使用活性烷烴分子、醛類分子以及三丁基膦製備多官能性的磷兩性離子：合成多取代的呋喃[3,2-c]香豆素

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(1)國立臺灣師範大學化學系碩士論文 Department (Graduate institute) of Chemistry, National Taiwan Normal University. 使用活性烷烴分子、醛類分子以及三丁基膦製備多官能性的磷兩性離子：合成多取代的呋喃 [3,2-c]香豆素 Preparation of Functional Phosphorus Zwitterions from Activated Alkanes, Aldehydes, and Tributylphosphine: Synthesis of Polysubstituted Furo[3,2-c]coumarins. 指導教授：林文偉博士研究生: 李家睿. 中華民國一百零一年.

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(3) 謝誌. 這近兩年的研究歷程，時間一眨眼就過去了。想當初，在雅純助教的幫助下，認識了剛回來任職教授的林文偉博士。之後便有機會在老師的實驗室做專題，並且經由推薦甄選繼續留在實驗室內做研究。想當初，實驗室剛開始時，就如同一株小樹苗一樣。如今，過了三年，已經結實累累。在老師細心地帶領下，學長姐們帶著令人稱羨的成果，一個個畢業了。. 今年，畢業的我們也帶著滿滿的成果，在師長、朋友以及學弟妹的祝福下，我們也將踏上新的旅程。除了感謝，還是感謝。感謝師長：林文偉老師、洪偉修老師、鄭雅純助教。感謝學長姐：張永俊、王德威、高子婷、陳科維、陳昱彰、葉重賢。感謝多年室友：江宥廷、溫延展。感謝大學的朋友們：曾令瑋、吳冠緯、曾德瑋、洪郁喜、郭家豪、洪德裕、曾紀洋、張哲偉、余韋廷、呂依旻、顏立維、林恆毅。感謝朋友們：董昱志、羅士庭、古晏承、郭子瑄、湯佳蓉、翁宗睿。感謝實驗室夥伴：黃展輝、吳宗澤、楊玫春、周書綺、李彥德、蔡乙鈴、許家寧、黃思茜、陳玉珊。最後，感謝我的家人的支持。謹致家睿 2012 年 6 月 22 日.

(4) Abstract. A novel synthetic protocol for the preparation of functional phosphorus zwitterions via organocatalytic three-component reactions of activated alkanes, aldehydes, and tributylphosphine has been successfully developed. A wide variety of functional alkanes and aldehydes can be successfully employed, and numerous corresponding phosphorus zwitterions can be generated in the presence of tributylphosphine and catalysts, such as pyrrolidine and benzoic acid, in high yields. The reaction mechanism is supposed to be via the organocatalytic Knoevenagel condensation reactions of activated alkanes and aldehydes followed by the Michael addition of tributylphosphine towards the in-situ formed Michael acceptors. Most of these phosphorus zwitterions are stable under the atmosphere and can be purified (flash-column chromatography). For example, when 4-hydroxycoumarin was treated with aldehydes (except terephthalaldehyde 93p or ethyl glyoxalate 93l) according to our developed protocol, the corresponding adducts can be provided within 0.5-2.5 h in 88-98% isolated yields. Terephthalaldehyde 93p or ethyl glyoxalate 93l had poor reactivities in our designed methodology, affording the corresponding adduct 115ap or 115al within 0.5 or 16 h in 69% or 50%, respectively. Furthermore, one type of these new phosphorus zwitterions can be further utilized as the precursors for the synthesis of functional furo[3,2-c]coumarins according to the protocols for the preparation of furans developed in our group in 2010. Various polysubstituted furo[3,2-c]coumarins were successfully synthesized starting from the corresponding phosphorus zwitterions, acid chlorides, and triethylamine via intramolecular Wittig reactions (0.5-17 h; 79-99% isolated yields).. Key words: phosphine, phosphorus zwitterion, furo[3,2-c]coumarin..

(5) 摘要. 本論文之內容主要是在探討利用簡易的酸鹼對作為催化劑，並且使用三丁基膦 (tributylphosphine) 作為 trapping reagent 製備出磷兩性離子。先將 4-羥基香豆素 (4-hydoxycoumarin) 和醛類 (aldehydes) 在吡咯啶 (pyrrolidine) 以及苯甲酸 (benzoic acid) 的催化下，做柯諾瓦諾格 (Knoevenagel) 縮合反應。三丁基膦當作親核試劑行 Michael addition 反應，即可得到具有多官能基的磷兩性離子 (functionalized phosphorus zwitterions)。此磷兩性離子大部分非常穩定，可以經由簡易的管住層析純化。其反應時間大多在 2.5 小時內，其產率大部分在 88-98%。只有少數的兩個例子產率較低，分別為對苯二甲醛以及乙醛酸乙酯，50 以及 69%。反應時間為 0.5 小時和 16 小時。另一方面，將本實驗室在 2010 年開發的呋喃合成方法，應用在此磷兩性離子上，合成出多取代的呋喃[3,2-c]香豆素(Furo[3,2-c]coumarins)。磷兩性離子和醯氯 (acyl chlorides) 以及三乙基氨 (triethylamine) 進行分子內 Wittig 反應，合成出多取代的呋喃[3,2-c]香豆素(polysubstituted furo[3,2-c]coumarins)。此反應之應用即為 2010 年本實驗室開發之多取代呋喃的合成方法。此方法非常地便利且溫和，反應中可配合不同的醯氯和兩性磷分子。交叉排列組合下，可製備出非常多有趣的呋喃[3,2-c]香豆素化合物。其反應時間在 0.5-17 小時；產率在 76-99%。. 關鍵字：膦、磷兩性離子、呋喃 [3,2-c]香豆素.

(6) 目錄前言 .............................................................................................................................. 1 兩性離子的合成和文獻介紹 ................................................................................ 3 呋喃 [3,2-c]香豆素的合成策略和文獻介紹 .................................................. 13 研究動機 ................................................................................................................... 21 實驗結果與討論 ..................................................................................................... 22 A. 合成磷兩性離子 ...................................................................................... 22 1. α,β 不飽和的香豆素衍生物合成的研究 ................................... 22 2. 合成香豆素磷兩性離子的最佳化 .............................................. 25 3. 不同的醛類與 4-羥基香豆素和三丁基膦之反應探討 ....... 26 4. 磷兩性離子的反應機構......................................................................... 30 5. 各種活性烷烴分子與醛分子以及三丁基膦之反應研究探討 ................................................................................................................. 31 6. 不對稱之雙磷兩性離子的合成探討..................................................... 32 B. 磷兩性離子的應用 ........................................................................................ 34 1. 合成呋喃[3,2-c]香豆素的最佳化條件篩選 .......................................... 34 2. 呋喃 [3,2-c]香豆素的合成 ............................................................. 36 3. 合成呋喃 [3,2-c]香豆素的反應機構 .......................................... 38 4. 合成複合的芳香環 .......................................................................... 38 5. 其他兩性梨子的合環應用 ............................................................ 39 結論 ............................................................................................................................ 40 實驗部分 ................................................................................................................... 41 1. 分析儀器及基本實驗操作 .................................................................... 41 2. 實驗步驟及光譜數據..................................................................................... 43 實驗步驟...................................................................................................... 43 實驗數據...................................................................................................... 44 參考文獻...................................................................................................................... 99 附錄一、1H-NMR&13C-NMR&31P-NMR 之光譜 ............................................... 101 附錄二、X-ray 結構解析數據................................................................................ 252.

(7) 前言. 兩性離子 (zwitterion) 出自於德文〝zwitter〞，代表著混合的意思。當電中性的分子帶有正電部份以及負電部分在不同的原子上，我們即稱之為兩性離子，又可稱為內鹽 (inner salt)。胺基酸分子即是一種兩性離子 (圖一)。. 圖一、胺基酸分子的一般態與兩性態. 在生物體中，此類分子可依環境 pH 值的高低進而影響平衡的走向，作為環境的緩衝劑 (式一)。當整體帶電量為零時，稱為該分子的等電點 2。. 式一、不同 pH 值，胺基酸的平衡式. 呋喃[3,2-c]香豆素和其他位向的呋喃香豆素相比，呋喃[3,4-c]香豆素、呋喃 [2,3-c]香豆素…等，在天然物中比較多 1。此類化合物大多具有生物活性。例如： Wedelolactone 5 (圖二)，於 1986 年在天然物：旱蓮草、黃花蜜菜，中分離出來。早期用於治療蛇毒、發炎、肝炎等疾病，近期被研究出其可以抑制蛋白質激酶 (IKK) 的活性以及對於前列腺癌有不錯的專一性，為治療前列腺癌之藥物的主要成分之一 2。 1.

(8) 圖二、Wedelolactone 的分子結構. Psoralidin 6 (圖三) 其中文名稱為補骨脂定，由豆科植物補骨脂種子中提煉出來的成分，其功能為抗氧化劑以及對於治療前列腺癌也具有功效 3。. 圖三、Psoralidin 的分子結構. 2.

(9) 兩性離子的合成和文獻介紹. 在兩性離子的發展應用上，如： 1967 年，Mitsunobu 教授發表的了一個非常有名的反應 4。其機制為三苯基膦 (triphenylphosphine, 9) 加成到偶氮試劑 10 形成磷兩性離子 12；質子轉移後形成一個好的離去基 13。醇類化合物 7 的羥基攻打到帶正電的磷上，脫去偶氮部分 14。最後親核試劑行 SN2 反應得到一個立體中心反轉的化合物 11 (式二)。. 式二、Misunobu 反應. 1969 年， Huisgen 教授發表了關於此類磷兩性離子的應用，將反應過程中製備的兩性磷試劑 15 加成到丁炔二酸二甲酯 (dimethyl acetylenedicarboxylate, 16)，再行分子內 Wittig 反應脫去氧化膦化合物 (phosphine oxide) 後得到新的化合物 19 (式三)5。. 3.

(10) 式三、磷兩性離子的應用. 在 1958 年，Morrison 教授發表的文獻，其使用此類磷兩性離子做為反應先驅的理論建立更早於 Mitsunobu 教授. 6. 。Morrison 教授將亞磷酸三乙酯. (triethylphosphite) 和偶氮二甲酸二乙酯 (diethyl azodicarboxylate, 20) 在乙醚做溶劑下進行類似 Arbuzov 重排反應。得到氧化磷的衍生物 21。他也嘗試過用以三苯基膦 9 作為反應試劑，但是其生成物在空氣中非常不穩定。透過這個實驗，證明磷試劑確實有能力加成到偶氮試劑上 (式四)。但是沒有辦法以直接的方式製備出穩定的磷兩性離子化合物。. 式四、磷試劑的加成反應 4.

(11) 在 2005 年， Nair 教授發表了兩篇也是以三苯基膦 9 和偶氮二甲酸二乙酯 20 加成後生成的磷兩性離子作為研究對象 7,8。將此磷兩性離子和鄰雙羰基分子，譬如：苯偶醯 (benzil, 22)、靛紅 (isatin, 24)，做反應。在反應過程中形成的磷兩性離子中間體作為親核試劑，進行 1,2 加成反應；電子再由氧回打到磷上，形成五環的中間體。最後經脫去氧化磷以及重排反應得到一些有趣的結果 (式五)、(式六)。. 式五、利用三苯基膦、偶氮試劑與苯偶醯反應生成 23. 式六、利用三苯基膦、偶氮試劑與靛紅反應生成 25. 2010 年，石教授發表了一篇利用苄烯丙二腈 (benzylidenemalononitrile, 27) 與對硝基苯甲醛 (p-nitrobenzaldehyde, 26 )在等當量的亞磷酸三乙酯 20 下進行反應。得到一組非鏡像異構物的環丁烷類的化合物 (式七)9。. 5.

