的物種如 aliphatic. aldehyde 催化反應，亦能改善以往. 反應性極差的情形，而得到相當高的產率，如 Scheme 12 所示： Al2O3 neat. O. + R. C. 1. R NH2. +. H C. R. HPO(OEt)2. H. MW(720W) 3-6 min. R=aryl, alkyl. R1. yield. NH. O P. OEt OEt. R=aryl 70-95% R=alkyl 60-70%. Scheme 12. 綜合上述，可知大部分焦點都集中在各種快速有效路易士酸催化劑的開發上，而且各種方法都有其獨特之處。但有關於昂貴易變質的反應試劑、需要除水且仍需使用溶劑的環境、過長的反應時間及產物複雜不易分離等缺點並無法完全改善。. 三、由酮類來合成α-Amino phosphonates compounds 的介紹：. 上述的反應因所使用之羰基化合物皆為反應性較高的醛類，可惜的是酮類化合物幾乎不會產生類似的反應，一直到近幾年才被報導出來。1999 年印度化學家 Ranu 報導了藉由醛酮類為反應物並使用氯化銦(Indium Chloride)來催化 15.

(12) 得到α-胺基磷酸鹽的化合物，在使用氮氣及室溫條件下及使用 THF 及溶劑中反 19. 應 12 小時以一鍋到底的策略得到一系列高產率之實驗結果。如 Scheme 13 所示： R2 O. +. 3. R NH2. +. HPO(OEt)2. InCl3 (10mol%) THF, rt, 12h. R1 R1=R2= aryl, alkyl R3= aryl. R1 R2. PO(OEt)2 NHR3. yield 75-95%. Scheme 13. 上述報導最重要的是酮類對此金屬路易士酸催化劑有相當出色的反應結果，讓我們暸解到其實反應性差的酮類雖然需要較久的時間來生成 imine，但也可以應用一步到底之方式合成達到令人滿意的結果。不過嚴格來說，上述反應仍需要在較為嚴苛的反應條件下才可以完成反應，所以嘗試找出可以在室溫且開放系統的條件下並使用簡單且好操作的催化劑來達到一鍋到底的合成方式並應用酮類為反應物的實驗方法是目前科學界刻不容緩的課題。. 16.

(13) 目標本實驗的目的是希望能夠以碘分子 I2(Iodine) 、 Trichloro-1,3,5Triazine、Ceric Ammonium Nitrate 和氯化鐵(FeCl3)四種不同的催化劑，來催化羰基化合物醛類 aldehydes 1 或酮類 ketones 5、胺類 amines 2 以及亞磷酸脂類 phosphites 3 等三種反應物為起始物，在不使用溶劑且於室溫開放系統的環境下應用一鍋到底合成之反應方式，期待反應快速並且可以得到高產率之α-胺基磷酸鹽類 4 的化合物。. 17.

(14) 結果與討論根據我們想達到的目標，首先我們必須找出反應的最佳條件，因此我們先使用 1 當量的苯甲醛(benzaldehyde) 1a、1 當量的苯胺(aniline) 2 與 1 當量的亞磷酸三乙酯(triethylphosphite) 3a，在 0.1 當量的碘催化下，以苯甲醛為基準嘗試各種當量的變化，所得到的實驗數據如 Table 1 所示： Table 1. I2-catalyzed three-component synthesis of α-amino phosphonates NH2. O Ph. +. +. H. b. NH. neat, rt. 1a. a. I2. P(OEt)3. 2. Ph. 3. O. P. OEt OEt. 4a time(h). 1. 0.1. 2. 83. 1.2. 1. 0.1. 1.5. 99. 1. 1.5. 1. 0.1. 2. 99. 4. 1. 1.2. 1.5. 0.1. 0.75. 99. 5. 1. 1.2. 2. 0.1. 2. 92. 6. 1. 1.2. 1.5. 0.05. 2. 99. 7. 1. 1.2. 1.5. 0.2. 2. 72. 8. 1. 1.2. 1.5. ----. 96. 90. 1a(eq). 2(eq). 1. 1. 1. 2. 1. 3. 3(eq). yield(%)a,b. I2(eq). entry. All products were characterized by 1H NMR,13C NMR, and mass spectroscopy. NMR yields.. 18.

