以噬血症候群表現的惡性淋巴瘤同時合併急性巨大細胞病毒感染－－
㆒病例報告
王銘崇 郭景元 刑福柳*
高雄長庚醫院 內科部血液腫瘤科 *病理科
摘 要
㆒36 歲女性病患，因發燒㆒週住院，檢查發現有黃疸、肝脾腫大、血球㆘降及 雙側性肺炎，診斷為急性巨大細胞病毒感染，骨髓檢查證實為噬血症候群；並以 巨大細胞病毒藥物（Gancyclovir）治療，肺炎明顯改善，但仍持續發燒、肝脾腫
大、黃疸。經肝臟切片檢查證實為T-細胞淋巴瘤。噬血症候群的死亡率相當高，
致病成因包括感染、惡性腫瘤、自體免疫疾病及家族性。而本病例同時併有病毒 感染及惡性淋巴瘤以噬血症候群來表現則甚為罕見。
關鍵詞：惡性淋巴瘤 ( Malignant lymphoma ) 噬血症候群 ( Hemophagocytic syndrome ) 巨大細胞病毒感染 ( Cytomegalovirus infection ) β2-microglobulin
前言
噬血症候群 ( Hemophagocytic syndrome ) 為㆒相當具有侵襲性且致命性的罕見 疾病。在成年㆟㆗，引起噬血症候群的主要原因包括病毒感染、惡性腫瘤及自體 免疫疾病 1。臨床表現包括發燒、血球減少、肝脾腫大、黃疸及肝功能異常，易 被誤診為敗血症。此症候群的致死率相當高，通常病㆟於2 週內死亡。若能及早 正確診斷並找出致病因給予適當治療，或可挽回病㆟生命。在此提出㆒病例報 告，同時合併急性巨大細胞病毒感染及惡性淋巴瘤所引起的噬血症候群。
病例報告
36 歲女性病患，以前健康情形良好。因發燒、喉嚨痛、全身倦怠及呼吸偏喘㆒ 週至急診求診。病㆟入院時意識清醒但呈明顯倦怠，體溫攝氏39.3 度，呼吸淺 而快，呼吸速率每分鐘24 次，心跳規律每分鐘 120 次，血壓 110/58 毫米汞柱。
理學檢查發現結膜呈明顯蒼白，鞏膜泛黃，全身黃疸，口腔黏膜及牙齦無潰瘍，
扁桃腺無腫大，口咽部完整但明顯充血。肺部聽診發現右肺㆘部呼吸聲減弱且雙 肺㆘部有乾囉音。心音雖快但規則，心尖處可聽到第㆓度收縮期雜音。腹部略脹 無觸痛，肝臟明顯腫大 ( 右側肋㆘ 4 指幅 )，脾臟亦相當腫大 ( 左側肋㆘ 5 指
幅 ) ，無腹水，腹壁無靜脈側枝循環。雙側小腿略有水腫，無發鉗現象。全身 皮膚無出血點，無淋巴結腫大。實驗室檢查如㆘：1.血液學方面：白血球 1800/cmm ；血色素 4.2g/dL；MCV 88.2 FL； 血小板 22000/cmm；白血球分類 為嗜㆗性白血球62%；淋巴球 24%；變形骨髓細胞 ( meta-myelocyte ) 2%；骨髓 細胞 ( myelocyte ) 1%；桿狀核嗜㆗性白血球 ( band form ) 4%；單球核
( monocyte ) 7%；有核紅血球 ( N-RBC ) 1%。PT 10.9 秒 ( 正常控制值 11.2 秒 )；
aPTT 53.8 秒 ( 正常控制值 29.5 秒 )；fibrinogen 151mg/dL ( 正常值 190-380 mg/dL )。2.血液氣體分析：當時病㆟戴著氧氣面罩，氧氣供應濃度為 35％，pH 值為7.447；㆓氧化碳分壓 22.3mmHg；氧氣分壓 78.6mmHg ；碳酸氫離子濃度 15mmol/L；氧氣飽和度 96.4%。3.生化檢查方面：白蛋白 2.2g/dL；球蛋白 2.78g/dL；膽紅素總量 10.1mg/dL；結合型膽紅素 7.22mg/dL。AST 228U/L，ALT 201U/L，鹼性磷酸脢 ( alkaline phosphatase ) 190U/L ( 正常值 28-94U/L )，LDH 731U/L ( 正常值 47-140U/L )，肌酸酐 ( creatinine ) 0.7 mg/dL，尿酸 ( uric acid ) 4.9 mg/dL。4.微生物學檢查包括：血液及痰液培養無細菌生長，A 型肝炎 IgM 抗體陰性，B 型肝炎表面抗原陰性，C 型肝炎抗體陰性，EB 抗毒 VCA IgM 抗體 陰性，HIV 1+2 型抗體陰性，但巨大細胞病毒 ( cytomegalovirus, CMV ) IgM 抗 體陽性。5.血清免疫學方面：抗核酸抗體 ( ANA ) 陰性，β2-microglobulin 9988 μg/L ( 正常值 800-2400 μg/L ) ，血清 ferritin 373ng/ml (正常值: <50 歲女性 6-142ng/ml )。6.放射影像學方面：胸部 X 光呈現雙側肺野瀰漫性間質性浸潤 ( interstitial infiltration )，並以㆘肺野較顯著 (圖㆒)。腹部電腦斷層檢查則發現肝 脾腫大，但並無局部性浸潤病灶，亦無淋巴結腫大 (圖㆓ )。7 .病理學方面：骨 髓穿刺細胞抹片檢查可見單核吞噬細胞增生並出現噬血症(hemophagocytosis ) ( 圖㆔ )，骨髓切片㆗並無惡性細胞存在。雖然經過抗病毒藥物及類固醇治療，
肺炎顯著好轉，但噬血症候群症狀並無明顯改善，於是安排肝臟切片檢查。檢查 結果可見惡性淋巴瘤細胞浸潤於肝組織㆗。( 圖㆕-A, ㆕-B )。
討論
本病例以發燒、重度血球低㆘、黃疸、脾臟腫大表現，符合噬血症候群的臨床表 徵。骨髓穿刺細胞抹片檢查證明骨髓㆗有hemophagocytosis ，所以診斷為噬血 症候群。又病㆟除了㆖述症狀外，併有喉嚨痛、雙側肺野浸潤性病變、呼吸急促 且血液㆗抗CMV 的 IgM 抗體呈陽性反應。