(12) 式七、合成多取代的環丙烷之一. 其反應的機制由於在過去文獻中，已經有人證明了苄烯丙二腈 27 可被三丁基膦做加成反應。故利用此中間體 30，再與一分子的對硝基苯甲醛 26 做 1,2加成反應。之後，磷氧鍵結生成五環的中間體 31。因脫去氧化磷的驅動力，使之最後得到多取代的環丙烷化合物 28 或 29 (式八)。同年，石教授也發表了另一篇相關的文章。以對氯苄腈 (p-chlorobenzonitrile, 32) 與苄烯丙二腈 27 在添加磷試劑與加熱條件下，可以得到類似的結果 33 或 34 (式九)10。. 式八、合成多取代環丙烷的反應機構. 6.

(13) 式九、合成多取代環丙烷之二. 在 1997 年，Gololobov 教授設計的磷兩性離子 35 攻擊到異硫氰酸 36，經重排反應 37，得到一個插入反應的產物 38 (式八)11。其的結構是由 X-ray 鑑定的。. 式八、磷兩性離子 35 經插入反應合成化合物 38. 2007 年，Kwon 教授發表了一篇將三丁基膦 39、炔基酯 40 及 4-吡啶甲醛 (4-pyridinecarboxaldehyde, 41) 進行連續多組分反應 (tandem multicomponent reaction)12 。三者結合成穩定的磷兩性離子化合物 (phosphonium enolate zwitterions, 42) (式九)。其結構由 X-ray 鑑定。磷試劑加成到缺基酯 40 上，接著 α 位置對醛基進行 1,2-加成反應。經分子內質子轉移，得到磷兩性離子化合 7.

(14) 物 43 (式十)。. 式九、三組分反應製備磷兩性離子化合物. 式十、三組分反應製備磷兩性離子之反應機構. 除了用磷試劑作為先驅物生成兩性離子，另外也有其他試劑合成兩性離子。譬如：1966 年，Huisgen 教授發表的文獻中使用苯甲氰氧化物 (benzonitrile 13. oxide, 44) 與偶氮試劑進行有趣的反應. 。首先，苯甲氰氧化物與偶氮試劑做. [3+2] 環化反應 45；接著開環形成中間體 46，氧帶負電，偶氮帶正電。隨後進行分子內的重排反應，氧做為親核端攻打正電部分之氮原子旁的酯基，得到中間體 47。通以氫氣得到切除酯基的還原產物 48。最後，加熱迫使還原的亞胺行分子內的取代環化反應，得到最後產物 49 (式十一)。. 8.

(15) 式十一、利用兩性化合物製備雜環. 式十二、四組分反應製備兩性離子化合物. 2010 年，嚴教授的文章中提到，利用吡啶 (pyridine, 53)、芳基醛 (aryl aldehyde, 50)、硝基苄溴 (p-nitrobenzyl bromide, 52) 和活性環烷烴分子 (cyclic activated alkane, 51) 做四組分反應 14。吡啶對硝基苄溴 52 做 SN2 反應，形成鹽類 55；鹼性環境下脫去一分子 HBr 轉變成 ylide 56。另一方面，芳基醛與活性環烷烴分子進行柯諾瓦諾格 (Knoevenagel) 縮合反應而得的中間體 57 與 ylide 56 進行反應。最後得到一個特殊的兩性離子化合物 54 (式十三)。. 9.

(16) 式十三、四組分反應製備兩性離子化合物. 1996 年的 Chemical Reviews 提到，碘苯二乙酸 (iodosobenzene diacetate, 58)，和 1,3-二羰基化合物 59 在鹼性條件下，可製備出的 iodonium ylides 60 (式十四)15。此類的 iodonium ylides 也已在早些年被作為研究的對象，針對其特性設計了一些有趣的反應。. 式十四、合成 iodonium ylide. 式十五、利用碘試劑合成苯并呋喃. 10.

(17) 式十六、利用碘試劑合成苯并呋喃的反應機構. 大陸的李教授在 2008 年發表了一篇以 iodonium ylides 作為研究對象的文獻。將. 2-( 三甲基矽 ) 苯基三氟甲烷磺酸鹽. (2-(trimethylsilyl)phenyl. -trifluoromethanesulfonate, 62) 與 methyl 2-phenyliodonio-3-oxobutanoate 63 在溫和的條件下做反應，得到苯并呋喃的產物 16。其推測的反應機制為 iodonium ylide 的共振式，zwitterion form 65，其帶有負電部分的氧原子作為此反應最初的親核端。此 zwitterion 與苯炔 (benzyne, 66) 進行 [3+2] 合環反應 67。脫去苯碘 (phenyl iodide) 和質子，芳香化以得到產物 64 (式十五)。余教授在 2010 年也利用了此類的 iodonium ylides 63 與 substituted anilines 68 在酸性催化條件下，得到 coupling 的產物 69 (式十六)17。. 式十六、利用 iodonium ylides 做 coupling 反應. 11.

(18) 此外，也有利用碘苯二乙酸. 71 與 8- 羥基 -5- 硝基喹啉. (8-hydroxy-5-nitroquinoline, 70) 可製備一系列穩定的兩性碘離子 72 (式十七)18。另一篇文獻使用羥基苯醌 (hyroxybenzoquinone, 73) 與碘苯二乙酸反應，得到穩定的兩性碘離子 74。接著在加熱條件下脫去二氧化碳。可以得到二羰基環戊烯衍生物(cyclopentenedione adducts, 75) (式十八)19。. 式十七、製備喹啉類兩性碘離子. 式十八、苯醌類兩性碘離子的製備與應用. 兩性離子的研究探討當然不只上述的幾篇介紹，在無機分子中也可以見到。這些兩性離子的開發以及研究，仍有許多可以探討以及研究的空間。. 12.

(19) 呋喃 [3,2-c]香豆素的合成策略和文獻介紹. 命名介紹：中括弧內的數字取決於呋喃的擺向。數字是以呋喃上原子序大小決定，故氧為首。而字母取決於主體香豆素與呋喃二者相鄰的邊決定。其英文字母的走向也決定了前面兩個數字的先後順序。譬如：圖四和圖五之比較。圖四數字和字母逆向所以填寫上先三再二。而圖五數字和字母同向所以填寫上先二再三。. 圖四、呋喃 [3,2-c]香豆素. 圖五、呋喃 [2,3-c]香豆素. 圖七、呋喃 [3,4-c]香豆素. 圖八、呋喃 [3,2-g]香豆素. 圖七由於呋喃改了位向使之與香豆素相鄰的兩個碳為三號與四號；又因為數字和英文字母同向，所以填寫上先三後四。圖八即為相鄰的邊為 g 而數字和英文字母逆向所以填寫上先三後二。呋喃香豆素的排列組合有很多種，而呋喃[3,2-c]香豆素在天然界中最為豐富 20. 。呋喃香豆素的系列化合物不少已經被報導出有生物活性能夠治療一些人體疾. 病。因此，合成各式各樣的呋喃香豆素以開發出新的藥物也是相當不錯的課題。. 13.

(20) 本論文主要探討的分子為呋喃[3,2-c]香豆素。合成的策略上，大部分的方法以呋喃的合環或是取代基的添加為主要目的(圖九)。. 圖九、呋喃 [3,2-c]香豆素的切割. 2009 年，Monteiro 教授發表的文章提到，用鈀做催化劑將 3-炔基-4-甲氧基香豆素 (3-alkynyl-4-methoxycoumarin, 75) 與芳香碘化物 38 結合成雙取代的呋喃[3,2-c]香豆素 39 (式十九)21。產率從 6-92%等。鈀活化了起始物的炔基，並且與芳香碘化物 77 氧化加成，形成中間體 79。內酯的電子共振使之離去碘離子得到合環的中間體 80。經由呋喃的開環，再經由電子重組、呋喃環的形成，中間體 81。還原脫去即可得到雙取代的呋喃[3,2-c] 香豆素 78 (式二十)。. 式十九、用鈀催化得雙取代呋喃 [3,2-c]香豆素. 14.

(21) 式二十、利用鈀催化合成呋喃 [3,2-c]香豆素的反應機制. 2010 年，許教授發表的文章中使用了以三苯基膦配位的鈀試劑 83 和碘化亞銅 85 兩種催化劑，配合 3-溴-4-醋酸氧基香豆素 82 以及炔基鋅試劑 84 先進行 Negishi cross-coupling 反應後再行分子內 hydroalkoxylation，得到預期的單取代呋喃[3,2-c]香豆素 86 (式二十一)22。一鍋化的反應條件下，鈀試劑和鹵素取代的香豆素二者進行氧化加成。之後與炔基鋅試劑做 transmetalation、還原脫去，即可得到炔基香豆素中間體 87 ，使用碘化亞銅活化炔基，經由分子內 hydroalkoxylation 得到最後產物 86 (式二十二)。文章中也有探討了反應機制。利用單離的炔基香豆素中間體 87 與各種金屬試劑反映後發現。鈀試劑可以得到單取代呋喃[3,2-c]香豆素，產率 45%。使用碘化亞銅的反應更為出色者分離產率可高達 91%。. 15.

(22) 式二十一、合成單取代呋喃 [3,2-c]香豆素. 式二十二、一鍋化合成單取代呋喃 [3,2-c]香豆素之路徑. 1997 年， Majumdar 教授利用 4- 羥基香豆素 88a 或 4- 羥基喹諾酮 (4-hydroxyquinolone) 88e 與氯乙醛 (chloroacetaldehyde, 89) 在鹼性條件下反應，先行 aldol 反應得到中間體 92，接著鹼性條件下拔去 α 氫，電子共振到羰基，做 SN2 反應，脫去氯離子。得到二氫呋喃香豆素 90 23。使用酸性以及加熱條件下，可以得到沒有取代的呋喃[3,2-c]香豆素 91 (式二十三)、(式二十四)。2001 年， Risitano 教授也利用相同概念；在醛試劑以及輔助試劑的改良下可以得到具有取代官能基的呋喃[3,2-c]香豆素 92 (式二十五)24。. 16.

(23) 式二十三、合成無取代呋喃 [3,2-c]香豆素. 式二十四、反應機構. 式二十五、應用前例合成出雙取代呋喃 [3,2-c]香豆素. 17.

(24) 2002 年，Nair 教授用 4-羥基香豆素 88a、異氰環己烷 (cyclohexyl isocyanide, 94) 以及間硝基苯甲醛 (m-nitrobenzaldehyde, 93a)，得到具有胺基取代的呋喃 [3,2-c]香豆素 95 (式二十六)25。反應機制：4-羥基香豆素 88a 與間硝基苯甲醛 93 行柯諾瓦諾格 (Knoevenagel) 縮合反應。在反應過程中產生的中間體 96 與異氰環己烷 94 進行 [4+1] 合環得到化合物 97，再經由 [1,3] 氫轉移、芳香化。即可得呋喃[3,2-c]香豆素 95 (式二十七)。. 式二十六、三組分反應合成呋喃 [3,2-c]香豆素. 式二十七、三組分反應之反應機構. 18.