(15) 根據 Table 1 所得的資料我們知道使用 1 當量的苯甲醛、1.2 當量的苯胺、 1.5 當量的亞磷酸三乙酯和 0.1 當量的碘(entry 4)於無溶劑及常溫下催化可得最佳的結果(99%)。查證比對類似的文獻報導ㄧ般使用兩種亞磷酸酯類化合物 HPO(OEt)2 或 P(OEt)3 做為親核性試劑攻擊 imine，由於兩者反應機構相同產物亦相同，但因為多一個 OEt 推電子的關係而使 P(OEt)3 上磷的孤對電子更強，加成反應性亦隨之提升而使我們選擇其做反應物。在此同時我們亦做了一組空白實驗(entry 8)說明了同樣的反應不經由碘催化下要 96 小時以上才可達到相同結果。接下來的實驗皆以此當量數比例做為反應的準則。我們便改變不同的 aldehyde 1，所得到的反應結果如 Table 2 所示。 Table 2. I2-catalyzed three-component synthesis of α-Amino phosphonates using triethylphosphitea. NH2. O ＋ R. I2 (10 mol%) ＋. H. HN. P(OEt)3 neat rt. R. P(OEt)2 O. 1. entry. 2. 1. 4. 3. time(h). product. yield of 4a (%)b,c. 1. benzaldehyde. 0.75. 4a. 99. 2. p-nitrobenzaldehyde. 0.75. 4b. 99. 3. p-fluorobenzaldehyde. 1. 4c. 96. 4. p-chlorobenzaldehyde. 1. 4d. 99. 5. tolualdehyde. 1. 4e. 97. 6. p-anisaldehyde. 2. 4f. 95. 19.

(16) 7. 2-furaldehyde. 6. 4g. 88. 8. 2-thiophenecarboxaldehyde. 2. 4h. 98. 9. 1-naphthaldehyde. 2. 4i. 92. 10. cyclohexanecarboxaldehyde. 1. 4j. 99. 11. valeric aldehyde. 24. ----. n.r.. a. Condition : aldehyde 1a (1equiv.), aniline 2a (1.2equiv.),phosphite 3 (1.5equiv.) and I2 (0.1equiv.) at room temperature under solvent-free condition. b All products were characterized by 1H NMR,13C NMR, and mass spectra. c NMR yields.. 根據Table 2實驗結果我們觀察到，不論是具有拉電子取代基或推電子取代基的苯甲醛類化合物(entries 2-6) 所得到的α-胺基磷酸鹽類都有相當高的產率。而對硝基苯甲醛 (entry 2) 則普遍認為有較高的反應性而使反應時間較快。至於雜環類中雖然2-furaldehyde (entry 7)本身的沸點較低及會光解的特性，但產率仍舊十分高；thiophenecarboxaldehyde亦有相當好的反應結果 (entry8)。另一種的多芳香環化合物 (entry 9) 的表現亦可以得到不錯的效果。最後我們使用活性比較低的alkyl aldehyde (entry 10)，一樣可以的到相當好的結果，不過令人遺憾的是其他烷基類的醛類如戊醛(valeric aldehyde)，用碘催化卻反而不能達到我們所預期的效果，可以說是唯一美中不足之處。有關這方面之缺點希望能開發出更好的方法來改進。使用非金屬路易士酸的碘能得到上述良好的反應結果，因為目前文獻上尚＋. 未報導證實確切的反應機構，因此我們推測是碘在反應的過程中極化為 δ. δ. －. 而拉走了 imine 位置上的電子使親核性試劑更有效的進行加成的動作。另外值得 20.

(17) 注意的是在碘催化醛類化合物的反應系統中，反應結果並沒有發現過去的文獻提到有所謂副產物 hydroxyphosphonate 的生成，而通常此副產物的生成都是發生在反應時間較久的催化劑或立障較大的反應物身上，相對於本實驗使用碘當催化劑進行反應的過程並沒有發現此副產物的存在，推測在生成產物的反應機構中碘扮演了一個關鍵的角色使其有利於 imine 的生成。類似的實驗亦可以同理擴展到其他取代基的苯胺上，如對-氯苯胺以及對甲氧苯胺。其結果如 Table 3 所示：. Table 3 Three-component I2-catalyzed one-pot synthesis reaction involving benzaldehyde and various Aminea Ar O HN I2 ＋ ArNH2 ＋ P(OEt)3 Ph H Ph P(OEt)2 neat rt O 1a. 2. 3. 4 4b. yield(%)c. Entry. Ar. 1. 2b(p-Chloroaniline). 4. 4k. 96. 2. 2c(p-Anisidine). 4. 4l. 99. Time(h). a. Condition : aldehyde 1 (1.0 equiv.), aniline 2 (1.2 equiv.), triethylphosphite 5 (1.5 equiv.), and I2 (0.1 equiv.) under solvent-free condition at room temprature. b All products were characterized by 1H NMR,13C NMR, and mass spectroscopy. c NMR yields.. 根據 Table 3 的結果我們可以得知，使用具推電子取代基或拉電子取代基. 21.

