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2019 年美國糖尿病學會針對糖尿病神經病變及糖尿病足 之標準治療建議

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(1)

2019 年美國糖尿病學會針對糖尿病神經病變及 糖尿病足之標準治療建議

郝立智1,9 楊純宜2 游新3 許琇雲4 沈盈佐5 陳紘騰5 譚宏斌6 陳進旺7,9 王志龍8 黃孟華4

高雄榮總台南分院 1新陳代謝科 4神經科 5腸胃科 6精神科 7一般外科

8高雄榮總復健醫學部

2台南奇美醫院 內科部內分泌科

3游新內分泌新陳代謝診所

9中華醫事科技大學

摘 要

糖尿病神經病變是一種具有不同臨床表現的異質性疾病組。對於糖尿病患者早期識別神 經病變並做適當處理是重要的。治療糖尿病神經病變首先應做好血糖控制,第二是注意足部 的護理,以防止潰瘍、感染和截肢。如果出現糖尿病周邊神經痛,建議使用amitriptyline、

venlafaxine、duloxetine 或 pregabalin。如果單一藥品治療效果不佳的患者,建議採用兩種不同 類別的藥品複合治療。替代療法包括辣椒素霜劑、利多卡因貼布、α- 硫辛酸或經皮神經電刺 激。本次標準治療建議新增了高壓氧療法用於糖尿病足潰瘍患者的文獻回顧,在目前研究上 分別有肯定與否定的證據。根據療效和節省成本的潛在資料,gabapentin 被列入治療糖尿病患 者神經病變疼痛的藥物名單。胃輕癱部分包括對一些額外治療方式的討論。對糖尿病患者每 次就診時檢查腳的建議進行了修改,只包括那些有潰瘍高風險的患者。仍然建議每個人每年 定期檢查。

關鍵詞:糖尿病周邊神經病變 (Diabetic peripheral neuropathy, DPN) 糖尿病足潰瘍 (Diabetic foot ulcers)

美國糖尿病學會 (American diabetes association, ADA) 高壓氧治療 (Hyperbaric oxygen therapy, HBOT)

前言

糖尿病神經病變是一種具有不同臨床表現 的異質性疾病組。對於糖尿病患者早期識別神 經病變並做適當處理是重要的。在診斷糖尿病

神經病變時須排除其他原因導致的神經病變。

非糖尿病性神經病變可能存在於糖尿病患者中 並且是可以治療的。對於有症狀的糖尿病性神 經 病 變 有 許 多 的 治 療 選 擇。 高 達50% 的糖尿 病周邊神經病變(DPN) 可能是無症狀的1。如

聯絡人:黃孟華 通訊處:台南市永康區復興路427 號 高雄榮總台南分院內科部神經科

(2)

果沒有被識別,以及沒有實施預防性足部護理 的話,則患者有可能因為腳不敏感而受傷。自 主神經病變的識別和治療可以改善症狀、減少 後遺症、並且提高生活品質。目前除了改善血 糖控制外,還沒有針對潛在神經損傷的具體治 療。血糖控制在第1 型糖尿病可以有效地防止 DPN 和心臟自主神經病變 (CAN)2,3,並且可適 度減緩第2 型糖尿病併發症的惡化4,但並不 能扭轉神經元的損失。用於緩解疼痛性DPN 和 自主神經病變症狀的治療策略( 包括藥物治療 與非藥物治療),可以減少疼痛5並提高生活品 質。這篇文章是取材自2019 年 1 月美國糖尿病 學會發布的「標準化糖尿病照護,2019 年」的 第十一章糖尿病微小血管併發症和足部照護章 節部分1,討論如何照護糖尿病神經病變和糖 尿病足。美國糖尿病學會(ADA) 出版的“糖尿 病醫療照護標準”包括ADA 目前的臨床操作 建議,旨在提供糖尿病照護的組成部分、一般 治療目標和指南、以及評估照護品質的工具。

ADA 專業操作委員會的成員是多學科的專家委 員,負責每年更新“照護標準”,或必要時視需 求更頻繁地更新。有關ADA 標準、陳述和報告 的詳細描述以及ADA 臨床操作建議的證據分級 系統,請參閱美國糖尿病學會糖尿病照護2019 1 月;42 ( 增刊 1):S1-S193。希望評論“糖 尿病照護標準”的讀者也可以在professional.

diabetes.org/SOC 上進行評論1

建議的等級

根據美國糖尿病學會ADA 的實證醫學分級 系統,將過去相關文獻作一系列技術性評論,

而作出不同等級的建議,其定義如下6

一、A 級證據

( 一 ) 來自實施良好、代表性廣泛的隨機對 照實驗的明確證據,包括:1. 實施良好的多中 心試驗證據;2. 分析時納入品質評分的薈萃分 析證據。

( 二 ) 令人信服的非實驗來源的證據,例 如牛津大學實證醫學中心開發的“全或無”規 則;