(25) 2011 年，趙教授發表的文章中提到，將 4- 羥基 -3- 苯基香豆素 (4-hydroxy-3-phenylcoumarin, 98) 以氯化鐵 (III) 99 氧化，得到合環的結構 100 (式二十八)。這個合成策略的優勢有別於過往在合成碳氧鍵的方法上。使用的試劑為三溴化硼，活性非常的強；反應除了要控制在低溫下，也因為三溴化硼的活性關係，使得官能基的容忍性並不佳 26。. 式二十八、氧化合環反應. Hu 教授用 3-炔基苯并吡喃-4-酮 (3-alkynyl-chromen-4-one, 101) 與氯化亞銅或溴化亞銅做為催化劑。配合不同的條件可以得到分別為單取代或雙取代的呋喃[3,2-c]香豆素 102 或 103 (式二十九)。首先，水作為親核試劑進行 Michael 加成至被催化劑活化的起始物上，形成中間體 104。路徑 A 將炔以及活化的氧結合得到呋喃 105，經質子交換脫去催化劑 106。最後以氧氣氧化而得單取代呋喃[3,2-c]香豆素 102。路徑 B 是以氯化銅提供氯的來源，得到氯化的中間體 107；最後再用氯化銅將羥基氧化成羰基，形成最終產物 103 (式三十)27。. 19.

(26) 式二十九、藉由鹵化銅催化合成呋喃 [3,2-c]香豆素. 式三十、鹵化銅催化之反應機構. 20.

(27) 研究動機. 起初研究的對象為 4-羥基香豆素和醛類進行柯諾瓦諾格 (Knoevenagel) 縮合反應得到 α,β 不飽和的化合物。利用此化合物配合本實驗室在 2010 年開發的呋喃合成方法 28。加入三丁基膦、醯氯以及三乙基胺在溫和的條件下，進行分子內 Wittig 反應得到多取代的呋喃(式三十一)。. 式三十一、四取代呋喃經分子內 Wittig 反應得到. 在文獻的搜尋中也有不少方法提供了我們得到想要的香豆素衍生起始物 108 (圖十)29-33。希望能夠使用這些方法架構一個新穎的呋喃[3,2-c]香豆素系統 (式三十二)。. 圖十、 α,β 不飽和的香豆素衍生物. 式三十二、合成呋喃 [3,2-c]香豆素 21.

(28) 實驗結果與討論. A. 合成磷兩性離子. 1. α,β 不飽和的香豆素衍生物合成的研究. 現有的文獻當中早已有製備 α,β 不飽和的香豆素衍生物的方法 28-32。但是，經多次不同柯諾瓦諾格 (Knoevenagel) 縮合反應條件的嘗試，並沒有得到預期產物。經 NMR 鑑定，反應中確實得到了預期的 α,β 不飽和的香豆素衍生物 108。不過，生成的 α, β 不飽和的香豆素衍生物 108 與剩下的醛類分子 109 二者皆為良好的親電子試劑，造成了競爭反應。最後，得到為兩分子的 4-羥基香豆素 88a 和一分子的醛 109 相互加成的化合物 110 (式三十三)34,35。. 式三十三、兩分子的 4-羥基香豆素和一分子的醛類加成之化合物. 為了解決這個問題，我們嘗試用三丁基膦試劑作為抑制試劑 (trapping reagent)。這個概念類似於使用硫醇或胺分子 113 在反應中與其他親核試劑 111 競爭下，鎖住了 α,β 不飽和系統中的共軛結構 114 (式三十四)36。之後，在酸性條件下脫去硫醇或胺分子 113，得到保留住 α,β 不飽和的化合物 112 (式三十五)。 22.

(29) 式三十四、抑制反應. 式三十五、脫去硫醇或胺. 以這個概念為輔，我們成功地得到了三丁基膦行 Michael addition 反應至 α,β 不飽和的香豆素衍生物 108，得到了一個有趣的分子 115 (式三十六)。經氫譜、碳譜、磷譜、質譜以及 X-ray 的鑑定，我們可以確定磷試劑的加成。如：氫譜上可由磷氫分裂的特徵峰，分裂 J 值在 15 赫茲。碳譜上可由磷碳分裂的特徵峰，分裂可至 J3，其 J1 可高達 38 赫茲。可以直接證明磷試劑的加成。得到的分子為穩定存在的磷兩性離子 115。X-ray 結構如 (圖十一)。. 式三十六、利用三丁基膦 trap α,β 不飽和的香豆素衍生物 108 23.

(30) 圖十一、磷兩性離子的 X-ray 結構. 24.

(31) 2. 合成香豆素磷兩性離子的最佳化. 未添加任何催化劑的條件下，反應時間 6 小時，其偵測產率為 88% (entry 1)。在已知的文獻報導當中，柯諾瓦諾格 (Knoevenagel) 縮合反應有的適合於鹼性催化條件. 37. ，也有使用酸性催化條件. 38. 加速反應進行。因此添加三乙基胺 (0.3 當. 量)，觀測鹼性條件下的反應結果。反應時間 9 小時，偵測產率為 85% (entry 3)。因此，此反應在鹼性條件下並沒有比未添加催化劑來的好。因此，嘗試了酸性條件下的效果。添加甲酸 (0.1 當量)，其反應時間 6 小時，偵測產率為 88% (entry 5)。由此結果，酸性條件下，反應速率以及偵測產率跟未添加任何催化劑的條件 entry 1 類似。因此，最後考慮另一種常用於活化 aldol 的催化劑，吡咯啶 39。此催化的反應機制為 iminium 的形成，活化醛基，加速反應速率。因而嘗試添加吡咯啶 (0.1 當量)，其反應時間 1.5 小時，偵測產率即有 83% (entry 2)。反應時間大幅縮短，而產率一般。經文獻的查詢，發現不少反應是利用酸鹼對的催化，結果比單獨添加鹼性或酸性催化劑的效果好很多 40,41。因此，將吡咯啶和苯甲酸搭配催化 (entries 4 & 6)。反應時間縮短並且偵測產率可達 95%。由表一，entry 6 的條件，4-羥基香豆素 88a、三丁基膦 (1.2 當量)、間硝基苯甲醛 (1.1 當量)、吡咯啶 (0.1 當量)、苯甲酸 (0.1 當量)，四氫呋喃作為溶劑，濃度 1 M，在溫度 28-30 oC，氮氣系統下為最佳化條件。 Entry 7，將三丁基膦以外的試劑混合；由核磁共振儀監測反應，待確定反應中 4-羥基香豆素，限量試劑，耗盡之後。其氫譜上，醛類特徵峰，10 ppm 處，積分值與添加等當量的標準品 (三苯基甲烷) 相比為 0.58。而 4-羥基香豆素的特徵峰，5.8 ppm，並未被偵測到。之後，加入三丁基膦 (1.2 當量) ；結果並未得到預期的磷兩性離子 115aa。此測試實驗證明了反應結果生成的為兩分子的 4羥基香豆素和一分子的醛類加成之化合物。因此，扣除限量試劑 4-羥基香豆素後，會殘留 0.6 當量左右的醛。實驗的結果也告訴我們這項事實。 25.

(32) 表一、 61a 的最佳化篩選條件. a. 3. 不同的醛類與 4-羥基香豆素和三丁基膦之反應探討. 改變各種醛類以得到不同的磷兩性離子化合物。比較表一的 entry 6 以及表二的 entry 1 & 2；分別為：間位、對位、鄰位，三種硝基苯甲醛。間位的反應時間較對位和鄰位短，反應時間 1.5 小時。而鄰位硝基苯甲醛的當量上要比前二者高出許多，其當量提升至 1.3。其原因可能為，某些芳香醛在三丁基膦的參與下，會伴隨著環氧化合物的生成 42，大量消耗反應中芳香醛的劑量。空白反應，對硝基苯甲醛或鄰硝基苯甲醛與三丁基膦反應，經過 2 小時。由核磁共振儀偵 26.

(33) 測，醛類在 10 ppm 左右的特徵峰幾乎消失，而在 5 ppm 附近生成出不少訊號峰。經純化比對網路資料庫，判定生成的主要化合物為對硝基苯甲醇或鄰硝基苯甲醛。. 式三十七、空白反應. 使用對位三氟甲基苯甲醛 (p-trifluorobenzaldehyde) 、對位氰基苯甲醛 (p-cyanobenzaldehyde) 、對位溴苯甲醛 (p-bromobenzaldehyde) 以及苯甲醛 (benzaldehyde) 四者；反應時間分別為 1.5、2、0.5、0.5 小時，產率分別為 90、 88、98、97% (entries 3-6)。Entries 7、8、12、13、14，對位甲氧基苯甲醛 (p-methoxybenzaldehyde)、胡椒醛 (piperonaldehyde) 此類推電子官能基；反應時間 0.5 小時，產率為 91、98%。Entries 12、13、14，戊醛 (valeraldehyde)、異丁醛 (isobutrylaldehyde)、環己基甲醛 (cyclohexanecarboxaldehyde) 此類飽和脂肪烴，反應時間皆為 0.5 小時，產率分別為 98、98、95%。Entry 8 & 9 使用 2呋喃甲醛 (2-furaldehyde)、2-噻吩甲醛 (2-thienylaldehyde) 雜環官能基團，也有不錯的表現；反應時間 0.5 小時，產率為 98、97%。Entry 11 使用乙醛酸乙酯 (ethyl glyoxalate)，因為活性關係，反應時間拉長至 16 小時，產率為 69%。Entry 15 使用對苯二甲醛 (terephthalaldehyde)，因為化學選擇性的關係，預期保留一個甲醛官能基的磷兩性離子只有 50%，反應時間為 0.5 小時。由表二，可歸納出使用拉電子基的醛類其反應時間普遍比推電子基長。原因推測為反應的速率決定步驟為脫去反應。雖然，加成反應上，拉電子基的活性較推電子基高。但是在脫去反應這個步驟，離去基脫離後形成碳碳雙鍵；從電子密 27.

(34) 度以及理論計算的觀點來看，雙鍵形成的難易程度取決於推拉官能基的影響 43；推電子基在形成雙鍵的速率會比拉電子基快上許多。由簡單的競爭實驗得證，若原先的反應條件不改變而將苯甲醛與對硝基苯甲醛各 1.1 當量加入反應中。經過 2.5 小時，由核磁共振儀偵測，可發現，對位硝基苯取代的磷兩性離子的偵測產率為 67%，而苯基取代的磷兩性離子的偵測產率為 30%。由此結果可得知， aldol 反應以對硝基苯甲醛速率較快，所以反應的產率上較為高出許多。反之，雖然由表二的數據來看，苯甲醛的反應時間 0.5 小時。但是在 aldol 反應這步較慢所以縱使整體反應較快，但產率較差。此結果印證了速率決定步驟是後續的脫去反應。. 式三十八、競爭反應. 28.

(35) 表二、使用不同醛類合成不同的磷兩性離子. 29.