(18) 的 p-chloroaniline 2b 及 p-anisidine 2c，一樣可以得到高產率之α-胺基磷酸鹽 4k 和 4l。然而其反應時間相對來說則比較長，也就是在胺基對位上若是具有推電子取代基或是拉電子取代基時，會使反應速率變慢。推測可能是因為由於苯甲醛和這兩個有取代基的苯胺形成 imines 時較為困難所致。綜合以上的實驗結果我們以非金屬路易士酸碘當催化劑，可以在不需要溶劑和在常溫且開放空間下不需除水經由 1-6 小時左右，一鍋到底反應即可得到高產率(74%-99%)，得到的產物十分乾淨可以不需經由管柱分離而直接再結晶得到。除此之外催化劑碘不僅便宜容易取得，毒性不高且不易分解破壞亦對環境影響極小，顯示此催化劑對於此反應的重要性可見一班。在使用碘之後，參考其他文獻我們把焦點轉而使用另ㄧ種非金屬催化劑 Trichloro-1,3,5-triazine (TCT) 來當做催化劑以進行一鍋到底的合成反應，以探討其優劣。為了比較所以同樣的我們使用和碘相同的反應條件，以 1 當量的醛類反應物 1、1.2 當量的苯胺類反應物 2 與 1.5 當量的亞磷酸三乙酯 3，以及 0.1 當量的催化劑 TCT，在室溫以及不須添加溶劑的條件下得到我們所預期的相同的產物，所得到的反應結果如 Table 4 所示：. 22.

(19) Table 4 One-pot synthesis of α-amino phosphonates catalyzed by TCTa Ar O ＋ R. ArNH2 ＋ P(OEt)3. H. HN. TCT neat rt. R. P(OEt)2 O. 1 Entry. 2 RCHO. 3. 4. amine. Time (min). 4b. yield(%)c. 1. benzaldehyde. aniline. 15. 4a. 85. 2. p-nitrobenzaldehyde. aniline. 15. 4b. 82. 3. p-fluorobenzaldehyde. aniline. 15. 4c. 86. 4. p-chlorobenzaldehtde. aniline. 15. 4d. 99. 5. p-tolualdehyde. aniline. 15. 4e. 87. 6. p-anisaldehyde. aniline. 15. 4f. 96. 7. 2-furaldehyde. aniline. 15. 4g. 91. 8. 2-thiophenecarbox aldehyde. aniline. 60. 4h. 99. 9. 1-naphthaldehyde. aniline. 60. 4i. 99. 10. cyclohexanecarbox aldehyde. 15. 4j. 97. aniline. 23.

(20) 11. benzaldehyde. p-chloroaniline. 30. 4k. 99. 12. benzaldehyde. p-anisidine. 60. 4l. 93. a. Condition : aldehyde 1 (1.0 equiv.), aniline 2 (1.2 equiv.), Triethylphosphite 3 (1.5 equiv.), and TCT (0.1 equiv.) for solvent-free condition at room temprature b All products were characterized by 1H NMR, 13C NMR, and mass spectroscopy. c NMR yields.. 由以上數據以看出使用 trichloro-1,3,5-triazine(TCT) 在反應時間上相較於另一種催化劑碘而言效果較好，平均大約 15-30 分鐘即可快速完成反應，而且使用 TCT 亦也可以在 solvent-free 的條件下操作，產物十分乾淨且容易分離。針對 TCT 良好的反應性我們可以從其反應機構看出一些端倪，我們知道使用一當量的 TCT，本身遇到水分子後會和水反應產生 3 當量的鹽酸，而在 imine 產生的過程中酸是一種可以加速其生成的有利反應環境，而 imine 的生成同時也會脫去一分子水，雙管齊下的情形更加速了反應的進行。有關 TCT 作用的反應機構如 Scheme 12 所示 OH2+. Cl. -. Cl N. : OH2. N. Cl. N. Cl. Cl. N. N. OH. 3HCl. +. N. HO. OH. N. N. -HCl. Cl. N. N. OH. Cl. 24. N. N. Cl.