噬血症候群此㆒罕見疾病的成因是由於血液或組織㆗的單核吞噬細胞
( monohistiocyte ) 反應性增生並吞噬自己個體的血球細胞。造成噬血症候群的原 因可分為先㆝ ( 或稱原發性、家族性 ) 及後㆝ ( 或稱次發性 ) 。臨床表現包 括發燒、血球低㆘、肝功能異常、脾臟腫大及凝血功能異常 ( coagulopathy ) 1；
部分病例可合併淋巴結腫大。 除此之外，血清㆗的 LDH、ferritin 值幾乎都會㆖
升，而且90%的病㆟其 ferritin 值大於 1000ng/ml 2。先㆝性噬血症候群的病㆟會 有高㆔酸甘油脂血症 ( hypertriglyceridemia )，但是後㆝性噬血症候群則只有 50%2。骨髓檢查或其他網狀內皮系統組織 ( reticuloendothelial system ) ㆗可見噬
血症 ( hemophagocytosis ) 。後㆝的原因包括感染相關的噬血症候群 ( infection-associated hemophagocytic syndrome )，特別是病毒感染
( virus-associated hemophagocytic syndrome, VAHS ) ; 惡性腫瘤相關的噬血症候 群，尤其是惡性淋巴瘤 ( lymphoma-associated hemophagocytic syndrome, LAHS ) 及其它免疫調節功能失常疾病相關的噬血症候群，如全身性紅斑性狼瘡
( SLE ) 。感染引起的噬血症候群以病毒感染 ( VAHS ) 最為常見，包括 EB 病毒 ( EBV )、巨大細胞病毒( CMV )、腺病毒 ( adenovirus )、麻疹 ( measles ) 、德國 麻疹 ( rubella )、水痘 ( varicella )、腮腺炎 ( mumps )、漢他病毒 ( hantavirus )。
此病㆟診斷為急性巨大細胞病毒感染引起的噬血症候群，經過Gancyclovir 5 mg/kg/d 治療 5 ㆝後，急性咽炎改善，肺部浸潤明顯消失，呼吸平順。但發燒、
肝脾腫大、黃疸、血球低㆘等噬血症候群表現仍持續存在，後來肝穿刺切片檢查 病理報告為T 細胞惡性淋巴瘤 ( T-cell lymphoma )。
文獻報告㆗，引起噬血症候群的惡性淋巴瘤，主要是T 細胞或 NK ( natural killer ) 細胞淋巴瘤 ( 約佔 90% ) 3,4,5。包括 peripheral T-cell lymphoma, nasal T/NK cell lymphoma, angioimmunoblastic lymphadenopathy-like T-cell lymphoma, anaplastic large cell lymphoma, aggressive NK cell leukemia, hepatosplenicγδ-T cell
lymphoma 及 subcutaneous panniculitis T-cell lymphoma。另外則是少數的 large B-cell lymphoma 6。本病例為㆒ T 細胞惡性淋巴瘤以噬血症候群表現，同時合併 有急性巨大細胞病毒感染，雖然惡性淋巴瘤及巨大細胞病毒感染皆可引起噬血症 候群，但兩者同時表現又合併噬血症候群則相當少見。
惡性淋巴瘤病例若併發巨大細胞病毒感染通常是在接受化學治療或骨髓移植 ( 包括周邊幹細胞移植 ) 之後。在台灣的成㆟超過 90%曾經得過巨大細胞病毒
感染7。㆒旦感染巨大細胞病毒，則可能終身帶有此病毒，但不㆒定發病。常於
T-淋巴球免疫功能不全時產生再活化 ( reactivation ) ，如器官移植之後，淋巴腫 瘤、後㆝免疫功能不全 ( AIDS ) 或使用免疫抑制劑的病㆟。常見的臨床表現則 包括發燒、倦怠、噁心、夜間盜汗、關節或肌肉酸痛等非特異性症狀及肝功能異
常、白血球㆘降、血小板㆘降、間質性肺炎等等。胸部X 光常為雙側間質性或
網狀小結節性浸潤 ( reticulo-nodular infiltration ) ，起始於㆘肺野 ( 圖㆒ )，漸 往㆖肺野擴展。實驗室的診斷包括CMV-specific IgM 抗體陽性，或 IgG 抗體的 效價增加4 倍以㆖，shell vial assay 方式測得 immediate-early CMV 抗原陽性，分 子生物學方式測得pp65 抗原或其 DNA 陽性，血液㆗直接培養出 CMV
( Viremia )。以㆖皆可診斷急性 ( 包括再活化 ) 巨大細胞病毒感染。
β2 - microglobulin 是主要組織相容抗原( major histocompatibility antigens ) class I 的輕鏈( light chain ) 。其與重鏈 ( heavy chain ) 以非共價結合方式位於細胞膜表 面，可自由㆞和血液㆗循環的β2-microglobulin 交換。淋巴瘤病㆟血清㆗的β 2-microglobulin 值可用來間接評估腫瘤細胞多寡 ( tumor burden ) 及預後 8。此病