(36) 4. 磷兩性離子的反應機構. 苯甲醛在酸性條件下易與吡咯啶脫水得到亞銨離子 (iminium ion, 116)。4羥基香豆素作為親核試劑攻擊亞銨離子得到含有吡咯啶基、苯基、香豆素官能基的中間體 117。在苯甲酸的催化下，有利於縮和反應的進行。脫去吡咯啶，形成 α,β 不飽和的香豆素中間體 108。若反應中未添加三丁基膦試劑，則此中間體 108 被另一分子的 4-羥基香豆素 88a 攻擊，成為一個兩分子的 4-羥基香豆素和一分子的苯甲醛加成之化合物 110。而加入了三丁基膦後，則進行 Michael 加成反應，生成磷兩性離子 115 (式三十九)。. 式三十九、磷兩性離子的反應機構. 30.

(37) 5. 各種活性烷烴分子與醛分子以及三丁基膦之反應研究探討. 經過先前使用 4-羥基香豆素得到了許多不錯的結果。嘗試使用不同的活性烷烴分子，想要如法炮製出多官能基的磷兩性離子。由圖解一所示，使用了 1,3環己二酮 (1,3-cyclohexanedione, 88b)、1,3-茚满二酮(1,3-indandione, 88c)、2,2二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione, 88d)、1-甲基-1,3二氫基喹啉-2,4-雙酮 (1-methyl-2(1H)quinolone, 88e)、巴比妥酸 (barbituric acid, 88f) 、苯甲醯乙腈. (benzoylacetonitrile, 88g) 、苯甲醯硝基甲烷. (benzoylnitromethane, 88h)，此類活性烷烴在最佳化條件下，不論添加的試劑為苯甲醛 93g、對硝基苯甲醛 93b 或者是脂族醛，正己醛 93m，皆有不錯的結果。反應時間 0.5-5 小時，產率 90-97%。值得一提的是，若不添加吡咯啶 (0.1 當量)、苯甲酸 (0.1 當量)，115hg 在反應中會慢慢壞掉。使用對苯二甲醛 93p 與 4-羥基香豆素 88a 或 1,3-茚满二酮 88c 亦或是 2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮 88d 配合三丁基膦的加成。可以簡易地得到有趣的雙磷兩性離子 115aap、115ccp、15ddp。而使用間苯二甲醛 93q 與 4-羥基香豆素 88a 在三丁基膦的加成下可得到產物 115aaq。此雙兩性離子皆有兩個立體中心，故有一組非鏡像異構物的存在。因此，在光譜的觀測上有一定的難度。其中以 115aaq 的非鏡像異構物極性差異較大。可經由管住層析純化之。得到 115aaq-1 以及 115aaq-2。此二者之光譜收錄在附錄當中。不論是氫譜、碳譜、磷譜有些許不同外。此二化合物的熔點也相差甚遠。此類雙磷兩性離子的穩定度不佳。其膦基團易掉落，由核磁共振儀可觀測此現象。. 31.

(38) 圖解一、各種活性烷烴分子與醛分子以及三丁基膦之反應. 6. 不對稱之雙磷兩性離子的合成探討. 由圖解二得知，使用此方法合成不對稱之雙磷兩性離子亦是如此的便利。在經過多種親核試劑的測試下，唯有 115cp 和 115dp 兩個能夠有非常高的化學選擇性，保留一個甲醛官能基。反應時間 0.5 小時，產率分別為 90、93%。. 32.

(39) 圖解二、不對稱之雙磷兩性離子的合成. 以 115cp 和 115dp 為起始物與不同親核試劑結合 4-羥基香豆素 88a 或 2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮 88d，可以得到不對稱的雙磷兩性離子 115dap、 115cap、115cdp。反應時間分別為 7、2、0.5 小時，產率為 96、97、95%。此類雙磷兩性離子穩定度不佳，膦基團易掉落。此現象可由核磁共振儀觀測到。上述不論是合成香豆素磷兩性離子、或是其他活性烷烴分子的衍生，包含了酮基、氰基、硝基、醯胺基、酯基，都相當地成功。. 33.

(40) B. 磷兩性離子的應用. 合成這類有趣的兩性離子。我們也將其應用在合成呋喃[3,2-c]香豆素上。由 2010 年本實驗室發表的文章中，分離出磷兩性離子中間體並且加入了後續的試劑：醯氯以及三乙基胺也可以得到呋喃產物 28。因此，以此概念。將製備好的表二產物 115 和醯氯以及三乙基胺反應。可得到預期的呋喃[3,2-c]香豆素。. 1. 合成呋喃[3,2-c]香豆素的最佳化條件篩選. 合成呋喃[3,2-c]香豆素的條件篩選，首先以溶劑著手。在 entries 1、2、3，使用的溶劑分別為四氫呋喃、1,4-二氧陸圜 (1,4-dioxane)、甲苯。相同的反應時間下，2 小時，偵測產率分別為 75、55、97%。甲苯的表現非常好。因此，以甲苯為溶劑，進行當量以及濃度的篩選。Entry 4，將苯甲醯氯用量降為 1.1 當量，三乙基胺用量降為 1.3 當量。在同樣的時間下，偵測產率降為 86%。Entry 5，改變反應濃度。將反應濃度提高至 0.2 M。在同樣的時間下，偵測產率降為 50%。即使反應時間 6 小時。偵測產率為 77%。由上述結果，決定以 entry 3 的條件為最佳化條件。圖十二為呋喃[3,2-c]香豆素之 X-ray 結構解析。以 ChemBio3D 旋轉觀察此 X-ray 結構，整個分子並非全共面。. 34.

(41) 表三、合成呋喃[3,2-c]香豆素的最佳化條件篩選. 圖十二、呋喃[3,2-c]香豆素之 X-ray 結構解析. 35.

(42) 2. 呋喃 [3,2-c]香豆素的合成. 因此，最佳化條件為醯氯 (1.3 當量)、三乙基胺 (1.5 當量)，以 0.1 莫耳濃度的甲苯作溶劑，氮氣以及室溫下做反應，得到如表四之結果。Entry 1-7 使用 115aa 與各類醯氯做反應。不論是拉電子基芳香環、推電子基芳香環抑或是脂族醯氯，其反應時間 1-5 小時，產率為 76-99%。使用拉電子基三氯甲基 115ad 或是對氰基 115ae，反應時間各為 0.5、2 小時，皆有不錯的產率，90、84% (entries 8 & 9)。Entries 10、11、13、16，因為推電子基的活性較差，所以反應條件改為 2.2 當量的三乙基胺和 1.7 當量的醯氯，加熱至 65 oC 作為反應條件。反應時間 4-17 小時，產率為 84-93%。此反應不論是使用雜環兩性離子 (entries 14 & 15) 或是乙酯取代的兩性離子 (entry 17)，皆有很好的表現。值得一提的是，使用此方法可以保留一個甲醛基，非常地特別 (entry 18)。. 36.

(43) 表四、呋喃 [3,2-c]香豆素的合成. 37. 44.

(44) 3. 合成呋喃 [3,2-c]香豆素的反應機構. 式四十、合成呋喃 [3,2-c]香豆素的反應機構. 首先，兩性離子 115 對苯甲醯氯做氧 -醯化反應，得到中間體 120。中間體 120 上最酸的氫，磷的 α 位，經三乙基氨脫去一分子銨鹽得到 phosphorus ylide 121。反應會析出大量白色固體，此固體即為三乙銨鹽酸鹽 (triethylammonium chloride )。Phosphorus ylide 的共振式， 122，顯現了磷鄰位的碳具有親合性。經由分子內的反應得到中間體 123。此時， alkoxide 回打到 phosphonium，形成四環結構。最後，脫去 phosphine oxide 得到呋喃 [3,2-c]香豆素 119。. 4. 合成複合的芳香環. 嘗試將 2010 年開發的呋喃方法與本篇開發的磷兩性離子合成方法結合。經過四個步驟，可以得到多取代官能基的複合芳香環 117u 和 117v。總反應時間約為 2.5 小時，可以得到分子量高達五百多，具有呋喃[3,2-c]香豆素、對位苯基、 38.

(45) 四取代呋喃的複雜化合物 (式四十)。. 式四十、複合芳香環的合成. 5. 其他兩性梨子的合環應用. 使用其他的磷兩性離子與醯氯、三乙基胺行分子內 Wittig 反應。也可以得到各種的雜環 119w、119x、119y、119z45-48。見 (式四十一)。. 式四十一、雜環的合成 39.

(46) 結論. 本實驗室開發出這個普及到各式各樣官能基的磷兩性離子合成方法。用常見的簡單分子：吡咯啶、苯甲酸，作為催化劑。可以成功地加速以及使反應進行得更流暢。並且使用此類分子做了不少的應用，(表三、式三十九以及式四十)。合成出許多有趣的雜環分子。. 40.

(47) 實驗部分. 1. 分析儀器及基本實驗操作. 核磁共振儀 (NMR) ：以 Bruker Avance 400 MHz 核磁共振光譜儀作為測定儀器，樣品脂溶劑為氘化氯仿 (CDCl3)。化學位移 (chemical shift) 以 ppm 為單位， 1H-NMR 光譜化學位移以四甲基矽烷 (tetramethylsilane) 為內標準品，定一化學位移為 0 ppm。1H-NMR 光譜分裂形式的定義：s，單重峰 (singlet)；d，雙重峰 (doublet)；t，三重峰 (triplet)；q，四重峰 (quartet)；m，多重峰 (multiplet)。耦合常數以 J 表示，單位為 Hz。13C-NMR 光譜是以同型儀器操作，化學位移以氘化氯仿為內標準品，定義其化學位移為 77.0 ppm。分析用之薄層分析片 (Thin Layer Chromatography，簡稱 TLC) ：使用 Silica gel 60 F254 Merck 之 TLC 薄片，展開後用紫外燈檢視。管柱色層分析 (Column Chromatography) ：使用 Merck silica gel 60，40-60 μm 的矽膠作為靜相，吸附劑用加壓快速層析 (flash column chromatography)依 Still 的操作方法來分離。沖提液 (eluent)，除了己烷是以工業級的己烷 (hexanes) 利用簡單蒸餾去除部分雜質後拿來使用，而其他溶劑則是直接使用試藥級的溶劑；若是兩種溶劑系統，是以體積比值而配置，紀錄方法為兩種溶劑之體積比值。質譜 (Mass Spectroscopy，簡稱 MS)：使用 Finnigan TSQ 700 型質譜儀做測定儀器。係委託國科會台灣師範大學貴重儀器中心代為測定。高解析質譜 (High Resolution Mass Spectroscopy，簡稱 HRMS)：使用 JMS-700 double focusing mass spectrometer (FAB 及 EI)、Applied Biosystems 4800 Proteomics Analyze (MALDI) 或 Waters LCT Premier XE (ESI) 為測定儀器。係委託中央研究院儀器服務中心，化學所質譜服務中心代為測定 X 光單晶繞射：使用德國 Bruker Kappa APEX II 單晶繞射儀或荷蘭 Bruker Enraf-Nonius Kappa CCD 單晶繞射儀作為測定儀器，係委託國科會台灣師範大 41.

(48) 學貴重儀器服務中心代為測定。紅外線光譜儀 (IR)：使用 Perkin Elmer Spectrum 500 型紅外線光譜儀，以二氯甲烷溶解樣品置於 KBr 鹽片後待乾或是樣品與 KBr 固體混合壓片測定。所有反應物和溶劑均為試藥級或分析級，若需進一步純化與乾燥，純化方法依 D. D. Perrin 及 W. L. F. Armarego 所著 Purification of Laboratory Chemicals 的方法處理。熔點測定儀：將固體樣品置於毛細管中，使用 Fargo MP-2D 型熔點測定儀測定之。 X-ray 光電子能譜 (X-ray Photoelectron Spectroscopy, or electronic spectroscopy for chemical analysis)：將樣品抽至 10-9 torr 再經由 X-ray 照射樣品，之後樣品會發出特定的光電子，之後利用半球能量分析儀 (PHOIBOS) 來接受電子，來進行分析而判定之。. 42.