(21) Scheme 12. 根據以上反應機構我們便可瞭解為何使用 TCT 反應會如此之快的原因，換一個角度想可以想像成是直接加入鹽酸的情形。但是實際上若是直接加強酸如鹽酸 +. 或是硫酸，反應環境過酸的情形 (pH<2) 會使苯胺變成 phNH3 而無法生成 imine，連鎖效應使反應的產率下降，所以微酸的環境是比較適合這種反應的進行。相對的 TCT 在反應的過程比較溫和，反應溫度不會太高而且不會一下子放出大量的鹽酸使環境保持微酸性。所以 TCT 的確在本反應扮演了某種極為特殊的角色。更何況 TCT 本身無毒性不會對環境造成破壞，也十分便宜易取得，所以就反應時間而言 TCT 催化效果是優於碘的。在使用了以上兩種非金屬類催化劑之後，我們轉而用另外兩種金屬類催化劑。參照 2004 年 Ravinder 所發表的利用金屬類路易士酸 Ceric（Ⅳ） Ammonium Nitrate (CAN) 可以用來進行類似的親核性加成催化反應，我們拿來實驗其反應強度，一樣的以 1 當量的醛類、1.2 當量的苯胺和 1.5 當量的亞磷酸三乙酯輔以 0.1 當量的 CAN 在室溫且不須溶劑的條件下來進行反應，其反應結果如 Table 5 所示：. 25.

(22) Table 5 One-pot synthesis of α-amino phosphonates catalyzed by Ceric Ammonium Nitrate( CAN )a Ar O ＋ R. ArNH2 ＋ P(OEt)3. H. HN. CAN neat, rt. R. P(OEt)2 O. 1 Entry. 2. 3 2. 1. 4 Time (h). 4b. yield(%)c. 1. benzaldehyde. aniline. 1. 4a. 99. 2. p-nitrobenzaldehyde. aniline. 1. 4b. 62. 3. p-fluorobenzaldehyde. aniline. 1. 4c. 99. 4. p-chlorobenzaldehtde. aniline. 1. 4d. 99. 5. p-tolualdehyde. aniline. 1. 4e. 97. 6. p-anisaldehyde. aniline. 3. 4f. 61. 7. 2-furaldehyde. aniline. 1. 4g. 79. 8. 2-thiophenecarbox aldehyde. aniline. 1. 4h. 68. 9. 1-naphthaldehyde. aniline. 1. 4i. 85. 10. cyclohexanecarbox aldehyde. aniline. 1. 4j. 95. 11. benzaldehyde. p-chloroaniline. 4. 4k. 92. 12. benzaldehyde. p-anisidine. 4. 4l. 63. a. Condition : aldehyde 1 (1.0 equiv.), aniline 2 (1.2 equiv.), triethylphosphite 3 (1.5 equiv.), and ceric ammonium nitrate (0.1equiv.) under solvent-free condition at room temprature b All products were characterized by 1 H NMR,13C NMR, and mass spectroscopy. c NMR yields.. 26.

(23) 相對於非金屬類催化劑，金屬路易士酸 CAN 本身的效果相比之下效果就稍微差了一些（反應時間 1-4 小時），不過產率仍維持在一定的水準所以仍是相當好用的催化劑。CAN 本身的催化機制被認為是除了帶四價正電荷鈰離子鉗合在 imine 上拉去一部分電子，使親核性加成更為有利之外，本身硝酸根離子亦使整個反應環境帶有微酸性，因而間接加速 imine 的形成。由於金屬鈰離子的關係使得 CAN 試劑比較碘和 TCT 來的昂貴，不過反應溫和易操作，產物乾淨易分離等特性仍然是一種催化此反應的良好試劑。. 最後我們拿另一種金屬催化劑氯化鐵 FeCl3 來試驗其催化成效。我們同樣的以 1 當量的醛類、1.2 當量的苯胺和 1.5 當量的亞磷酸三乙酯加上 2 mol%微量的 FeCl3 在室溫且不須溶劑的條件下來進行三成份間的親核性加成反應，反應仍如我們所料的十分迅速且有效，其反應結果如 Table 6 所示： Table 6 One-pot synthesis of α-amino phosphonates catalyzed by FeCl3a Ar O ＋ R. ArNH2 ＋ P(OEt)3. H. HN. FeCl3 neat, rt. R. P(OEt)2 O. 1 Entry. 2 1. 3. 4. 2. Time (h). 4b. yield(%)c. 1. benzaldehyde. aniline. 0.5. 4a. 96. 2. p-nitrobenzaldehyde. aniline. 0.5. 4b. 79. 3. p-fluorobenzaldehyde. aniline. 0.5. 4c. 86. 27.