( 三 ) 來自實施良好的隨機對照實驗的支持 性證據,包括:1. 一個或多個研究機構實施良 好的證據;2. 分析時納入品質評分的薈萃分析 證據。

二、B 級證據

( 一 ) 來自實施良好的世代研究的支持性證 據,包括:1. 證據來自實施良好的前瞻性世代 研究或註冊研究;2. 證據來自實施良好的世代 研究的薈萃分析。

( 二 ) 來自一項實施良好的病例對照研究的 支持性證據。

三、C 級證據

( 一 ) 來自對照不嚴謹或無對照研究的支持 性證據,包括:1. 證據來自存在 1 個或多個主 要或3 個或多個次要方法學缺陷的隨機臨床試 驗;2. 證據來自觀察性研究,可能具有較大的 偏差( 如前後對照的病例系列 );3. 證據來自病 例系列或病例報告。

( 二 ) 有衝突的證據,但大體上支持建議。

四、E 級證據

專家共識或臨床經驗。

治療建議

一、篩檢

( 一 ) 所有糖尿病患者從診斷第 2 型糖尿病 開始而第1 型糖尿病則在確診 5 年後,都應評 估糖尿病周邊神經病變,並且每年至少一次。

(B)

( 二 ) 對於遠端對稱性多發性神經病變的 評估應包括詳細的病史、溫覺與針刺感覺的評 ( 小纖維神經功能 )、振動感覺的評估 ( 使用 128Hz 音叉評估大纖維神經功能)。所有患者應 該每年接受10 公克單股纖維 (Semmes-Weinstein 10-g monofilament) 壓力測試以確定腳是否有潰 瘍和截肢風險。(B)

( 三 ) 有小血管併發症的患者應評估自主神 經病變的症狀和徵兆。(E)

(3)

二、治療

( 一 ) 優化血糖控制以預防或延緩第 1 型糖 尿病患者神經病變的發生(A),並減緩第 2 型糖 尿病患者神經病變的惡化。(B)

( 二 ) 評估和治療患者,以減少與糖尿病周 邊神經病變有相關的疼痛(B) 以及自主神經病變 的症狀,並改善生活品質。(E)

( 三 ) 推 薦 pregabalin,duloxetine 或 gaba- pentin 作為糖尿病神經性疼痛的初始藥物治療。

(A)

診斷

一、 糖尿病周邊神經病變 (Diabetic Peripheral Neuropathy, DPN)

應該每年運用病史和簡單的臨床測試來評 估罹病5 年或更長時間的第 1 型糖尿病患者和 所有的第2 型糖尿病患者的 DPN。根據涉及的 感覺纖維的類別,症狀會有所不同。最常見的 早期症狀是由於小纖維神經受侵犯所引起的,

包 括 疼 痛 和 感 覺 遲 鈍(dysesthesia) ( 不愉快的 燒灼感和刺痛感)。大纖維神經的受侵犯可能 導致麻木和保護性感覺喪失(loss of protective sensation, LOPS)。LOPS 表示存在遠端感覺運動 多發性神經病變,並且是糖尿病足部潰瘍的危 險因素。以下臨床測試可用於評估小纖維和大 纖維神經的功能和保護性感覺:1. 小纖維神經 功能:針刺和溫度感覺。2. 大纖維神經功能:

振動感知覺和10 公克單股纖維。3. 保護性感 覺:10 公克單股纖維。

這些測試不僅可以篩檢是否存在有功能障 礙,還可以預測未來併發症的風險。很少需要 作電生理檢查或轉診給神經科醫生,除非臨床 特徵不典型或診斷不明確時。

在所有糖尿病和DPN 患者中,應該考慮非 糖尿病引起的神經病變原因,包括毒素( 例如:

酒精)、神經毒性藥物 ( 例如:化學療法 )、維 生素B12 缺乏症、甲狀腺功能低下症、腎臟疾 病、惡性腫瘤( 例如:多發性骨髓瘤,支氣管性 肺癌)、感染 ( 例如:HIV)、慢性炎症性脫髓鞘 性神經病變、遺傳性神經病變和血管炎7。詳情 請參閱美國糖尿病學會的立場聲明“糖尿病神

經病變”5

臺灣地區過去調查第2 型糖尿病的研究,

遠端對稱性多發性神經病變盛行率約30% 左 8。中華民國糖尿病學會在“台灣糖尿病周 邊神經病變臨床指引”中,建議對糖尿病周邊 神經病變的定義為:「糖尿病人經排除其他會 導 致 周 邊 神 經 病 變 的 病 因, 以 理 學 檢 查 或 電 生理測試後,仍呈現周邊神經功能異常的徵兆 和症狀」。糖尿病周邊神經病變以遠端對稱性 多發性神經病變 (distal symmetric sensorimotor polyneuropathy, DSPN) 為最常見。雖然約有一 半的遠端對稱性多發性神經病變病患可能無 症 狀, 必 須 經 由 理 學 檢 查 或 電 生 理 測 試 後 診 斷。然而對於糖尿病周邊神經病變痛 (Diabetic peripheral neuropathic pain, DPNP) 主動詢問,

