比較放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影的不同判讀方法區別肺部的惡性腫瘤與良性病灶; Comparison of Different Methods of 201Tl SPECT in Differentiating Pulmonary Malignancies from Benign Lesions

全文

(1)中國醫藥大學醫學研究所碩士學位論文. 比較放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影的不同判讀方法區別肺部的惡性腫瘤與良性病灶 Comparison of Different Methods of. 201. Tl SPECT in. Differentiating Pulmonary Malignancies from Benign Lesions. 指導教授:. 徐武輝副教授. 共同指導教授:. 高嘉鴻副教授. 研究生: 程味兒. 中華民國九十三年六月. 1.

(2) 2.

(3) 中文摘要不論國內外，肺癌都是對人民健康威脅極大的殺手，所以早期而且正確的診斷肺癌，是有必要的。核子醫學檢查與一般放射線檢查工具主要不同處，在於功能性的評估、而非單純型態大小上的測量，所以可以輔助臨床上或放射學上的診斷，提高正確率。雖然近年來，正子發射斷層攝影對於肺部良惡性病灶的判別、或是分期鑑定都有很好的結果，但是設備無法普及加上高昂的費用，在臺灣的利用率偏低。放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影檢查的設備相當普遍、而且費用低廉，正好彌補上述不足；但是在病灶診斷和疾病分期上並不理想，有部分原因是與判讀的方式有關。在收集、回顧單光子發射電腦斷層攝影檢查的歷史及與其他相關檢查比較後，本研究嘗試比較不同的判讀方式，希望能找出相關影響因素，以改進判別良惡性的敏感度、特異度和正確性，增加臨床應用價值。本研究自民國九十一年二月到九十二年八月間共收集有可疑肺部病灶者 187 位，經排除 36 人後，共 151 人接受二階段放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影檢查進入統計分析。男性佔 72.85% (110/151)、女性佔 27.15%(41/151)。惡性腫瘤佔 59.60%(90/151) ，良性病灶有 40.40%(61/151)；良性病灶中肺結核佔一半(31/61)。放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影檢查的結果，分別以直觀定性及. 3.

(4) 半定量法判讀。當以直觀定性法判斷良惡性時，在全體的敏感度僅有 76.67%、特異度 73.77%、偽陽性 18.82%、和偽陰性 31.82%；在女性可提高為敏感度 80.00%、特異度 81.82%、和陽性預測率 92.31%；陰性預測率普遍偏低。改以半定量法判讀比較時，晚期攝取率及滯留指數在良惡性病灶間有顯著不同；清除率在肺結核及其他良性病灶間的差異有統計意義。各判讀指標診斷惡性腫瘤的能力以 ROC 曲線表示，以滯留指數所畫出的曲線下面積最大，在全體有 0.8517、在小於 50 歲的女性? 中有 0.900。根據 ROC 曲線取出較好的切點(即判讀閥值)，其敏感度和特異度介於 59.32%和 91.84% 到 93.10%和 72.73%間，陽性預測值介於 80.00%到 91.30%間，不論切點為何、陰性預測率仍然偏低。結論：二階段放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影可以有效鑑別肺部無法分辨良惡性的可疑病灶，且半定量法判讀的結果優於定性的直觀法。其中以滯留指數最有意義，可以幫助判別良性病灶及惡性腫瘤；再加上清除率的計算，還可進一步分辨肺結核和其他良性病灶。利用 ROC 曲線可以幫助取得較好的判讀閥值。不論定性或半定量法的判讀，在女性病人的正確率高於男性病人，可能與惡性腫瘤比例偏高有關。. 4.