(24) 4. p-chlorobenzaldehtde. aniline. 0.5. 4d. 80. 5. p-tolualdehyde. aniline. 0.5. 4e. 99. 6. p-anisaldehyde. aniline. 1. 4f. 99. 7. 2-furaldehyde. aniline. 2. 4g. 84. 8. 2-thiophenecarbox aldehyde. aniline. 3. 4h. 81. 8. 1-naphthaldehyde. aniline. 6. 4i. 40. 9. cyclohexanecarbox aldehyde. aniline. 1. 4j. 91. 10. benzaldehyde. p-chloroaniline. 2. 4k. 90. 11. benzaldehyde. p-anisidine. 2. 4l. 99. a. Condition : aldehyde 1 (1.0 equiv.), aniline 2 (1.2 equiv.), triethylphosphite 3 (1.5 equiv.), and FeCl3 (0.05 equiv.) under solvent-free condition at rom temprature b All products were characterized by 1H NMR,13C NMR, and mass spectroscopy. c NMR yields.. 金屬催化劑 FeCl3 的量經由我們嘗試的結果，催化量只需要 2 mol%即可有不錯的效果。若是加大催化劑的量反而會使反應物可以固化現象，需要再加入溶劑使其溶解反而間接的影響反應性導致反應時間加長。比較其他催化劑我們得到最大優勢是只須極少量的承載量(2mol%)即可反應，除此之外反應條件同樣的十分溫和快速，產物也十分乾淨好處理，整體而言反應達到了我們預期的結果。. 在進行這麼多羰基化合物催化反應我們一直都是使用反應性高的醛類來進行反應，如上所述反應的結果和過去各種文獻資料來比較也都各有其巧妙之處，不過卻鮮少人以酮類來進行類似的反應，就算有也是得到低產率的結果。當然我們都了解具有較大立障的酮類化合物不易生成 imine 而無法達到我們所 28.

(25) 預期的產物，不過在知道上述四種催化劑對醛類的良好反應之後，用同樣的方法和步驟是否也可以同樣的達到我們所期待的胺基磷酸鹽類產物。因此我們首先便嘗試以酮類 cyclohexanone 5b 1 當量、加上 1.2 當量的苯胺 2 和 1.5 當量的亞磷酸三乙酯 3 和各種不同的催化劑來進行反應，並同時比較其優劣性。令人意外的是有我們所期望的產物生成，但反應時間遠長於醛類且產率並不好。反應結果如 Table 7 所示： Table 7 One-pot synthesis of α-amino phosphonates catalyzed by different catalystsa O Ph O NH P(OEt)2 catalyst PhNH P(OEt) ＋ 2 ＋ 3 neat rt. 1 Entry. 2 catalyst (mol%). 6a. 5. yield(%)c. time(h). 1. Iodine (10). 12. 82. 2. TCT (20). 12. 74. 3. CAN (10). 24. 82. 4. FeCl3 (2). 24. 64. a. Condition : aldehyde 1 (1.0 equiv.), aniline 2 (1.2 equiv.), triethylphosphite 3 (1.5 equiv.) under solvent-free condition at room temprature b All products were characterized by 1H NMR,13C NMR, and mass spectroscopy. c NMR yields.. 從 Table 7 中我們可以看出上述四種催化劑中以非金屬的碘 Iodine 和 TCT 對於 29.