仍 是 篩 檢 糖 尿 病 神 經 病 變 最 容 易 的 方 法9 目前臨床上常用的糖尿病周邊神經病變篩檢 量表,包含:(1) DN4 簡易疼痛量表 (Douleur Neuropathique en 4 Questions, DN4);(2) ID Pain 簡易疼痛量表;另外 (3) 密西根神經病變篩檢 量表(MNSI) 則是經由足部理學檢查含跟腱反 射 及 利 用128 Hz 音 叉 與 10 公 克 之 單 股 纖 維 (Semmes-Weinstein 10-g monofilament) 的篩檢 量表,有助於嚴重度的與預後的判斷;雖然(4) BPI-DPN 簡易疼痛量表 (Brief Pain Inventory for patients with painful DPN):不是針對糖尿病周邊 神經病變設計的疼痛量表,但亦可用於評估及 追蹤患者治療前後的變化的品質評估8

二、 糖尿病自主神經病變 (Diabetic Autonomic Neuropathy, DAN)

自 主 神 經 病 變 的 症 狀 和 徵 兆 在 病 史 和 理 學 檢 查 時 應 該 小 心 注 意。 糖 尿 病 自 主 神 經病變的主要臨床表現包括無自覺性低血糖 (hypoglycemia unawareness)、休息性心跳過速 (resting tachycardia)、直立性低血壓 (orthostatic hypotension)、胃輕癱、便秘、腹瀉、大便失 禁、勃起功能障礙、神經性膀胱和汗流功能障 (sudomotor dysfunction) 合併出汗增加或減 少。

(4)

( 一 ) 心 臟 自 主 神 經 病 變 (Cardiac Autonomic Neuropathy, CAN)

與死亡率的關聯性方面,CAN 是獨立於其 它心血管危險因子以外的危險因子10,11。在早 期階段,CAN 可能完全無症狀,僅在深呼吸時 心率變異性降低才能被檢測到。晚期疾病可能 與休息性心跳過速(> 100 bpm) 和直立性低血壓 ( 收縮壓或舒張壓分別下降 > 20 mmHg 或 > 10 mmHg,站立時心率並沒有適當地增加 ) 相關。

CAN 的治療通常集中於緩解病人的症狀。

( 二 ) 胃 腸 道 神 經 病 變 (Gastrointestinal Neu- ropathies)

胃腸道神經病變可能涉及胃腸道的任何部 分,症狀包括食道運動障礙、胃輕癱、便秘、

腹瀉和大便失禁。對於血糖控制不穩定或伴有 上消化道症狀的個體,如果沒有其他原因,應 懷疑有胃輕癱。在考慮對胃輕癱進行診斷或專 門檢測之前,需要先排除是胃出口阻塞或消化 性潰瘍疾病的器官病變原因( 使用食道胃十二 指腸鏡檢查或胃鋇劑檢查)。胃輕癱的黃金診斷 標準是在食物攝入後,在4 小時之間以每 15 分 鐘為間隔,使用可消化固體閃爍照相法測量胃 排空。目前使用13C 辛酸呼氣試驗 (octanoic acid breath test) 已成為一種可行的替代方案。

( 三 ) 泌 尿 生 殖 器 混 亂 (Genitourinary Distur- bances)

糖 尿 病 自 主 神 經 病 變 也 可 能 導 致 泌 尿 生 殖 系 統 混 亂, 包 括 性 功 能 障 礙 和 膀 胱 功 能 障 礙。 在 男 性 中, 糖 尿 病 自 主 神 經 病 變 可 能 導 致勃起功能障礙和/ 或逆行性射精5。女性性 功能障礙在糖尿病患者中更頻繁發生,表現為 性慾降低、性交疼痛增加、性興奮減退和潤滑 不足12。下泌尿道症狀表現為尿失禁和膀胱功 能障礙( 夜尿症、頻尿、排尿急迫和尿流不順 )。膀胱功能評估應針對患有反覆性泌尿道感 染、腎盂腎炎、尿失禁或可觸及膀胱變大的糖 尿病患者進行。

治療

一、血糖控制 (Glycemic Control)

接近正常的血糖控制,在糖尿病的疾病過 程中的早期介入,已被證明可以有效地延緩或 防止在第1 型糖尿病患者的 DPN 和 CAN 的發

13-16。雖然在第2 型糖尿病的研究,接近正常

的血糖控制所獲得的益處並未有相等強度的證 據支持,一些研究已經證實可以適度減緩其惡 化但並無逆轉神經元的損失4,17。高血糖對周邊 神經病變的影響似乎是濃度依賴性:每上升1%

糖化血色素 (A1C) 值就會減緩 1.3 m/sec 神經傳 18。一般而言,血糖儘量控制在120 mg/dL 左 右,A1C 控制在 8% 以內。第 1 型糖尿病人嚴 格的控制血糖超過10 年,可有效減少 60% 糖 尿病周邊神經病變的發生19,20。具體的降血糖策 略可能會有不同的影響。在一項事後分析中,

特別是男性參與者,在使用胰島素增敏劑治療 2 型糖尿病的旁路血管成形術血管重建研究

BARI 2D)中,4 年後遠端對稱性多發性神經 病變的發生率低於胰島素/ 磺醯脲類治療組21

二、神經性疼痛 (Neuropathic Pain)