(49) 2. 實驗步驟及光譜數據. 實驗步驟. (A) Preparation of 115aa : A dry and nitrogen-flushed 10-mL Schlenk flask, equipped with a magnetic stirring bar and a septum, was sequentially charged with a solution of 88a (81.1 mg, 0.5 mmol), 93a (83.1 mg, 1.1 equiv), Bu3P (150 μL, 1.2 equiv), PhCO2H (6.1 mg, 0.1 equiv), and pyrrolidine (4 μL, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL). The reaction mixture was stirred for 1.5 h at room temperature (28-30 °C). Thereafter, the solvent was removed by evaporation in vacuo. Purification by flash-chromatography (ethyl acetate/hexanes: 1/3; then MeOH/CH2Cl2: 1/80) furnished 115aa as yellow solids (226.4 mg, 91% yield). (B) Preparation of 119a : A dry and nitrogen-flushed 25-mL Schlenk tube, equipped with a magnetic stirring bar and a septum, was charged with a solution of 115aa (248.6 mg, 0.5 mmol), 118b (88 μL, 1.3 equiv), and Et3N (105 μL, 1.5 equiv) in dry toluene (5 mL). The reaction mixture was stirred for 1.5 h at room temperature (28-30 °C). Thereafter, the solvent was removed by evaporation in vacuo. Purification by flash chromatography (CH2Cl2/hexanes: 2/3) furnished 119b as pale yellow solids (190.2 mg, 92% yield).. 43.

(50) 實驗數據. Synthesis of 115aa: Prepared according to Typical Procedure (A) from 88a (81.1 mg, 0.5 mmol), 93a (83.1 mg, 1.1 equiv), tributylphosphine (150 μL, 1.2 equiv), pyrrolidine (4 μL, 0.1 equiv), and benzoic acid (6.1 mg, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL) [reaction condition: 28-30 °C for 1.5 h]. Purification by flash-chromatography (hexanes/ethyl acetate: 3/1 and then dichloromethane/methanol: 100/1.2) yielded 115aa as yellow solid (226.4 mg, 91 %). mp.: 165.3-166.5 °C; Rf 0.35 (hexanes/ethyl acetate: 1/2) 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 8.33 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 8.1 Hz),. 8.00 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.41 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.23-7.14 (m, 2H), 5.38 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 2.41-2.27 (m, 3H), 2.25-2.12 (m, 3H), 1.49-1.29 (m, 12H), 0.84 (t, 9H, J = 6.8 Hz). 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 174.8 (d, J = 4.0 Hz), 165.8 (d, J = 6.5. Hz), 153.8, 148.2 (d, J = 2.2 Hz), 138.2, 136.2 (d, J = 4.3 Hz), 131.0, 130.1, 124.9, 124.2 (d, J = 4.9 Hz), 123.0 (d, J = 2.4 Hz), 122.7, 122.0, 116.3, 93.5, 37.3 (d, J = 48.4 Hz), 24.2 (d, J = 5.1 Hz), 23.9 (d, J = 15.0 Hz), 20.6 (d, J = 46.5 Hz), 13.1. 31. P (200 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 34.7.. MS (ESI) m/z (%): 498 [M+H]+ (100), 204 (13). IR (KBr) ~ (cm−1): 2929 (m), 2863 (m), 1660 (s), 1598 (s), 1528 (s), 1454 (m), 1347 (m). HRMS (MALDI) for C28H37NO5P, [M+H]+ (498.2409), found: 498.2434.. 44.

(51) Synthesis of 115ab: Prepared according to Typical Procedure (A) from 88a (81.1 mg, 0.5 mmol), 93b (83.1 mg, 1.1 equiv), tributylphosphine (150.0 μL, 1.2 equiv), pyrrolidine (4.1 μL, 0.1 equiv), and benzoic acid (6.1 mg, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL) [reaction condition: 28-30 °C for 1.5 h]. Purification by flash-chromatography (hexanes/ethyl acetate: 2/1 and then dichloromethane/methanol: 100/1.2) yielded 115ab as yellow solid (238.8 mg, 96 %). mp.: 169.5-171.0 1. °C; Rf 0.43 (hexanes/ethyl acetate: 1/2). H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 8.12 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.99 (d, 1H, J =. 7.5 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.41 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.24-7.13 (m, 2H), 5.36 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 2.44-2.28 (m, 3H), 2.23-2.09 (m, 3H), 1.48-1.28 (m, 12H), 0.84 (t, 9H, J = 6.5 Hz). 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 174.8, 165.8, 153.8, 147.5, 143.6, 131.0,. 130.8 (d, J = 4.6 Hz), 124.9, 123.9, 122.7, 121.9, 116.3, 93.5, 37.6 (d, J = 48.7 Hz), 24.9 (d, J = 3.9 Hz), 23.9 (d, J = 15.1 Hz), 20.7 (d, J = 46.4 Hz), 13.1. 31. P (200 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 34.5.. MS (ESI) m/z (%): 498 [M+H]+ (100), 204 (13). IR (KBr) ~ (cm−1): 2952 (m), 2863 (m), 1657 (s), 1598 (s), 1528 (s), 1454 (m), 1343 (s). HRMS (FAB) for C28H37NO5P, [M+H]+ (498.2409) found: 498.2404.. 45.

(52) Synthesis of 115ac: Prepared according to Typical Procedure (A) from 88a (81.1 mg, 0.5 mmol), 93c (83.1 mg, 1.1 equiv), tributylphosphine (150 μL, 1.2 equiv), pyrrolidine (4 μL, 0.1 equiv), and benzoic acid (6.1 mg, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL) [reaction condition: 28-30 °C for 2.5 h]. Purification by flash-chromatography (hexanes/ethyl acetate: 2/1 and then dichloromethane/methanol: 100/1.2) yielded 115ac as yellow solid (233.9 mg, 94 %). mp.: 121.5-122.2 °C; Rf 0.55 (hexanes/ethyl acetate: 1/2) 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 8.25 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.98 (d, 1H, J =. 7.7 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.15 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 2.60-2.40 (m, 3H), 2.37-2.22 (m, 3H), 1.45-1.29 (m, 12H), 0.84 (t, 9H, J = 6.6 Hz). 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 174.4, 165.6 (d, J = 7.0 Hz), 153.7,. 149.0 (d, J = 7.0 Hz), 133.3, 133.0 (d, J = 3.2 Hz), 131.8, 130.8, 128.6, 124.9, 124.7, 122.5, 122.1, 116.3, 95.6, 31.4 (d, J = 50.6 Hz), 24.2 (d, J = 4.8 Hz), 23.9 (d, J = 15.4 Hz), 21.0 (d, J = 46.6 Hz), 13.2. 31. P (200 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 36.9.. MS (ESI) m/z (%): 520 [M+Na]+ (50), 500 (100), . IR (KBr) ~ (cm−1): 2959 (m), 2863 (m), 1660 (s), 1598 (s), 1539 (s), 1458 (m), 1340 (m). HRMS (MALDI) for C28H37NO5P, [M+H]+ (498.2409) found: 498.2429.. 46.

(53) Synthesis of 115ad: Prepared according to Typical Procedure (A) from 88a (81.1 mg, 0.5 mmol), 93d (75 μL, 1.1 equiv), tributylphosphine (150 μL, 1.2 equiv), pyrrolidine (4 μL, 0.1 equiv), and benzoic acid (6.1 mg, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL) [reaction condition: 28-30 °C for 1.5 h]. Purification by flash-chromatography (hexanes/ethyl acetate: 2/1 and then dichloromethane/methanol: 100/1.2) yielded 115ad as white solid (234.3 mg, 90 %). mp.: 70.9-72.0 °C; Rf 0.48 (hexanes/ethyl acetate: 1/2) 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 8.01 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.70 (d, 2H, J =. 7.8 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.41 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.28-7.14 (m, 2H), 5.32 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 2.40-2.25 (m, 3H), 2.25-2.10 (m, 3H), 1.50-1.22 (m, 12H), 0.85 (t, 9H, J = 6.0 Hz). 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 174.8 (d, J = 4.2 Hz), 166.0 (d, J = 7.0. Hz), 153.9, 140.1, 130.9, 130.6 (d, J = 3.1 Hz), 130.2 (d, J = 4.7 Hz), 125.9, 124.9, 123.8 (q, J = 270.1 Hz), 122.7, 122.1, 116.4, 93.9, 37.5 (d, J = 47.4 Hz), 24.3 (d, J = 4.8 Hz), 24.0 (d, J = 15.1 Hz), 20.7 (d, J = 46.5 Hz), 13.2. 31. P (200 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 34.3.. MS (ESI) m/z (%): 521 [M+H]+ (100). IR (KBr) ~ (cm−1): 2966 (m), 2870 (m), 1653 (s), 1598 (s), 1528 (s), 1458 (m), 1410 (m), 1321 (s), 1159 (s). HRMS (MALDI) for C29H37F3O3P, [M+H]+ (521.2432) found: 521.2444.. 47.

(54) Synthesis of 115ae: Prepared according to Typical Procedure (A) from 88a (81.1 mg, 0.5 mmol), 93e (72 mg, 1.1 equiv), tributylphosphine (150 μL, 1.2 equiv), pyrrolidine (4 μL, 0.1 equiv), and benzoic acid (6.1 mg, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL) [reaction condition: 28-30 °C for 2 h]. Purification by flash-chromatography (hexanes/ethyl acetate: 2/1 and then dichloromethane/methanol: 100/1.2) yielded 115ae as white solid (210.1 mg, 88 %). mp.: 186.6-188.0 °C; Rf 0.33 (hexanes/ethyl acetate: 1/2) 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 8.02 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.72 (d, 2H, J =. 8.2 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.44 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 5.33 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 2.44-2.28 (m, 3H), 2.26-2.12 (m, 3H), 1.49-1.29 (m, 12H), 0.88 (t, 9H, J = 6.9 Hz). 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 174.4, 165.8 (d, J = 6.4 Hz), 153.7,. 141.4, 132.6 (d, J = 2.2 Hz), 131.1, 130.6 (d, J = 4.8 Hz), 124.9, 122.8, 121.7, 118.2 (d, J =1.7 Hz), 116.3, 112.0 (d, J = 3.0 Hz), 93.8, 37.7 (d, J = 47.6 Hz), 24.2 (d, J = 5.0 Hz), 23.9 (d, J = 15.2 Hz), 20.6 (d, J = 46.4 Hz), 13.2. 31. P (200 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 34.4.. MS (ESI) m/z (%): 478 [M+H]+ (100). IR (KBr) ~ (cm−1): 2959 (m), 2228 (s), 1646 (s), 1594 (s), 1531 (s), 1450 (s), 1406 (s). HRMS (MALDI) for C29H37NO3P, [M+H]+ (478.2511) found: 478.2530.. 48.