(26) 反應時間和效果是比較出色的，因此我們便使用這兩種催化劑來進行下一列的實驗。. 和醛類化合物不同的是，我們取各種不同的酮類化合物 5. 1 當量，跟著加. 入 1.2 當量的苯胺之後，先加入催化劑碘 0.1 當量並先行攪拌約十分鐘左右，讓酮類和苯胺能先行生成部分的 imine 之後再加入 1.5 當量的亞磷酸三乙酯，在室溫下不須加溶劑並在開放空間的環境反應 12 小時後可得到α-Amino phosphonates，其反應結果如 Table 8 所示 Table 8. Synthesis of α-Amino Phosphonates from Ketones and aniline Catalyzed by I2a NH2. O R1. R2. +. 1. P(OEt)3. +. HN neat, rt. 1. entry. I2. 2 R1. Et. R1. 3. R2 6. yield(%)b.c. R2. time(hr). product. Et. 12. 6a. 67. 2. -(CH2)5 -. 12. 6b. 82. 3. -(CH2)4-. 12. 6c. 63. Me. 12. 6d. 61. Me. 12. 6e. 53. 4 5. PhCH2CH2 Ph. 6. p-ClC6H4. Me. 12. 6f. 52. 7. p-MeC6H4. Me. 12. 6g. 60. a. Condition : ketone 1 (1.0 equiv.), aniline 2 (1.2 equiv.), triethylphosphite3 (1.5 equiv.), and I2 (0.1equiv.),under solvent-free condition. b All products were characterized by 1H NMR,13C NMR, and mass spectroscopy. c NMR yields.. 30.

(27) 1. 2. 根據上述結果我們可以發現 R 或 R 是為 aryl group 時，產率會略為下降。原因推論是其立體障礙的因素導致了當生成 imine 的速率較慢而且同時阻礙了親核性磷化物的攻擊。為了證明此一論點我們又嘗試了兩種反應物 benzophenone 和 fluorenone 來看其是否能發生反應，結果如預期的經過數天的時間後仍無動靜，甚至連 imine 都無法生成。值得一提的是 R 為 aryl group 的反應物（entries 5-7）無法完全消耗而維持在一種平衡的狀態。相對於這類化合物，其他的酮類化合物就沒有這方面的情形，反應十分良好並得到較佳的結果。. 再來我們使用 TCT 來進行相同的反應，用 1 當量的酮類化合物 5，加入 1.2 當量的苯胺之後，一樣必須先加入催化劑 TCT 0.2 當量並先行攪拌約十分鐘左右，讓酮類和苯胺能先行生成部分的 imine 之後再加入 1.5 當量的亞磷酸三乙酯，不須加溶劑並在開放空間下反應 12 小時後可得到α-amino phosphonates 的產物，反應結果如 Table 9 所示：. 31.

(28) Table 9. Synthesis of α-Amino Phosphonates from Ketones and aniline Catalyzed by TCTa NH2. O R1. R2. +. 1. P(OEt)3. +. HN neat, rt. 1. entry. TCT. 2. R1. 3. R2 6. yield(%)b.c. R1. R2. time(hr). product. Et. Et. 12. 6a. 59. 2. -(CH2)5-. 12. 6b. 72. 3. -(CH2)4-. 12. 6c. 58. Me. 12. 6d. 77. Me. 12. 6e. 51. 4 5. PhCH2CH2 Ph. 6. p-ClPh. Me. 12. 6f. 59. 7. p-MePh. Me. 12. 6g. 62. a. Condition : ketone 1 (1.0 equiv.), aniline 2 (1.2 equiv.), triethylphosphite3 (1.5 equiv.), and TCT (0.1equiv.),under solvent-free condition at room temperature. b All products were characterized by 1H NMR,13 C NMR, and mass spectroscopy. c NMR yields.. 根據上述反應的結果可看出碘的催化效果是在產率方面優於 TCT 的效果，由此我們知道碘在這一系列的反應中是最佳的催化劑。另外不論是使用碘還是使用 TCT 都可以在室溫及開放系統下一步合成以酮類為主的產物，反應產物不但容易分離而且產率亦不低。. 32.

(29) 結論根據實驗的結果，我們發展出一種簡單、高效能的方法，在碘(I2)、TCT、CAN、氯化鐵(FeCl3)四種不同催化劑作用下，使用不同醛類化合物可以在不需溶劑且室溫下和苯胺類化合物以及磷酯類化物進行一鍋到底合成反應，得到高產率之 α-胺基磷酸鹽的產物。此方法有許多優點存在：催化劑幾乎都很便宜且容易取得，亦不具有高毒性破壞環境；反應結果不僅具有高產率，可以在開放空間及室溫下進行；反應不須事先製備分離出純的 imine，所得到的產物可以直接一鍋到底合成且反應迅速有效沒有其他副產物的存在；合成的產物乾淨且容易分離，有的只需再結晶即可得到而減少溶劑的消耗。更進一步我們發展出用碘和 TCT 可以催化酮類為主的相關化合物，在和醛類反應類似的條件下即可一鍋到底致使產物的完成。由此看來，這些催化劑催化得到α-胺基磷酸鹽的方法是相當良好的選擇，未來我們可以利用化合物帶有磷和氮的特性，繼續發展其相關的衍生物或做各種不對稱的反應，在生物化學和藥物化學有良好的應用和發展。. 33.