神經性疼痛可以是嚴重的,並且可能影響 生活品質,限制活動能力,並導致抑鬱症和社 會功能障礙22。目前尚無很有說服力的證據支 持血糖控制或生活方式管理可以作為糖尿病或 糖尿病前期神經性疼痛的治療方法,僅留下藥 物介入方面23。治療的藥品包括抗憂鬱藥 ( 例如 amitriptyline、duloxetine、venlafaxine)、抗癲癇 ( 例如 pregabalin、sodium valproate)、辣椒素 (capsaicin) 軟膏、利多卡因 (lidocaine) 貼布、α- 硫辛酸 (alpha-lipoic acid) 和經皮神經電刺激24 Amitriptyline 是屬於三環類抗憂鬱藥物 (tricyclic antidepressants,TCAs),三環類抗憂鬱藥可改變 中樞對疼痛的感知,可使用較低的劑量且可快 速緩解疼痛25。它具有廣泛的藥理作用,包括 抑制正甲腎上腺素和血清素回收、抗膽鹼和抗 組織胺與拮抗α1- 腎上腺受器的作用。可以阻 斷並減輕神經性疼痛神經傳遞物質的回收,達 到止痛的作用26,起始劑量為睡前25 mg,可將

(5)

劑量慢慢增加,增加到每日劑量為100 mg27 Amitriptyline 具有廣泛的藥理作用,容易出現 許多的副作用,較常出現抗膽鹼作用 ( 特別是 口乾、嗜睡和尿滯留)。往往由於患者無法忍受 這些副作用,會以其它藥品取代,如 duloxetine venlafaxine。使用 amitriptyline 可能會導致 暈眩、嗜睡的作用,所以服用此藥期間請勿飲 酒,也不要開車或使用危險機械。Amitriptyline 較常出現心悸的副作用,有心臟疾病者不宜使 ( 或選擇較少心臟副作用的 doxepin) 27

Venlafaxine 為口服選擇性血清素與正腎上 腺素再吸收抑制劑(SNRI)。適應症:憂鬱症、

泛焦慮症、社交焦慮症、恐慌症。糖尿病周邊 神經痛一開始每日劑量60 mg,慢慢調到 150 mg 到 225 mg,可有效疼痛緩解。約 5 人就有 1 人可降低23% 疼痛。Venlafaxine 最常見的副作 用是噁心、嗜睡,另外也會出現血壓上升和心 臟節律的改變27

Pregabalin ( 商品名:利瑞卡 ®,Lyrica®) duloxetine ( 商品名:千憂解 ®,Cymbalta®) 已經獲得FDA、加拿大衛生部和歐洲藥品管理 局的批准,用於治療糖尿病患的神經性疼痛。

鴉片類藥物tapentadol 在美國和加拿大有監管 部門的批准,但其使用證據力較弱28。包括有 生活品質結果的有效比較性研究和試驗是很少 見的,因此治療決策必須考慮每位患者的表現 和合併症,並且通常採用試錯法(trial-and-error approach)。鑑於部分有效範圍的治療方案的選 擇, 建 議 使 用 量 身 定 製 的 逐 步 藥 理 學 策 略,

同時注意相關症狀的改善、藥物依從性和藥物 副作用,以達到減輕疼痛和改善生活品質的目 24,29,30

Pregabalin,是一種鈣離子通道 α2-δ 亞基 配體,是DPN 研究最廣泛的藥物。大多數測試 pregabalin 的研究已報導了參與者在疼痛方面至 少有30-50%的改善28,29,31-34。然而,並不是所 pregabalin 的試驗都是肯定的28,29,35,36,尤其 是當治療難治的晚期DPN 患者33。老年患者的 不良反應可能是更嚴重的37,並可能透過使用 較低的起始劑量和更多次的緩慢的劑量調整來 減輕其副作用。Pregabalin 通常是作為局部癲癇

的輔助治療藥品,現也獲准用於糖尿病周邊神 經病變引起的神經性疼痛,建議的起始劑量為 75 mg 每天兩次或 50 mg 每天三次,根據療效和 病人本身的耐受性,可在一週之內增加到最高 劑量即每日300 mg;由於 pregabalin 主要經由 腎臟排除,因此腎功能不全的病人應適度調整 劑量38。相關的藥物,gabapentin ( 如 neurontin) 在糖尿病神經病變中也顯示出控制疼痛的功 效,並且可能更便宜,儘管FDA 未批准該適應 39

Duloxetine 是 一 種 選 擇 性 正 甲 腎 上 腺 素 (norepinephrine) 和 5- 羥 色 胺 再 攝 取 抑 制 劑 (serotonin reuptake inhibitor)。在與 DPN 相關的 多 中 心 隨 機 試 驗 中, 每 天60 和 120 毫克的劑 量顯示出疼痛的治療功效,雖然其中有一些出 現高的退出率28,29,34,36。Duloxetine 似乎也能改 善神經病變相關的生活品質40。在較長期的研 究中,與安慰劑相比,用duloxetine 治療的糖 尿病患者的A1C 有少量的增加41。不良事件可 能在老年人中更嚴重,但可能會因使用較低的 duloxetine 劑量和較緩慢的劑量調整而減輕其副 作用。Duloxetine 原用於治療重鬱症及廣泛性焦 慮,後來亦被核准用在糖尿病周邊神經病變相 關的神經性疼痛,建議起始劑量為每日60 mg;