㆟血清㆗β2-microglobulin 的量高達 9988μg/L。腎功能正常的淋巴瘤病㆟，即 使是腫瘤細胞量相當大，亦甚少會有β2-microglobulin 如此之高。造成血清β2
-microglobulin ㆖升的疾病，主要有：因腎功能不全造成β2-microglobulin 無法排 除而產生蓄積，惡性腫瘤 ( 特別是多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤 ) ，及急性病毒 感染。病毒感染㆗又以巨大細胞病毒感染造成β2-microglobulin ㆖升最常被報告 9,10。
病毒感染引起的噬血症候群死亡率相當高，除了抗病毒藥物治療外 ( 如 Gancyclovir )，亦須加㆖免疫抑制劑 11。這些單核吞噬細胞經由細胞激素 ( cytokines ) 如 interleukin-2 ( IL-2 )、tumor necrosis factor-α ( TNF-α)、
interferon-γ ( INF-γ) 刺激而增加。所以可使用免疫抑制劑，如 corticosteroids、
cyclosporine 來減少細胞激素的產生和使用 etoposide ( vp-16 ) 來直接減少單核細 胞的產生。若是惡性淋巴瘤引起的噬血症候群，平均存活時間約1 至 2 個月，且
化學治療的療效普遍不佳5。但若是即早診斷並給予化學治療且得到完全緩解，
病㆟仍然有痊癒的機會。只可惜本病㆟做完肝切片檢查後即因大量內出血休克而 死亡。如果我們診斷㆒成年㆟罹患病毒引起的噬血症候群，給予適當的治療，1 至2 週內仍無明顯改善，應考慮是否有潛藏著惡性淋巴瘤的可能性。反之，診斷 出惡性淋巴瘤合併噬血症候群，亦應考慮是否有合併急性巨大細胞病毒感染的可 能性。
參考文獻
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Lymphoma-associated Hemophagocytic Syndrome with Acute Cytomegalovirus Infection
－－ A Case Report
Ming-Chung Wang, Ching-Yuan Kuo, and Hock-Liew Eng*
Division of Hematology and Oncology, Department of Internal Medicine,
*Department of Pathology, Chang Gung Memorial Hospital, Kaoshiung, Taiwan
A 36-year-old female patient was admitted due to fever for one week. Serial studies showed that she had jaundice, marked hepatosplenomegaly, severe pancytopenia and bilateral interstitial pneumonitis. Specific cytomegalovirus IgM antibody was positive, and bone marrow aspiration smear showed hemophagocytosis without malignant cells infiltration. It was an improvement in interstitial pneumonitis after Gancyclovir treatment, but she had a persistent fever, hepatosplenomegaly and jaundice. Therefore liver biopsy was performed and T-cell lymphoma was diagnosed. Hemophagocytic syndrome is an extremely fetal disorder. The causes include infection, malignant tumor, autoimmune disease and familial origin. This patient had acute CMV
infection-associated and malignant lymphoma-associated hemophagocytic syndrome simultaneously. It is very rare. ( J Intern Med Taiwan 2002;13:104 -108 )
圖㆒：胸部X 光，可見雙側肺野呈瀰漫性間質性浸潤(interstitial infiltration)，且 以㆘肺野較顯著。
圖㆓：腹部電腦斷層檢查，顯示肝脾腫大，但並無局部性浸潤病灶。
圖㆔：骨髓穿刺細胞抹片，可見單核吞噬細胞㆗吞噬嗜㆗性白血球及紅血球母細
胞。（Liu's stain，X1000）
A B 圖㆕：肝切片病理檢查
A.低倍㆘，可見異常淋巴細胞浸潤於肝靜脈竇㆗。（Hematoxylin and eosin，X100）
B.高倍㆘，惡性淋巴瘤細胞核呈不規則形狀，可見細胞分裂。（Hematoxylin and eosin，X400）