(30) 實驗部份儀器設備系統：反應均是在室溫的條件下進行，並且玻璃儀器在使用前均已事先在烘箱中乾燥後冷卻。. 使用之器材和光譜儀器如下：. （1）分析用 TLC 片：E. Merck Silica gel 60F 玻璃板。（2）管柱色層層析用矽膠：E. Merck，Silica gel 60 (230-400 mesh) （3）質譜：低解析質譜(MS) : FINNIGAN TSQ-700 MS 型（師範大學）低解析度質譜儀(LRMS)：MAT-95XL LRMS 高解析度質譜(HRMS)：FINNIGAN MAT-95XL 型（清華大學）（4）核磁共振儀： BRUKER AVANCE 400MHz NMR（師範大學）. 34.

(31) Varian Gemini-200MHz NMR （師範大學）（5）高效能液相層析儀(HPLC)：. Water Spherisorb S10 W Column （6）X 光單晶繞射儀：荷蘭 Enraf-Nonius FR-590 (CAD4) (師範大學). 35.

(32) 藥品和試劑（1）試劑：Dichloromethane（試藥級）、Dimethylsulfoxide（試藥級）、Ethyl Acetate （試藥級）和 Hexane（試藥級）購自 J. T. Baker Company 且均直接使用，並無進一步純化。（2）藥品： benzaldehyde 、 aniline 、 diethylphosphite 、 triethylphosphite 、 4-chlorobenzaldehyde、4-nitrobenzaldehyde、cyclohexanone、iodine、FeCl3、 cyclopentanone 、 acetophenone 、 3-pentanone 、 1-naphthaldehyde 、 ceric ammonium nitrate(CAN) 、 trichloro-1,3,5triazine 、 4-chloroacetophenone (TCT) 、 4-methylacetophenone、 cyclohexanecarboxyaldehyde、furaldehyde 均購自 Arcos Chemical Company，上述藥品均直接使用，並無進一步純化。. 36.

(33) 實驗方法 1. Typical Procedure for the Iodine-Catalyzed Three-component Reaction from aldehyde 之合成：合成α-aminophosphonate 化合物的方法十分簡單操作，我們將 1 mmol 之 benzaldehyde 1a 加入 5 mL 之圓底瓶中，並加入 1.2 mmol 的 aniline 2 以及 1.5 mmol 之 triethylphosphite 3，略為攪動之後加入 0.1 mmol 的 iodine 後再加入 1 mL 之 DMSO 作為反應溶劑。在室溫開放空間下反應，經過一定時間之後（參考 Table 3），當生成的 imine 完全消失之時（用 TLC 板追蹤反應進行的程度），將反應溶液加入冰的硫代硫酸鈉水溶液，每次再用二氯甲烷進行三次萃取的動作。後將二氯甲烷萃取液收集於 250 mL 錐形瓶中，再用飽和食鹽水水洗溶液，將有機層用無水硫酸鎂除水，過濾並收集於 100 mL 的圓底瓶中，以迴旋濃縮除去溶劑，用管柱層析法可以進一步將產物純化（flash column chromatography，沖堤液為乙酸乙酯和正己烷，兩者體積比為 1：10）。. 2. Typical Procedure for the TCT-Catalyzed Three-component Reaction from aldehyde 之合成：將 1 mmol 之 benzaldehyde 1a 加入 5 mL 之圓底瓶中，並加入 1.2 mmol 的 aniline 2 以及 1.5 mmol 之 triethylphosphite 3，略為攪拌之後再加入 0.1 mmol. 37.