(55) Synthesis of 115af: Prepared according to Typical Procedure (A) from 88a (81.1 mg, 0.5 mmol), 93f (101.8 mg, 1.1 equiv), tributylphosphine (150 μL, 1.2 equiv), pyrrolidine (4 μL, 0.1 equiv), and benzoic acid (6.1 mg, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL) [reaction condition: 28-30 °C for 0.5 h]. Purification by flash-chromatography (hexanes/ethyl acetate: 2/1 and then dichloromethane/methanol: 100/1.2) yielded 115af as white solid (260.4 mg, 98 %). mp.: 130.6-131.5 °C; Rf 0.5 (hexanes/ethyl acetate: 1/2) 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 7.99 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.49-7.35 (m,. 5H), 7.22-7.12 (m, 2H), 5.19 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 2.36-2.22 (m, 3H), 2.20-2.04 (m, 3H), 1.45-1.25 (m, 12H), 0.83 (t, 9H, J = 6.8 Hz). 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 174.6 (d, J = 4.2 Hz), 165.9, 153.7,. 134.9 (d, J = 1.9 Hz), 132.0 (d, J = 2.2 Hz), 131.4 (d, J = 4.7 Hz), 130.7, 124.9, 122.5, 122.2, 122.1, 116.2, 94.0, 37.0 (d, J = 47.4 Hz), 24.2 (d, J = 4.9 Hz), 23.9 (d, J = 14.9 Hz), 20.5 (d, J = 46.6 Hz), 13.2. 31. P (200 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 33.8.. MS (ESI) m/z (%): 555 [M+2+Na]+ (100), 553 [M+Na]+ (95). IR (KBr) ~ (cm−1): 2959 (m), 2870 (m), 1657 (s), 1601 (s), 1528 (s), 1406 (m). HRMS (MALDI) for C28H37BrO3P, [M+H]+ (531.1664) found: 531.1682.. 49.

(56) Synthesis of 115ag: Prepared according to Typical Procedure (A) from 88a (81.1 mg, 0.5 mmol), 93g (56 μL, 1.1 equiv), tributylphosphine (150 μL, 1.2 equiv), pyrrolidine (4 μL, 0.1 equiv), and benzoic acid (6.1 mg, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL) [reaction condition: 28-30 °C for 0.5 h]. Purification by flash-chromatography (hexanes/ethyl acetate: 2/1 and then dichloromethane/methanol: 100/1.2) yielded 115ag as white solid (219.5 mg, 97 %). mp.: 138.6-139.4 °C; Rf 0.43 (hexanes/ethyl acetate: 1/2) 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 8.05 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.57 (d, 2H, J =. 8.3 Hz), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.34-7.16 (m, 5H), 5.40 (s, 1H), 2.38-2.15 (m, 6H), 1.48-1.26 (m, 12H), 0.86 (t, 9H, J = 6.9 Hz). 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 174.6 (d, J = 4.4 Hz), 165.9 (d, J = 7.3. Hz), 153.8, 135.6 (d, J = 2.1 Hz), 130.6, 129.7 (d, J = 5.0 Hz), 128.9 (d, J = 2.4 Hz), 128.0 (d, J = 3.0 Hz), 124.9, 122.4, 122.3, 116.2, 94.3, 37.4 (d, J = 49.1 Hz), 24.1 (d, J = 5.1 Hz), 23.9 (d, J = 15.0 Hz), 20.5 (d, J = 46.7 Hz), 13.2. 31. P (200 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 33.8.. MS (ESI) m/z (%): 453 [M+H]+ (100), 204 (25). IR (KBr) ~ (cm−1): 2952 (m), 2870 (m), 1649 (s), 1598 (m), 1531 (s), 1399 (s). HRMS (MALDI) for C28H38O3P, [M+H]+ (453.2559) found: 453.2581.. 50.

(57) Synthesis of 115ah: Prepared according to Typical Procedure (A) from 88a (81.1 mg, 0.5 mmol), 93h (67 μL, 1.1 equiv), tributylphosphine (150 μL, 1.2 equiv), pyrrolidine (4 μL, 0.1 equiv), and benzoic acid (6.1 mg, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL) [reaction condition: 28-30 °C for 0.5 h]. Purification by flash-chromatography (hexanes/ethyl acetate: 2/1 and then dichloromethane/methanol: 100/1.2) yielded 115ah as white solid (219.6 mg, 91 %). mp.: 108.0-108.9 °C; Rf 0.35 (hexanes/ethyl acetate: 1/2) 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 8.00 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.44 (d, 2H, J =. 8.3 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.2.0-7.12 (m, 2H), 6.77 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.18 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.71 (s, 3H), 2.35-2.06 (m, 6H), 1.45-1.25 (m, 12H), 0.82 (t, 9H, J = 6.6 Hz). 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 174.1, 165.6, 159.1, 153.4, 130.5, 130.5,. 130.2, 127.1, 124.6, 122.0, 115.8, 113.9, 94.3, 54.8, 36.2 (d, J = 48.7 Hz), 24.8 (d, J = 4.5 Hz), 23.6 (d, J = 15.0 Hz), 20.1 (d, J = 46.6 Hz), 12.8. 31. P (200 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 33.5.. MS (ESI) m/z (%): 483 [M+H]+ (100), 204 (30). IR (KBr) ~ (cm−1): 2959 (m), 2870 (m), 1649 (s), 1601 (s), 1539 (s), 1458 (m), 1395 (m), 1247 (m). HRMS (MALDI) for C29H40O4P, [M+H]+ (483.2664) found: 483.2678.. 51.

(58) Synthesis of 115ai: Prepared according to Typical Procedure (A) from 88a (81.1 mg, 0.5 mmol), 93i (82.6 mg, 1.1 equiv), tributylphosphine (150 μL, 1.2 equiv), pyrrolidine (4 μL, 0.1 equiv), and benzoic acid (6.1 mg, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL) [reaction condition: 28-30 °C for 0.5 h]. Purification by flash-chromatography (hexanes/ethyl acetate: 2/1 and then dichloromethane/methanol: 100/1.2) yielded 115ai as white solid (243.3 mg, 98 %). mp.: 158.4-158.8 °C; Rf 0.38 (hexanes/ethyl acetate: 1/2) 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 7.98 (dd, 1H, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.35 (t, 1H,. J = 7.8 Hz), 7.19-7.07 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 6.63 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.84 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 5.13 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 2.32-2.08 (m, 6H), 1.44-1.25 (m, 12H), 0.81 (t, 9H, J = 6.8 Hz). 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 174.4 (d, J = 4.4 Hz), 153.7, 148.0 (d, J. = 2.7 Hz), 147.4 (d, J = 3.3 Hz), 130.5, 129.1 (d, J = 2.2 Hz), 124.8, 122.9 (d, J = 5.9 Hz), 122.3, 122.2, 116.1, 110.1 (d, J = 4.0 Hz), 108.2 (d, J = 2.4 Hz), 101.0, 94.4, 37.1 (d, J = 48.9 Hz), 24.1 (d, J = 5.0 Hz), 23.9 (d, J = 15.0 Hz), 20.4 (d, J = 46.7 Hz), 13.1. 31. P (200 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 33.6.. MS (ESI) m/z (%): 519 [M+Na]+ (100). IR (KBr) ~ (cm−1): 2952 (m), 2863 (m), 1653 (m), 1598 (s), 1531 (s), 1236 (s), 1026 (s). HRMS (FAB) for C29H38O5P, [M+H]+ (497.2457) found: 497.2467.. 52.

(59) Synthesis of 115aj: Prepared according to Typical Procedure (A) from 88a (81.1 mg, 0.5 mmol), 93j (46 μL, 1.1 equiv), tributylphosphine (150 μL, 1.2 equiv), pyrrolidine (4 μL, 0.1 equiv), and benzoic acid (6.1 mg, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL) [reaction condition: 28-30 °C for 0.5 h]. Purification by flash-chromatography (hexanes/ethyl acetate: 2/1 and then dichloromethane/methanol: 100/1) yielded 115aj as brown solid (219.0 mg, 99 %). mp.: 99.8-100.4 °C; Rf 0.38 (hexanes/ethyl acetate: 1/2) 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 7.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.37 (t, 1H, J =. 7.1 Hz), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.36-6.22 (m, 2H), 5.59 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 2.27-2.13 (m, 6H), 1.48-1.26 (m, 12H), 0.82 (t, 9H, J = 6.9 Hz). 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 174.8 (d, J = 3.6 Hz), 165.5 (d, J = 4.7. Hz), 153.8, 148.1 (d, J = 4.7 Hz), 141.5 (d, J = 2.7 Hz), 130.7, 125.0, 122.4, 122.0, 116.2, 111.4 (d, J = 2.4 Hz), 110.2 (d, J = 6.8 Hz), 89.4 (d, J = 3.6 Hz), 30.9 (d, J = 49.8 Hz), 23.9 (d, J = 15.4 Hz), 23.8 (d, J = 5.7 Hz), 20.3 (d, J = 45.3 Hz), 13.1. 31. P (200 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 35.6.. MS (ESI) m/z (%): 465 [M+Na]+ (80), 444 (100), 382 (35), 264 (55), 204 (25). IR (KBr) ~ (cm−1): 2959 (m), 2863 (m), 1649 (m), 1598 (m), 1542 (s), 1461 (m), 1395 (m), 1041 (m). HRMS (MALDI) for C26H36O4P, [M+H]+ (443.2351) found: 443.2368.. 53.

(60) Synthesis of 115ak: Prepared according to Typical Procedure (A) from 88a (81.1 mg, 0.5 mmol), 93k (51 μL, 1.1 equiv), tributylphosphine (150 μL, 1.2 equiv), pyrrolidine (4 μL, 0.1 equiv), and benzoic acid (6.1 mg, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL) [reaction condition: 28-30 °C for 0.5 h]. Purification by flash-chromatography (hexanes/ethyl acetate: 2/1 and then dichloromethane/methanol: 100/1.2) yielded 115ak as white solid (222.4 mg, 97 %). mp.: 179.9-180.4 °C; Rf 0.38 (hexanes/ethyl acetate: 1/2) 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 8.02 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.39 (t, 1H, J =. 7.6 Hz), 7.23-7.12 (m, 4H), 6.92-6.87 (m, 1H), 5.74 (brs, 1H), 2.30-2.17 (m, 6H), 1.46-1.30 (m, 12H), 0.85 (t, 9H, J = 5.4 Hz). 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 174.5 (d, J = 3.6 Hz), 165.6 (d, J = 5.6. Hz), 153.8, 136.7 (d, J = 2.1 Hz), 130.6, 128.1 (d, J = 7.0 Hz), 126.7 (d, J = 3.0 Hz), 126.0 (d, J = 3.9 Hz), 124.9, 122.4, 122.1, 116.2, 93.4, 32.7 (d, J = 39.6 Hz), 24.0 (d, J = 4.6 Hz), 23.9 (d, J = 14.7 Hz), 20.2 (d, J = 45.6 Hz), 13.1. 31. P (160 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 34.25.. MS (ESI) m/z (%): 481 [M+Na]+ (25), 461 (35), 460 (100), 204 (40). IR (KBr) ~ (cm−1): 3062 (w), 2959 (m), 2870 (m), 1660 (m), 1601 (m), 1535 (s), 1458 (m), 1410 (m), 1174 (m). HRMS (MALDI) for C26H36O3PS, [M+H]+ (459.2123) found: 459.2145.. 54.