但為安全之考量,某些病人可能以每日30 mg 為起始劑量;每日最高劑量為60 mg。附帶一提 的是,不論是pregabalin 或 duloxetine 都有造成 嗜睡及頭暈的案例報告,因此在服藥期間,若 有開車、從事需要精神專注的工作,或操作危 險機械等須格外謹慎小心38

根據美國糖尿病學會的聲明:pregabalin 與 duloxetine 是治療糖尿病周邊神經病變的首選 藥物。目前在台灣有多項用藥可供選擇,其中 已正式取得台灣衛生福利部核准適應症為糖尿 病神經病變的藥物有pregabalin 及 duloxetine。

只是pregabalin 與 duloxetine 的合併治療方式,

目前健保給付尚未明文核准! 中央健康保險署 修 正: 神 經 系 統 藥 物pregabalin ( 如 lyrica) 和 duloxetine ( 如 cymbalta) 之 給 付 規 定 ( 分 別 自 105 年 1 月 1 日和 105 年 2 月 1 日起生效 ),使 用於糖尿病併發周邊神經病變並具有臨床神經

(6)

性疼痛 (neuropathic pain),且符合以下條件42 ( 一 ) 經 神 經 科 專 科 醫 師 診 斷 或 經 神 經 傳 導(NCV) 檢 查 證 實 之 多 發 性 神 經 病 變 (polyneuropathy)。

( 二 ) Pain rating scale ≧ 4 分。

( 三 ) 不得併用同類適應症之藥品。

( 四 ) 使用後應每 3 個月評估一次,並於病 歷中記載評估結果,倘Pain rating scale 較前一 次評估之數值未改善或未持續改善,應予停止 使用。

( 五 ) 每 日 最 大 劑 量 分 別 為 duloxetine 60mg,pregabalin 300mg。

Tapentadol 是一種中樞作用的鴉片類鎮痛 藥,經由μ- 鴉片受體激動劑和正甲腎上腺素再 攝取抑制作用來發揮其鎮痛效果。基於來自兩 項多中心臨床試驗的數據,FDA 已批准延長釋 放劑型的tapentadol 用於治療與糖尿病相關的神 經性疼痛,其中參與者調整tapentaldol 至最佳 劑量並被隨機分配以繼續該劑量或轉換為安慰

43,44。然而,兩者都使用了富含對tapentaldol

有反應的患者的設計,因此他們的結果是不可 廣範適用的。國際疼痛研究協會對神經性疼痛 特別興趣小組最近進行的一項系統性回顧和次 分析發現,尚無足夠證據支持tapentaldol 在減 輕神經性疼痛方面的有效性28。因此,考慮到 成癮和安全問題的高風險與相對不太多的疼痛 減輕相比較,使用緩釋型的tapentaldol 通常不 被推薦作為第一線或第二線治療。使用任何鴉 片類藥物治療慢性神經性疼痛都有成癮的風 險,應該避免使用1

三 環 類 抗 憂 鬱 藥、gabapentin、venlafax- ine、carbamazepine、tramadol 和 局 部 辣 椒 素 (topical capsaicin),雖然沒有被批准用於治療疼 痛性的DPN,但可能是有效的,並被認為可用 於治療疼痛性的DPN5,28,29

三、直立性低血壓 (Orthostatic Hypotension) 治療直立性低血壓是具有挑戰性的。治療 的目標是盡量減少姿勢性產生的症狀,而不是 恢復正常的血壓。大多數患者需要非藥物措施 ( 例如確保足夠的鹽攝入量、避免加重低血壓的

藥物、或在腿部和腹部穿戴使用壓縮性服裝) 以 及藥物措施。應該鼓勵體力活動和運動,以避 免失調(deconditioning),這已知會惡化直立性 不耐受性,並且體液和鹽份的補充是至關重要 的。Midodrine 和 droxidopa 已經被 FDA 批准可 用於治療直立性低血壓。

四、胃輕癱 (Gastroparesis)

糖尿病胃輕癱的治療可能非常具有挑戰性 的。飲食改變可能是有用的,例如進食小量多 餐、減少膳食脂肪和纖維攝入量。停止使用與 胃腸運動有不良副作用的藥物,包括鴉片類藥 物、抗膽鹼藥、三環類抗抑鬱劑、昇糖素類似 胜 肽-1 (Glucagon-like-peptide-1, GLP-1) 受 體 促進劑、pramlintide、以及可能的二肽基肽酶 4 (DPP-4) 抑制劑,但 DPP-4 抑制劑也有可能 會改善腸子蠕動性45,46。在嚴重胃輕癱的情況 下,需要進行藥物介入。只有metoclopramide (primperan),一種促動力藥,已被 FDA 批准可 用於治療胃輕癱。然而,有關metoclopramide 用於治療胃輕癱的好處的證據等級是薄弱的,