(34) 的 TCT（trichloro-1,3,5-triazine）後，在室溫且不須溶劑的開放系統下反應，經過一定時間之後（參考 Table 4），當生成的 imine 完全消失之時（用 TLC 板追蹤反應進行的程度），將反應後之混合系統加入飽和食鹽水洗滌，之後再用 20 mL 之二氯甲烷進行萃取，將有機層用無水硫酸鎂除水，過濾並收集於 100 mL 的圓底瓶中，以迴旋濃縮除去溶劑，用管柱層析法可以進一步將產物純化（flash column chromatography，沖堤液為乙酸乙酯和正己烷，兩者體積比為 1：10）。 3. Typical Procedure for the CAN-Catalyzed Three-component Reaction from aldehyde 之合成：將 1 mmol 之 benzaldehyde 1a 加入 5 mL 之圓底瓶中，並加入 1.2 mmol 的 aniline 2 以及 1.5 mmol 之 triethylphosphite 3，略為攪拌之後再加入 0.1 mmol 的 CAN（Ceric ammonium nitrate）後，在室溫且不須溶劑的開放系統下反應，經過一定時間之後（參考 Table 5），當生成的 imine 完全消失之時（用 TLC 板追蹤反應進行的程度），將反應後之混合系統加入飽和食鹽水洗滌，之後再用 20 mL 之二氯甲烷進行萃取，將有機層用無水硫酸鎂除水，過濾並收集於 100 mL 的圓底瓶中，以迴旋濃縮除去溶劑，用管柱層析法可以進一步將產物純化（flash column chromatography，沖堤液為乙酸乙酯和正己烷，兩者體積比為 1：10）。. 38.

(35) 4. Typical Procedure for the FeCl3-Catalyzed Three-component Reaction from aldehyde 之合成：將 1 mmol 之 benzaldehyde 1a 加入 5 mL 之圓底瓶中，並加入 1.2 mmol 的 aniline 2 以及 1.5 mmol 之 triethylphosphite 3，略為攪拌之後再加入 0.02 mmol 的 FeCl3 後，在室溫且不須溶劑的開放系統下反應，經過一定時間之後（參考 Table 6），當生成的 imine 完全消失之時（用 TLC 板追蹤反應進行的程度），將反應後之混合溶液加入飽和食鹽水洗滌，之後再用 20 mL 之二氯甲烷進行萃取，將有機層用無水硫酸鎂除水，過濾並收集於 100 mL 的圓底瓶中，以迴旋濃縮除去溶劑，用管柱層析法可以進一步將產物純化（flash column chromatography，沖堤液為乙酸乙酯和正己烷，兩者體積比為 1：10）。. 5. Typical Procedure for the Iodine-Catalyzed Three-component Reaction from ketone 之合成：將 1 mmol 之 ketone 類反應物加入 5 mL 之圓底瓶中，並加入 1.2 mmol 的 aniline 以及 0.1 mmol 的 iodine，略為攪動十分鐘左右，再加入 1.5 mmol 之 triethylphosphite 3，在室溫且不須溶劑的開放系統下反應，經過一定時間反應之後（參考 Table 8），當生成的 imine 完全消失之時（用 TLC 板追蹤反應進行的程度），將反應溶液加入冰的硫代硫酸鈉水溶液，每次再用二氯甲烷進行三次萃取的動作。後將二氯甲烷萃取液收集於 250 mL 錐形瓶中，再. 39.

(36) 用飽和食鹽水洗滌，將有機層用無水硫酸鎂除水，過濾並收集於 100 mL 的圓底瓶中，以迴旋濃縮除去溶劑，用管柱層析法可以進一步將產物純化（flash column chromatography，沖堤液為乙酸乙酯和正己烷，兩者體積比為 1：10）。 6. Typical Procedure for the. TCT-Catalyzed Three-component Reaction from. ketone 之合成：將 1 mmol 之 ketone 類反應物加入 5 mL 之圓底瓶中，並加入 1.2 mmol 的 aniline 以及 0.1 mmol 的 TCT，略為攪動十分鐘左右，再加入 1.5 mmol 之 triethylphosphite 3，在室溫且不須溶劑的開放空間下反應，經過一定時間反應之後（參考 Table 9），當生成的 imine 完全消失之時（用 TLC 板追蹤反應進行的程度），將反應溶液加入飽和食鹽水洗滌，每次再用 20 mL 之二氯甲烷進行萃取，將有機層用無水硫酸鎂除水，過濾並收集於 100 mL 的圓底瓶中，以迴旋濃縮除去溶劑，用管柱層析法可以進一步將產物純化（flash column chromatography，沖堤液為乙酸乙酯和正己烷，兩者體積比為 1：10）。. 40.

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