(61) Synthesis of 115al: Prepared according to Typical Procedure (A) from 88a (81.1 mg, 0.5 mmol), 93l (149 μL, 1.5 equiv), tributylphosphine (150 μL, 1.2 equiv), pyrrolidine (4 μL, 0.1 equiv), and benzoic acid (6.1 mg, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL) [reaction condition: 28-30 °C for 16 h]. Purification by flash-chromatography (hexanes/ethyl acetate: 2/1 and then dichloromethane/methanol: 100/1) yielded 115al as light yellow solid (148.0 mg, 69 %). mp.: 90.9-91.5 °C; Rf 0.38 (hexanes/ethyl acetate: 1/2) 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 8.00 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.41 (t, 1H, J =. 7.7 Hz), 7.24-7.14 (m, 2H), 5.34 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 4.18 (quart, 2H, J = 7.8 Hz), 2.44-2.30 (m, 3H), 2.15-2.11 (m, 3H), 1.60-1.35 (m, 12H), 1.18 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.90 (t, 9H, J = 7.2 Hz). 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 174.8, 169.9 (d, J = 5.2 Hz), 165.3 (d, J. = 1.7 Hz), 154.1, 130.9, 125.1, 122.6, 122.0, 116.4, 86.4 (d, J = 3.5 Hz), 62.3, 37.9 (d, J = 60.8 Hz), 24.2 (d, J = 4.8 Hz), 24.1 (d, J = 15.0 Hz), 19.7 (d, J = 45.4 Hz), 13.9, 13.3. 31. P (200 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 35.6.. MS (ESI) m/z (%): 471 [M+Na]+ (100). IR (KBr) ~ (cm−1): 2959 (m), 2870 (m), 1716 (m), 1653 (s), 1594 (s), 1539 (s), 1465 (m), 1399 (m), 1270 (m). HRMS (FAB) for C25H38O5P, [M+H]+ (449.2457) found: 449.2465.. 55.

(62) Synthesis of 115am: Prepared according to Typical Procedure (A) from 88a (81.1 mg, 0.5 mmol), 93m (59 μL, 1.1 equiv), tributylphosphine (150 μL, 1.2 equiv), pyrrolidine (4 μL, 0.1 equiv), and benzoic acid (6.1 mg, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL) [reaction condition: 28-30 °C for 0.5 h]. Purification by flash-chromatography (hexanes/ethyl acetate: 3/1 and then dichloromethane/methanol: 100/1) yielded 115am as white solid (211.9 mg, 98 %). mp.: 114.3-115.2 °C; Rf 0.45 (hexanes/ethyl acetate: 1/2) Two comformers were observed (50 % : 50 %). 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 8.14-7.86 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H, J =. 7.12 Hz), 7.25-7.14 (m, 2H), 4.54 (pseudo-s, 0.5H), 3.90 (pseudo-s, 0.5H), 2.50-2.04 (m, 6H), 1.62-1.20 (m, 18H), 0.92 (t, 9H, J = 7.18 Hz), 0.83 (t, 3H, J = 6.98 Hz). 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 175.4, 174.8, 166.3, 165.1, 153.8, 130.3,. 125.2, 124.3, 122.2, 121.7, 116.1, 90.1, 89.0, 31.4, 31.0, 29.5 (d, J = 12.5 Hz), 28.5, 28.1, 26.8, 25.9, 24.0, 23.8, 22.2, 19.9, 19.5, 19.1, 13.7, 13.1. 31. P (200 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 34.3.. MS (ESI) m/z (%): 433 [M+H]+ (100), 204 (20). IR (KBr) ~ (cm−1): 2959 (m), 2863 (m), 1598 (m), 1542 (m), 1461 (m), 1391 (m). HRMS (MALDI) for C26H42O3P, [M+H]+ (433.2872) found: 433.2888.. 56.

(63) Synthesis of 115an: Prepared according to Typical Procedure (A) from 88a (81.1 mg, 0.5 mmol), 93n (50 μL, 1.1 equiv), tributylphosphine (150 μL, 1.2 equiv), pyrrolidine (4 μL, 0.1 equiv), and benzoic acid (6.1 mg, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL) [reaction condition: 28-30 °C for 0.5 h]. Purification by flash-chromatography (hexanes/ethyl acetate: 3/1 and then dichloromethane/methanol: 100/1) yielded 115an as white solid (205.1 mg, 98 %). mp.: 114.1-115.1 °C; Rf 0.23 (hexanes/ethyl acetate: 1/2) Two comformers were observed (50 % : 50 %). 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 8.03 (d, 0.5H, J = 7.5 Hz), 7.93 (d, 0.5H,. J = 7.5 Hz), 7.42-1.33 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 2H), 4.22 (dd, 0.5H, J = 9.4, 4.1 Hz), 3.69 (dd, 0.5H, J = 8.5, 4.7 Hz), 2.74-2.59 (m, 1H), 2.36-2.00 (m, 6H), 1.58-1.32 (m, 12H), 1.12 (pseudo-t, 3H, J = 6.6 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.90-0.82 (m, 9H). 13. C-NMR (125 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 175.0, 174.7, 166.2 (d, J = 8.2 Hz),. 165.6, 153.8, 153.7, 130.3, 125.3, 124.3, 122.4, 122.3, 122.1, 121.7, 116.1, 91.5 (d, J = 3.6 Hz), 91.2, 38.1 (d, J = 43.5 Hz), 35.3 (d, J = 42.3 Hz), 27.7, 27.2, 24.3 (d, J = 30.5 Hz), 24.2 (d, J = 30.5 Hz), 23.9 (d, J = 14.8 Hz), 23.9 (d, J = 14.6 Hz), 23.2 (d, J = 28.0 Hz), 23.1 (d, J = 26.9 Hz), 21.3 (d, J = 10.6 Hz), 21.2 (d, J = 46.0 Hz), 21.1 (d, J = 10.9 Hz), 20.8 (d, J = 46.5 Hz), 13.2, 13.1. 31. P (200 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 34.3.. MS (ESI) m/z (%): 419 [M+H]+ (100), 204 (20). IR (KBr) ~ (cm−1): 2952 (m), 2870 (m), 1642 (m), 1594 (m), 1520 (s), 1458 (m), 1399 (m). HRMS (MALDI) for C25H40O3P, [M]+ (419.2715) found: 419.2733.. 57.

(64) Synthesis of 115ao: Prepared according to Typical Procedure (A) from 88a (81.1 mg, 0.5 mmol), 93o (67 μL, 1.1 equiv), tributylphosphine (150 μL, 1.2 equiv), pyrrolidine (4 μL, 0.1 equiv), and benzoic acid (6.1 mg, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL) [reaction condition: 28-30 °C for 0.5 h]. Purification by flash-chromatography (hexanes/ethyl acetate: 3/1 and then dichloromethane/methanol: 100/1) yielded 115ao as white solid (217.8 mg, 95 %). mp.: 128.9-129.4 °C; Rf 0.35 (hexanes/ethyl acetate: 1/2) Two comformers were observed (50 % : 50 %). 1. H-NMR (500 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 8.07 (d, 0.5H, J = 7.2 Hz), 7.97 (d, 0.5H,. J = 7.3 Hz), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.28-7.12 (m, 2H), 4.32 (dd, 0.5H, J = 12.6, 9.9 Hz), 3.75 (dd, 0.5H, J = 12.1, 9.3 Hz), 2.40-2.15 (m, 7H), 1.90-1.02 (m, 22H), 0.95-0.85 (m, 9H). 13. C-NMR (125 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 175.1 (d, J = 5.5 Hz), 174.5, 166.1 (d, J. = 8.3 Hz), 165.5, 153.7 (d, J = 2.4 Hz), 130.3 (d, J = 7.4 Hz),, 125.2, 124.2, 122.3, 122.2, 122.0, 121.6, 116.0, 91.0 (d, J = 3.7 Hz), 90.4 (d, J = 4.8 Hz), 37.4 (d, J = 43.7 Hz), 36.8 36.3, 34.4 (d, J = 42.8 Hz), 34.0 (d, J = 25.4 Hz), 33.9 (d, J = 24.3 Hz), 30.6 (d, J = 9.6 Hz), 30.4 (d, J = 8.8 Hz), 26.0 (d, J = 3.9 Hz), 25.8, 25.7, 24.3 (d, J = 30.5 Hz), 24.2 (d, J = 30.4 Hz), 23.9 (d, J = 14.8 Hz), 23.8 (d, J = 14.6 Hz), 21.3 (d, J = 46.7 Hz), 20.9 (d, J = 45.9 Hz), 13.1, 13.0. 31. P (200 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 34.14, 34.12.. MS (ESI) m/z (%): 459 [M+H]+ (100), 204 (25). IR (KBr) ~ (cm−1): 2952 (m), 2929 (m), 1653 (m), 1598 (s), 1531 (s), 1458 (m), 1395 (m). HRMS (MALDI) for C28H44O3P, [M+H]+ (459.3028) found: 459.3043. 58.

(65) Synthesis of 115ap: Prepared according to Typical Procedure (A) from 88a (81.1 mg, 0.5 mmol), 93p (73.9 mg, 1.1 equiv), tributylphosphine (150 μL, 1.2 equiv), pyrrolidine (4 μL, 0.1 equiv), and benzoic acid (6.1 mg, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL) [reaction condition: 28-30 °C for 0.5 h]. Purification by flash-chromatography (hexanes/ethyl acetate: 3/1 and then dichloromethane/methanol: 100/1) yielded 115ap as white solid (120.1 mg, 50 %). mp.: 149.9-150.8 °C; Rf 0.38 (dichloromethane/methanol: 33/1) 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 9.91 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 7.3 Hz),. 7.80-7.68 (m, 4H), 7.42-7.32 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 5.34 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 2.40-2.07 (m, 6H), 1.42-1.19 (m, 12H), 0.79 (t, 9H, J = 3.3 Hz). 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 191.3, 174.5, 165.8, 153.6, 142.7, 135.8,. 130.8, 130.4 (d, J = 4.1 Hz), 130.0, 124.8, 122.6, 121.8, 116.1, 93.8, 37.6 (d, J = 46.1 Hz), 24.0 (d, J = 4.6 Hz), 23.8 (d, J = 15.1 Hz), 20.5 (d, J = 46.4 Hz), 13.0. 31. P (200 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 34.3.. MS (ESI) m/z (%): 503 [M+Na]+ (45), 491 (100). IR (KBr) ~ (cm−1): 2959 (m), 2870 (m), 2738 (w), 1701 (s), 1657 (s), 1598 (s), 1531 (s), 1454 (s), 1410 (s). HRMS (MALDI) for C29H37O4PNa, [M+Na]+ (503.2327) found: 503.2338.. 59.