(5) 英文摘要 Lung cancer has been a major threat to human life over the world in recent decades. It is necessary to find a non-invasive tool to make accurate diagnosis as possible.. Nuclear medicine takes the advantage of. functional evaluation beyond imaging evaluation and would be a good candidate to assist cancer diagnosis.. Positron emission tomography. (PET) has established excellent credit on the diagnosis of malignancy and cancer staging.. However, the facility of PET is not accessible easily and. the examination fee is very expensive.. 201. Tl single photon emission. computed tomography (SPECT) is more accessible, even in the community hospitals and cost much less. specificity of. But the sensitivity and. 201. Tl SPECT on the diagnosis of malignancy or cancer. staging are neither stable nor satisfied. SPECT would be reviewed. different diagnostic criteria of. The history and literature of. This study was designed to compare 201. Tl SPECT and to identify the affecting. factors. Then we could improve accuracy and utility of. 201. Tl SPECT on. the differentiating malignancy from benignancy clinically. Total 187 patients with suspicious lung lesion on CXR or CT scan were collected from Feb 2002 to Aug 2003. 36 patients were excluded and 151 patients underwent dual phase 201Tl SPECT finally.. There were 110. male (72.85%) and 41 female (27.15%). There were 90 malignancy (59.60%) and 61 benignancy (40.40%), tuberculosis account near 50% of benignancy (31/61). The results of. 201. Tl SPECT was read qualitatively. and semi-quantitatively. According to the qualitative diagnostic criteria for malignancy, the 5.

(6) results got overall sensitivity 76.67%, specificity 73.77%, false positive rate 18.82% and false negative rate 31.82%. In female patients, the results had better sensitivity, specificity and PPV, 80.00%, 81.82% and 92.31%. According to semi-quantitative diagnostic criteria for malignancy, there are significant difference in delayed uptake ratio and retention index between benignancy and malignancy.. Washout ratio was statistically. different from tuberculosis to other benign lesions. When using ROC curve to evaluate the ability of different indices in diagnosing malignancy, the retention index got the biggest area under ROC curve, 0.8517 overall and 0.900 in female younger than 50 year-old.. According to ROC curve,. we chose best threshold values as possible and got sensitivity/specificity between 59.32%/91.84% and 93.10%/72.73%. The PPV was between 80.00% and 91.30%. The NPV was relative low no matter whether using qualitative or quantitative diagnosing criteria. Conclusion:. 201. Tl SPECT could differentiate lung benignancy from. malignancy and got better results with semi-quantitative criteria than qualitative criteria.. The retention index had the best ability of. diagnosing malignancy, and differentiating tuberculosis from other benign lesion with the help of washout ratio.. According ROC curve, we. could chose best threshold values as diagnostic criteria as possible. matter which diagnostic criteria used,. No. 201. Tl SPECT had higher accuracy. in female patients, which might be accounted on the higher percentage of malignancy in female patients.. 6.

(7) 誌謝辭感謝老天爺！能在離開學校 12 年後再次重拾學生身份，重新學習。坐在教室中、聽著全新的分生世界，邊聽校園民歌、邊趕工寫報告，考試前熬夜唸書、希望能交出張漂亮的成績單，臨陣再與好同學們交換小道消息.......，感覺像踏上時光隧道、重溫年少滋味！感謝蔡熒煌主任給我重新認識中國、並且回到中國的機會。感謝邱昌芳主任的大力支持使我能夠繼續進修。感謝科內徐武輝和施純明兩位主任及同事們的多方幫忙和容忍，讓我能順利完成學業，尤其要感謝余養豪醫師，他給予我最大最多的協助。感謝我的指導教授 − 徐武輝主任，他的嚴苛要求是我進步的原因。感謝高嘉鴻主任及核醫科的同事，容忍我的騷擾、又不吝指教，特別謝謝孫盛生醫師慷慨出借寶貝書籍。感謝盧敏吉老師，給我進實驗室的機會，體會另一層面的生死意義。感謝同學靜嫻、昆翰、佩玉、惠玲、瓊文及學妹怡均的幫忙，認識你們是我研究所中最快樂的事。最謝謝我親愛的家人們 − 母親程曾貞女士、妹妹慧君及味男、妹夫國松、姪女中凌和中薇；當我孤單一人在台中努力時，你們的鼓勵和笑顏，是我最大的倚靠和慰藉。要感謝的人太多了，感謝老天爺！. 7.