並考慮到嚴重的不良反應( 錐體外症狀,例如 急 性 肌 張 力 障 礙、 藥 物 引 起 的 帕 金 森 綜 合 症 候 群、 靜 坐 不 能 和 遲 發 性 運 動 障 礙 等) 的 風 險,FDA 或歐洲藥品管理局不再推薦使用此 藥在胃輕癱的治療中超過十二周1。應該保留 此藥用於對其他治療無反應的嚴重病例46。其 他 治 療 選 擇, 包 括domperidone ( 美國以外可 使用的藥) 和紅黴素,這是僅適用於快速耐受 (tachyphylaxis) 的患者,短期使用才有效47.48 使用手術植入式設備的胃電刺激已經獲得FDA 的批准,儘管其療效是不同的,並且僅限使用 於那些其他治療方式仍難以治癒的嚴重症狀的 患者49

五、勃起功能障礙 (Erectile Dysfunction) 除了性腺機能低下症的治療外,勃起功能 障礙的治療可以包括第5 型磷酸二酯酶抑制劑 (phosphodiesterase type 5 inhibitors)、體內或尿道 內前列腺素、真空裝置或陰莖假體。與DPN 治 療一樣,這些介入措施並不會改變疾病過程的

(7)

潛在病理和自然病史,但可能會改善患者的生 活品質。

足部照護 (Foot Care)

治療建議

( 一 ) 至少每年進行一次全面的足部評估,

以確定潰瘍和截肢的危險因素。(B)

( 二 ) 有感覺喪失或先前潰瘍或截肢的糖尿 病患者,在每次就診時都應該檢查腳部1。(C)

( 三 ) 取 得 潰 瘍、 截 肢、Charcot foot、 血 管成形術或血管手術、吸煙、視網膜病變和腎 臟病的既往病史,並評估神經病變(疼痛、灼 痛、麻木)和血管疾病(腿部疲勞、跛行)的當 前症狀。(B)

( 四 ) 檢查應包括皮膚檢查、足部畸形評 估、神經系統評估(10 公克單股纖維測試,至少 有一項其他評估:針刺、溫度、振動) 和血管評 估,包括腿部和腳部的脈搏。(B)

( 五 ) 有跛行症狀或足動脈搏減少或消失 的患者應適當轉診檢查足踝及手臂收縮壓比值 (ankle-brachial index, ABI) 和進一步血管評估。

(C)

( 六 ) 對於足部潰瘍和高危險腳疾患者 ( 例 如透析患者和患有Charcot foot,先前潰瘍或截 肢的患者),建議採用跨領域團隊的方法治療。

(B)

( 七 ) 對於那些有吸煙或有既往下肢併發 症、保護性感覺喪失、結構異常或有周邊動脈 疾病史的患者應轉診給足部護理專家,以進行 持續的預防性護理和終身監測。(C)

( 八 ) 為所有糖尿病患者提供全面的足部自 我預防性照護。(B)

( 九 ) 建議對糖尿病高危險患者 ( 包括有嚴 重神經病變、足部畸形或截肢病史),使用專業 治療鞋。(B)

足部潰瘍和截肢是糖尿病性神經病變和/ 或 周邊動脈疾病(PAD) 的後果,並且在糖尿病患 者是常見的,也是合併症和死亡的主要原因。

早期識別和治療糖尿病患者和有潰瘍和截肢危 險的腳可能會延遲或預防不良的後果。患有以 下風險因素的人罹患潰瘍或截肢的風險會增

加:

1. 血糖控制不佳。

2. 周邊神經病變併有保護性感覺喪失 (Loss of Protective Sensation, LOPS)。

3. 吸煙。

4. 足部畸形。

5. Preulcerative callus癒傷組織或雞眼(corn)。

6. 周邊動脈疾病 (PAD)。

7. 有足潰瘍的病史。

8. 截肢。

9. 視力受損。

10. 糖尿病腎病變 ( 特別是接受透析的患 )。

我們鼓勵臨床醫生去審視美國糖尿病學會 的篩檢建議,以進一步了解如何執行完整性足 部檢查的組成部分的細節和經驗描述50

保護性感覺喪失 (LOPS) 的評估

所有患有糖尿病的成年人應該至少每年進 行 一 次 全 面 的 足 部 評 估。 具 有 潰 瘍 或 截 肢 病 史,足部畸形,腳不敏感和PAD 的患者可能需 更頻繁地進行足部評估51。所有糖尿病患者每 次就診都應進行足部檢查。為了評估風險,臨 床醫生應詢問足部潰瘍或截肢史、神經病變和 周邊血管症狀、視力受損、腎臟疾病、吸煙和 足部護理措施。應進行皮膚完整性和肌肉骨骼 畸形的一般檢查。血管評估應包括足板脈搏的 檢查和觸診。

作為足部檢查一部分進行的神經檢查旨在 確定LOPS 而不是早期神經病變。10 公克單股 纖維測試是診斷LOPS 最有用的測試。理想情 況下,除了10 公克單股纖維測試外,應該至少 進行一次其他評估( 如針刺感覺,溫度感覺、