(66) Synthesis of 115bb: Prepared according to Typical Procedure (A) from 88b (56.1 mg, 0.5 mmol), 93b (83.1 mg, 1.1 equiv), tributylphosphine (150 μL, 1.2 equiv), pyrrolidine (4 μL, 0.1 equiv), and benzoic acid (6.1 mg, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL) [reaction condition: 28-30 °C for 0.5 h]. Purification by flash-chromatography (hexanes/ethyl acetate: 3/1 and then dichloromethane/methanol: 100/1.2) yielded 115bb as yellow solid (217.1 mg, 97 %). mp.: 163.7-164.1 °C; Rf 0.38 (dichloromethane/methanol: 33/1) 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 8.12 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.65 (d, 2H, J =. 8.8, 1.9 Hz), 5.34 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 2.40-2.20 (m, 7H), 2.11-1.96 (m, 3H), 1.88 (quint, 2H, J = 6.3 Hz), 1.48-1.25 (m, 12H), 0.91 (t, 9H, J = 7.0 Hz). 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 191.6 (d, J = 4.5 Hz), 147.1, 144.8,. 130.8 (d, J = 4.9 Hz), 123.7, 107.4 (d, J = 2.7 Hz), 36.1 (d, J = 48.1 Hz), 36.0, 24.2 (d, J = 5.0 Hz), 23.9 (d, J = 15.0 Hz), 21.1, 21.0 (d, 1H, J = 47.4 Hz), 13.2. 31. P (200 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 32.9.. IR (KBr) ~ (cm−1): 2937 (m), 2863 (m), 1594 (w), 1491 (s), 1347 (m). HRMS (ESI) for C25H39NO4P, [M+H]+ (448.2617) found: 448.2602.. 60.

(67) Synthesis of 115bg: Prepared according to Typical Procedure (A) from 88b (56.1 mg, 0.5 mmol), 93g (56 μL, 1.1 equiv), tributylphosphine (150 μL, 1.2 equiv), pyrrolidine (4 μL, 0.1 equiv), and benzoic acid (6.1 mg, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL) [reaction condition: 28-30 °C for 0.5 h]. Purification by flash-chromatography (hexanes/ethyl acetate: 3/1 and then dichloromethane/methanol: 100/2) yielded 115bg as yellow oil (189.2 mg, 94 %). Rf 0.28 (dichloromethane/methanol: 33/1) 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 7.40 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.25-7.15 (m,. 3H), 5.18 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 2.36-2.26 (m, 4H), 2.23-1.95 (m, 6H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.42-1.15 (m, 12H), 0.86 (t, 9H, J = 7.0 Hz). 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 191.7, 136.7, 129.9 (d, J = 5.1 Hz),. 128.6 (d, J = 2.7 Hz), 127.5 (d, J = 3.3 Hz), 108.3, 36.2, 35.9 (d, J = 47.2 Hz), 24.2 (d, J = 5.0 Hz), 24.1 (d, J = 15.0 Hz), 21.3, 21.0 (d, J = 47.7 Hz), 13.3. 31. P (200 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 32.4.. MS (ESI) m/z (%): 425 [M+Na]+ (100), 403 (30). IR (KBr) ~ (cm−1): 2952 (m), 2863 (m), 1494 (s), 1413 (m). HRMS (MALDI) for C25H40O2P, [M+H]+ (403.2766) found: 403.2782.. 61.

(68) Synthesis of 115bm: Prepared according to Typical Procedure (A) from 88b (56.1 mg, 0.5 mmol), 93m (59 μL, 1.1 equiv), tributylphosphine (150 μL, 1.2 equiv), pyrrolidine (4 μL, 0.1 equiv), and benzoic acid (6.1 mg, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL) [reaction condition: 28-30 °C for 0.5 h]. Purification by flash-chromatography (hexanes/ethyl acetate: 3/1 and then dichloromethane/methanol: 100/2) yielded 115bm as white oil (183.6 mg, 96 %). Rf 0.25 (hexanes/ethyl acetate: 1/2) 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 3.99 (pseudo-t, 1H, J = 11.9 Hz),. 2.44-1.95 (m, 12H), 1.60-1.20 (m, 18H), 0.95 (t, 9H, J = 6.8 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 6.5 Hz). 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 192.3, 191.9, 104.3 (d, J = 4.7 Hz), 36.2. (d, J = 13.3 Hz), 29.6 (d, J = 13.1 Hz), 28.1 (d, J = 45.5 Hz), 27.2, 24.1 (d, J = 6.1 Hz), 24.0 (d, J = 14.0 Hz), 22.4, 21.5, 19.9 (d, J = 46.2 Hz), 13.8, 13.2. 31. P (200 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 33.0.. MS (ESI) m/z (%): 383 [M+H]+ (100). IR (KBr) ~ (cm−1): 2966 (s), 2878 (s), 1642 (m), 1491 (s), 1181 (s). HRMS (FAB) for C23H44O2P, [M+H]+ (383.3079) found: 383.3074.. 62.

(69) Synthesis of 115cg: Prepared according to Typical Procedure (A) from 88c (73.1 mg, 0.5 mmol), 93g (56 μL, 1.1 equiv), tributylphosphine (150 μL, 1.2 equiv), pyrrolidine (4 μL, 0.1 equiv), and benzoic acid (6.1 mg, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL) [reaction condition: 28-30 °C for 0.5 h]. Purification by flash-chromatography (hexanes/ethyl acetate: 1/1 and then dichloromethane/methanol: 100/1.2) yielded 115cg as yellow solid (196.5 mg, 90 %). The compound 1cg is not very stable and slowly decomposes at room temperature. mp.: 163.9-165.0 °C; Rf 0.25 (hexanes/ethyl acetate: 1/2) 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 7.62 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 7.38-7.22 (m,. 7H), 4.88 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 2.35-2.12 (m, 6H), 1.45-1.24 (m, 12H), 0.86 (t, 9H, J = 6.9 Hz). 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 190.4 (d, J = 5.2 Hz), 139.4, 135.6,. 129.8 (d, J = 4.9 Hz), 129.7, 128.8 (d, J = 2.4 Hz), 127.8 (d, J = 3.1 Hz), 117.8, 98.5 (d, J = 2.9 Hz), 35.6 (d, J = 43.9 Hz), 23.9 (d, J = 14.7 Hz), 23.8 (d, J = 5.2 Hz),19.7 (d, J = 44.4 Hz), 13.1. 31. P (200 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 33.5.. MS (ESI) m/z (%): 459 [M+Na]+ (100). IR (KBr) ~ (cm−1): 3047 (w), 2959 (m), 2922 (m), 2848 (m), 1605 (m), 1546 (s), 1406 (m). HRMS (ESI) for C28H38O2P, [M+H]+ (437.2609) found: 437.2612.. 63.

(70) Synthesis of 115cm: Prepared according to Typical Procedure (A) from 88c (73.1 mg, 0.5 mmol), 93m (59 μL, 1.1 equiv), tributylphosphine (150 μL, 1.2 equiv), pyrrolidine (4 μL, 0.1 equiv), and benzoic acid (6.1 mg, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL) [reaction condition: 28-30 °C for 0.5 h]. Purification by flash-chromatography (hexanes/ethyl acetate: 3/1 and then dichloromethane/methanol: 100/2) yielded 115cm as brown solid (193.7 mg, 93 %). mp.: 149.2-150.0 °C; Rf 0.25 (hexanes/ethyl acetate: 1/2) 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 7.36-7.26 (m, 4H), 3.68 (pseudo-t, 1H, J. = 13.1 Hz), 2.22-2.08 (m, 6H), 1.62-1.20 (m, 18H), 0.94 (t, 9H, J = 7.2 Hz), 0.83 (t, 3H, J = 6.8 Hz). 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 191.0 (d, J = 3.0 Hz), 139.7, 129.7,. 117.7, 94.0 (d, J = 4.2 Hz), 29.8 (d, J = 13.0 Hz), 28.6 (d, J = 44.9 Hz), 25.9, 24.2 (d, J = 4.82 Hz), 24.1 (d, J = 13.68 Hz), 22.2, 19.0 (d, J = 44.4 Hz), 13.9, 13.4. 31. P (200 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 33.2.. MS (ESI) m/z (%): 439 [M+Na]+ (100). IR (KBr) ~ (cm−1): 2959 (m), 2915 (m), 2863 (m), 1605 (m), 1542 (s), 1413 (m). HRMS (MALDI) for C26H42O2P, [M+H]+ (417.2922) found: 417.2931.. 64.

(71) Synthesis of 115cp: Prepared according to Typical Procedure (A) from 88c (73.1 mg, 0.5 mmol), 93p (73.9 mg, 1.1 equiv), tributylphosphine (150 μL, 1.2 equiv), pyrrolidine (4 μL, 0.1 equiv), and benzoic acid (6.1 mg, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL) [reaction condition: 28-30 °C for 0.5 h]. Purification by flash-chromatography (dichloromethane/ethyl acetate: 1/1) yielded 115cp as brown solid (209.1 mg, 90 %). The compound 1cp is not very stable and slowly decomposes at room temperature. mp.: 166.2-166.7 °C; Rf 0.2 (hexanes/ethyl acetate: 1/2) 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 9.99 (s, 1H), 7.90-7.76 (m, 4H),. 7.40-7.28 (m, 4H), 5.18 (d, 1H, J = 18.3 Hz), 2.42-2.18 (m, 6H), 1.50-1.30 (m, 12H), 0.86 (t, 9H, J = 6.6 Hz). 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 191.4, 190.3, 142.7, 139.1, 135.7 (d, J =. 2.8 Hz), 130.6 (d, J = 4.8 Hz), 130.0 (d, J = 2.4 Hz), 130.0, 118.0, 97.8, 35.9 (d, J = 43.9 Hz), 23.9 (d, J = 14.5 Hz), 23.8 (d, J = 3.6 Hz), 19.7 (d, J = 44.1 Hz), 13.1. 31. P (200 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 34.1.. MS (ESI) m/z (%): 487 [M+Na]+ (100). IR (KBr) ~ (cm−1): 2959 (m), 2922 (m), 2848 (m), 1686 (m), 1601 (m), 1546 (s), 1413 (m), 1211 (m). HRMS (ESI) for C29H38O3P, [M+H]+ (465.2559) found: 465.2564.. 65.

(72) Synthesis of 115dg: Prepared according to Typical Procedure (A) from 88d (72.1 mg, 0.5 mmol), 93g (56 μL, 1.1 equiv), tributylphosphine (150 μL, 1.2 equiv), pyrrolidine (4 μL, 0.1 equiv), and benzoic acid (6.1 mg, 0.1 equiv) in dry THF (0.5 mL) [reaction condition: 28-30 °C for 0.5 h]. Purification by flash-chromatography (hexanes/ethyl acetate: 1/1 and then dichloromethane/methanol: 100/2) yielded 115dg as white solid (210.8 mg, 97 %). mp.: 163.7-164.4 °C; Rf 0.3 (hexanes/ethyl acetate: 1/2) 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 7.46 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.38-7.22 (m,. 3H), 4.99 (d, 1H, J = 18.3 Hz), 2.32-2.01 (m, 6H), 1.62 (s, 6H), 1.48-1.22 (m, 12H), 0.90 (t, 9H, J = 7.0 Hz). 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 167.1 (d, J = 4.8 Hz), 136.2, 129.3 (d, J. = 4.6 Hz), 128.8 (d, J = 2.5 Hz), 127.8 (d, J = 3.0 Hz), 101.6, 72.0, 37.3 (d, J = 44.7 Hz), 25.8, 24.0 (d, J = 5.1 Hz), 23.9 (d, J = 14.7 Hz), 20.0 (d, J = 45.9 Hz), 13.1. 31. P (200 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 34.6.. MS (ESI) m/z (%): 457 [M+Na]+ (100), 355 (50). IR (KBr) ~ (cm−1): 2959 (m), 2870 (m), 1697 (s), 1550 (s), 1458 (s), 1384 (s). HRMS (MALDI) for C25H40O4P, [M+H]+ (435.2664) found: 435.2676.. 66.