(8) 目. 錄. 內容. 頁次. 中文摘要 -----------------------------------------英文摘要 -----------------------------------------誌謝辭 -------------------------------------------目錄 ---------------------------------------------圖目錄 -------------------------------------------表目錄 -------------------------------------------論文正文 -----------------------------------------第一章前言 -----------------------------------------------第一節研究緣起 -----------------------------------------第二節研究目的 -----------------------------------------第二章文獻探討 -------------------------------------------第一節鉈元素的基本介紹 ---------------------------------第二節放射性鉈元素的攝取機轉 ---------------------------第三節放射性鉈元素在醫學上的研究與應用 -----------------第四節放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影與電腦斷層攝影，及與放射性微量元素鎝的比較 -------------第三章研究設計與研究假說 ---------------------------------第一節研究設計 -----------------------------------------第二節研究假說 -----------------------------------------第四章研究材料及統計方法 ---------------------------------第一節病人收集方法 -------------------------------------第二節檢查方法、研究變項及操作型定義 -------------------第三節資料統計與分析方法 -------------------------------第五章研究結果 -------------------------------------------第一節基本特性 -----------------------------------------第二節判讀結果 -----------------------------------------第六章討論 -----------------------------------------------第一節結果討論 -----------------------------------------第二節其他相關性討論 -----------------------------------第三節研究限制 -----------------------------------------第七章結論與建議 -----------------------------------------第一節結論 ----------------------------------------------第二節建議 -----------------------------------------------. 3 5 7 8 10 11 12 12 12 18 19 19 19 22 29 31 31 31 33 33 35 38 39 39 39 44 44 47 48 50 50 50. 8.

(9) 參考文獻及附錄 -----------------------------------參考文獻 ------------------------------------------------附錄 ----------------------------------------------------圖附錄 ------------------------------------------------表附錄 -------------------------------------------------. 作者簡歷 ------------------------------------------. 52 52 58 58 64. 71. 9.

(10) 圖目錄圖一、真陽性病例：右上肺葉肺腺癌(左右下圖為電腦斷層攝影影像，顯示病灶所在)，在 201Tl SPECT 早期(左上圖)晚期(右上圖)均有顯影，而且晚期顯影增強，滯留指數為 102.42%。圖二、真陰性病例：右側肺門處肺結核病灶(左右下圖為電腦斷層攝影影像，顯示病灶所在)，在 201Tl SPECT 晚期顯影(右上圖)較早期顯影(左上圖)為弱，滯留指數為-37.62%。圖三、偽陰性病例：右下肺葉鱗狀上皮癌(左右下圖為電腦斷層攝影影像，顯示病灶所在)，在 201Tl SPECT 早期(左上圖)和晚期(右上圖)均無顯影。圖四、偽陽性病例：右上肺葉肺結核病灶(左右下圖為電腦斷層攝影影像，顯示病灶所在)，在 201Tl SPECT 晚期顯影(右上圖) 強於早期顯影(左上圖)，滯留指數為 40.99%。圖五、良性病灶 (非肺結核 )、惡性腫瘤、與肺結核的滯留指數之比較圖六、二階段放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影之各判讀指標診斷惡性腫瘤之能力 − ROC 曲線下面積之比較. 10.

(11) 表目錄表 1、基本資料：年齡、性別、和疾病分佈表 2、詳細疾病別在男女之分佈表 3、年齡、疾病別、及二階段放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影不同判讀方法結果之比較表 4、良性病灶及惡性腫瘤間，年齡、性別及二階段放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影不同判讀方法結果之比較表 5、良性病灶(非肺結核)、肺結核與惡性腫瘤間，年齡、性別及二階段放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影不同判讀方法結果之比較表 6、二階段放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影之各判讀指標診斷惡性腫瘤之能力 − ROC 曲線下面積之比較表 7、二階段放射性鉈元素單光子電腦斷層攝影各判讀方法診斷惡性腫瘤之敏感度與特異度的比較. 11.