使用128Hz 音叉測試的振動感覺、或足踝反射 )。單股纖維感覺喪失意味著有 LOPS,而至 少兩次正常測試( 並且沒有異常測試 ) 就可以排 LOPS。

周邊動脈疾病 (PAD) 的評估

PAD 的初步篩檢應該包括步行速度減少、

腿部疲勞、跛行和足板脈搏評估的病史。對於

(8)

PAD 症狀或徵兆的患者應進行踝臂血流指數 (ABI) 檢測。

患者教育

所有糖尿病患者,尤其是那些有高風險足 部病症( 潰瘍或截肢史、畸形、LOPS 或 PAD) 及其家屬應該接受有關危險因素和適當治療 的普通教育52。有風險的患者應該了解足部畸 形、LOPS 和 PAD 的影響 ; 適當的腳部護理,

包括指甲和皮膚照護; 以及日常腳部監測的重 要性。LOPS 患者應該接受其他感覺方式的教育 ( 觸診或使用不易破裂的鏡子進行視覺檢查 ),

以監測早期的腳部問題。

還應該討論在家中選擇合適的鞋類和穿鞋 行為。應該評估患者對這些問題的理解以及他 們進行適當足部監視和護理的體能。有視力障 礙、體能障礙、運動障礙或認知障礙患者評估 足部疾病的能力以及採取適當的應對措施時,

需要其他人( 例如家庭成員 ) 協助照護。

治療

患有神經病變或足底壓力增加( 例如紅斑、

溫熱感或老繭) 的人可以使用裝備良好的步行鞋 或運動鞋充分處理,以緩衝腳部並重新分配壓 力。患有骨骼畸形的人( 例如槌球趾、蹠骨頭、

拇囊炎) 可能需要更寬或更深的鞋。患有骨骼 畸形的人,包括Charcot foot,當無法接受商業 治療性鞋類時,將需要定製模壓鞋。當神經病 變患者的腳或腳踝,出現急性發紅、發熱、腫 脹時,應該進行特別的考慮和徹底的檢查,並 且應該排除Charcot 神經性關節病變的可能性。

Charcot 神經性關節病變的早期診斷和治療是 防止潰瘍增加和截肢風險的畸形的最佳方法。

一般不推薦治療性鞋類的常規處方。但是,應 該向患者提供足夠的資訊來幫助選擇合適的鞋 子。一般鞋類建議包括寬闊的方形腳趾箱,每 側有三隻或四隻眼睛孔的鞋帶、舌頭狀襯墊、

質量輕盈的材料以及大尺寸有足夠的緩衝鞋墊 以適應。使用定製治療鞋可以幫助降低高風險 患者未來腳部潰瘍的風險51,53

大多數糖尿病足部感染是多種微生物引起

的,以需氧的革蘭氏陽性球菌、葡萄球菌和鏈 球菌是最常見的致病微生物。沒有軟組織或骨 感染證據的傷口不需要抗生素治療。經驗性抗 生素治療可以針對許多急性感染革蘭氏陽性球 菌的患者使用,但是那些處於抗生素耐藥性生 物感染風險或慢性、先前曾治療過或有嚴重感 染風險的患者需要更廣效的治療處方,因此應 轉診到專門的照護中心54。足部潰瘍和傷口照 護可能需要由在個別糖尿病患者照護管理中經 驗豐富的足病醫生、骨科足部或血管外科醫生 或復健專家來照護54

尚未有充分的證據支持高壓氧療法(HBOT) 作為糖尿病足部潰瘍的輔助治療,以增強傷口 癒合和預防截肢55-57。在一項針對慢性糖尿病 足部潰瘍患者進行的相對高品質的雙盲研究 中,HBOT 作為輔助治療可使 HBOT 治療組患 者在隨訪一年後與安慰劑組相比較,可以顯著 更好地治癒指標性潰瘍(index ulcer)58。然而,

隨後發表的多項研究,不是未能證明HBOT 的 益處,就是在研究設計中存在許多潛在的缺陷 使得相對益處較小56。一項對103 例患者進行 的良好的隨機對照研究發現,與慢性糖尿病足 潰瘍患者的綜合傷口照護相比,HBOT 並未降 低截肢適應症或促進傷口癒合59。糖尿病足國 際工作組對糖尿病足改善慢性糖尿病足潰瘍癒 合 的 系 統 評 價 得 出 結 論 認 為, 隨 著 隨 機 對 照 研 究 仍 然 很 少, 而 且 大 多 數 品 質 差, 證 據 分 析仍然存在許多方法學挑戰56。在糖尿病足潰 瘍患者,HBOT 也似乎並沒有對生活的健康品 質有顯著的改善效果60,61。最近的一項綜述得 出結論認為,迄今為止的證據仍未確定HBOT 作為標準傷口護理治療糖尿病足潰瘍的輔助 治 療 的 臨 床 和 成 本 效 益62。 最 近 發 表 的 荷 蘭 DAMOCLES* 是否應用更多的氧氣可以治癒下 肢潰瘍?( 試驗的結果表明,糖尿病和缺血性 傷口患者的HBOT 並未顯著改善完整的傷口癒 合和挽救肢體63。醫療保險和醫療補助服務中 心目前給付HBOT 使用於糖尿病足潰瘍在標準 療程治療傷口失敗,並且至少連續30 天沒有 明顯的癒合跡象時64。在選擇糖尿病足潰瘍患 者的治療前,HBOT 應該是一個共同決策的主

(9)

64

HBOT 在糖尿病足傷口癒合不良所扮演的 角色在台灣現今健保規範下規定,必須要有骨 科照會或者是核醫檢查有骨髓炎等相關證據才 能健保申請使用,否則都要自費!