(12) 論文正文第一章前言第一節. 研究緣起. 肺癌，是唯一全球性的，與日俱增的癌。近數十年來，歐美國家的肺癌病人顯著增加，而且大約 80%−85%與吸菸有關；吸菸盛行率的改變，走在肺癌死亡率的 15−20 年之前[1， 2]。這現象從歐洲、北美擴展到開發中國家。八十年代中期，肺癌成為全世界死亡率最高且存活率差的癌症。根據 Pisani et al.的統計 [1]，肺癌是世界最常見的癌症：每年有 1,036,900 新病例，約佔所有癌症的 12.8%。自 1985 年以來，則一共增加 16%（男性 14%；女性 21%）；在男性約佔所有癌症的 18%，排行第一；在女性則發生率較低，在所有的癌症中排行第五；平均每四個因癌症而死亡的人就有一個是肺癌；概括平均五年存活率約為 10 −15%。發生率及死亡率比高達 0.9。第二次世界大戰結束前，肺癌病人在台灣非常罕見。在 1900 年 1945 年間，3,153 例成人病理解剖中証實為肺癌者只有 12 例。直至 1951 年首次發現以支氣管鏡切片病理証實的臨床病例[3]。嗣後肺癌病例年年不斷地增加，目前已是很常見的疾病，而且是癌症死亡的重要原因。自民國 71 年起，癌症成為十大死因榜首、每年患癌症人數突破. 12.

(13) 三萬人[4]。台灣肺癌的標準化死亡率，自民國 63 年的每十萬人口有 9.28 人、到民國 91 年的每十萬人口中有 30.48 人，在 28 年間增加 228%！在民國 86 年，肺癌死亡人數首度超過肝癌，成為台灣癌症中的頭號殺手。民國九十一年台灣地區共有 34,342 人死癌症，其中有 6,846 人死於肺癌。每十萬男性人口有 41.12 人死於肺癌（僅低於肝癌之 44.52 人），佔男性癌症死因之第二位；每十萬女性人口有 19.38 人死於肺癌，佔女性癌症死因之第一位！足見肺癌對國人健康危害影響之鉅。[5] 肺癌死亡率增加之速度，男女均是全世界最快；女性肺癌死亡率特別高。而且在台灣肺癌男：女比例約 2∼2.5：1，與國外的男：女比例約 5~6：1 大不相同[2，4]。肺癌依組織學分類可分為：鱗狀上皮癌、小細胞癌、腺癌、大細胞癌、腺鱗狀上皮癌、類癌、支氣管腺瘤及其他等七種，其中前四種佔了所有肺癌的 90% [5]。為了臨床上治療及統計的便利性，常將肺癌分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌兩大類。根據 1970 至 1980 年代在歐洲所做的肺癌流行病學調查，其中以鱗狀上皮癌最為常見。但是自 1980 年代以後，在北美洲及臺灣，腺癌的發生率不但有上升的趨勢、而且超過鱗狀上皮癌[4] ，尤其是在女性身上[5]。肺癌的分期系統，是以 1986 年 American Joint Commission on Cancer 所提出的 TMN 系統最被人廣為接受和應用；這套系統在 1997 年做了最新的修訂. 13.

(14) [6]。在 TMN 系統中，由腫瘤本身大小位置(T)、胸部淋巴結的轉移 (N)、和是否有遠處的擴散(M)，將非小細胞肺癌分為四期。至於小細胞肺癌則是依據 Veteran Administration Lung Group 所提出的兩期系統(two-stage system)，分為侷限期疾病(limited disease)及廣泛期疾病(extensive disease)；這套系統對小細胞肺癌的預後的估計，較 TNM 系統為佳。分期的目的，除了臨床上對於癌症的判斷及決定治療的方法外，並且與其預後有相當密切的關連性。例如病人肺癌分期為 Ia (T1N0M0) 的話，經手術治療後，五年存活率可達 61–75%；期別為 IIIa (T1-2N2M0, T3N1-2M0) 的話，五年存活率不到 20% [7]。一般說來，一半以上的病人在確定診斷時，已經有了肺部以外的擴散，平均存活時間不到一年。所以以整體來說，肺癌病人的五年存活率僅僅為 10–15%[8]。肺癌的早期症狀並不明顯﹐目前還沒有很好的大規模的篩檢方法 [9]；往往在有症狀出來或是確定診斷時，病人大多屬於後期，治癒機會渺小。所以對於可疑的病灶，正確的早期診斷及分期，對於病人的預後有相當大的影響。目前常用來偵測、診斷肺癌的放射線工具，如：X 光攝影、電腦斷層攝影、和核磁共振攝影主要著重在型態上的評估，不論是在分辨可疑病灶的良惡性上、或是評估縱膈腔淋巴結的轉移分期、或是追蹤治療效果或病情變化等等都有不足的地方。例如. 14.