結論

糖尿病相關的神經病變,初期以「對稱性 的感覺神經病變」為主,如痛覺、觸覺,及對 溫度感覺異常等,其症狀會由四肢末稍開始向 上延伸,通常下肢會比較嚴重,病人在手指和 腳趾會出現類似“戴手套、穿襪子”般的感覺 喪 失; 此 外, 腳 趾 或 腳 的 疼 痛、 灼 熱、 針 刺 及麻木等,在休息時症狀會加劇,活動( 如走 ) 反而獲得減輕。周邊神經病變是糖尿病最 常見的併發症之一。它的表現變化多端,解除 疼痛與避免截肢為處置上的重要目標。由於相 當多糖尿病神經病變未出現症狀,因此所有糖 尿病患都要做篩檢,病人每年需進行單股纖維 壓 覺、 頻 率128 Hz 音叉振動感及肌腱反射,

以期及早發現神經病變並做適當處置。糖尿病 神經病變治療的三大重點為:血糖控制、足部 照護及藥物治療。良好的血糖控制是必要的,

不僅能預防糖尿病神經病變的發生,亦有利於 減緩神經病變引起的疼痛,但對於已發生的神 經傷害則無法恢復。每日檢視足部皮膚是否有 乾裂、硬皮/ 雞眼,及早期察覺出腳趾 / 趾間 出現感染等,並能針對問題即時妥善處理,為 治療不可或缺之一環;注重足部照護並且落實 執 行, 可 避 免 足 部 相 關 病 變, 包 括 潰 瘍、 感 染,甚至是截肢。而藥物治療的目的在於緩解 疼痛及提升生活品質。如果出現糖尿病周邊神 經 痛, 建 議 使 用amitriptyline 或 venlafaxine、

duloxetine 或 pregabalin 當 起 始 治 療。 建 議 amitriptyline 為首選藥品 ( 特別是在年輕健康的 患者),因其有效性和價格低廉38。對於單一 藥品治療效果不佳的患者,建議採用兩種不同 類別的藥品複合治療。替代療法包括辣椒素霜 劑、利多卡因貼布、α- 硫辛酸、硝酸異山梨酯 外用噴劑或經皮神經電刺激38,65。高壓氧療法 (HBOT) 在糖尿病足傷口癒合不良所扮演的角色

在台灣現今健保規範下規定,必須要有骨科照 會或者是核醫檢查有骨髓炎等相關證據才能健 保申請使用。

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Diabetic Neuropathy and Foot Care:

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Lyh-Jyh Hao1,9, Chwen-Yi Yang 2, Eugene Hsin Yu3, Hsiu-Yun Hsu4, Ying-Tso Shen5, Hong-Teng Chen5, Hung-Pin Tan6, Chin-Wang Chen7,9,

Jue-Long Wang8, and Meng-Hua Huang4

1

Department of Endocrinology and Metabolism,

4

Department of Neurology,

5

Department of Gastroenterology,

6

Department of Psychiatry,

7

Department of General Surgery, Kaohsiung Veteran General Hospital Tainan Branch;

8

Department of Physical Medicine and Rehabilitation, Kaohsiung Veterans General Hospital;

2

Division of Endocrinology and Metabolism, Chi-Mei Medical Center;

3

Yu’s Endocrine & Diabetes Clinic;

9

Chung Hwa University of Medical and Technology, Tainan, Taiwan

The diabetic neuropathies are a heterogeneous group of disorders with diverse clinical manifestations. The early recognition and appropriate management of neuropathy in the patient with diabetes is required. The most important treatment of diabetic neuropathy is optimal glucose control. Foot care is crucial to prevent ulceration, infection, and amputation. For patients with painful diabetic neuropathy, we suggest initial therapy using either amitriptyline or venlafaxine, duloxetine or pregabalin. If patients fail with single drug therapy, it is recommended that the composite treatment using two different classes of drugs. Alternative replacement therapy, including capsaicin cream, lidocaine patch, α-lipoic acid or transcutaneous electrical nerve stimulation. A new section was added in this standard medical care to describe the mixed evidence on the use of hyperbaric oxygen therapy in people with diabetic foot ulcers. Gabapentin was added to the list of agents to be considered for the treatment of neuropathic pain in people with diabetes based on data on efficacy and the potential for cost savings. The gastroparesis section includes a discussion of a few additional treatment modalities. The recommendation for patients with diabetes to have their feet inspected at every visit was modified to only include those at high risk for ulceration. Annual examinations remain recommended for everyone. (J Intern Med Taiwan 2019; 30: 368-379)

參考文獻

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