(15) 胸部 X 光檢查，雖然價錢便宜、普及便利、而且可以很快得到結果，所以對於有症狀的病人來說，是一個很好的初步影像學檢查、也是一個很方便的追蹤工具。但是僅靠胸部 X 光片來對肺部單一結節做診斷，失誤率可從 25%到高達 90%[10，11]！再者是電腦斷層攝影，它對於肺部的原發病灶，能夠顯示形狀和鈣化情形等特質、以及能夠清楚的對病灶定位，這些優點相較於 X 光攝影好得多；而且還能夠偵測縱膈腔有沒有增大的淋巴結、腫瘤有沒有延伸至肋膜、腹腔內有沒有隱藏的病灶、和計畫治療範圍等等。但是就分辨病灶良惡性的能力、或確定縱膈腔淋巴結的轉移和分期、或評估化學或放射治療的效果、或確定疾病是否有復發情形等等，又不儘理想[12，13]。至於核磁共振攝影，雖然能提供任意的冠狀、矢狀、甚至斜角的切面影像，但是用途有限，僅僅在病人無法接受顯影劑、或需要偵查特殊部位的病灶 (如：肺尖、胸腔上入口、胸壁、或橫膈等)、或要評估縱膈腔血管構造時，才會相較於電腦斷層攝影優先考慮；加上檢查費用太高，不適合當初步診斷工具。核子醫學檢查與放射學檢查同樣屬於非侵襲性的診斷工具，但著重於功能上評估的特點，正好能彌補上述放射學檢查的不足。核子醫學檢查可被用來做鑑別診斷、界定期別、預估治療效果或追蹤治療的結果、確認病灶復發情形。這些是因為核子醫學檢查所探測的是疾病本. 15.

(16) 身的特性：如，腫瘤細胞代謝時所產生的病理變化、供應腫瘤的血流增加、或腫瘤微血管通透性的改變等等。有些還可針對特殊的細胞表面的接受器、或攝取機轉(uptake mechanism)、或細胞內的結合部位等做研究。放射性鎵元素(Gallium, 67Ga citrate)是最早被拿來做為肺癌分期的診斷工具之一，在 1969 年時第一次被 Edwards 及 Hayes 發表為可用來偵測癌症的微量元素[14]。雖然早期發表的文獻報導，對發現肺癌和縱膈腔疾病有不錯敏感度及特異性；但是缺乏專一性，檢查耗時(注射藥劑到攝影時間相隔 1 至 3 天)和呈像不理想等缺點，使得發展後繼無力，目前在癌症方面的應用早被其他元素所取代 [15]。近年來，相當熱門的發展之一是應用含放射性氟元素的氟化去氧葡萄糖的正子發射斷層攝影 (18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，FDG PET)，有超過千位以上的肺癌病人曾經接受過此項檢查，證明了：不但是在診斷、區別良惡性病灶上有用，對肺癌分期、正確偵測縱膈腔或肺門淋巴結，或是對評估療效、重新分期、早期偵測腫瘤復發也都有相當大的幫助[13]。但是即使是像正子發射斷層攝影這麼高敏感度的工具，在診斷上也發生特異度及正確性的問題；更重要的是，藥物和設備費用太過昂貴！不論國內外，只有少許的醫院能夠擁有此項檢查設備！反觀另一種放射性微量鉈元素(Thallium, 201 Tl)，與含放射性氟元素的氟化去氧葡萄糖一樣會蓄. 16.

(17) 積在腫瘤細胞內、反應腫瘤細胞的代謝速率。利用放射性鉈元素做檢查，不但設備普及，在一般的社區醫院也能夠執行；更重要的是價錢便宜得多。放射性元素鉈(Thallium,. 201. Tl)，與鉀元素有類似的生理. 性質，但是與細胞的親和度是鉀的五倍，所以會取代鉀離子、被輸送入細胞內。調節鉈元素進入細胞的機轉與 sodium-potassium-adenosine triphosphatase (Na-K-ATPase)有關 [16 −18]。鉈元素有相當高的百分率會蓄積在腫瘤細胞內；而且較正常細胞或發炎細胞、在腫瘤細胞內留置較久的時間[19]。鉈元素單光子電腦斷層攝影在用於鑑別良性或惡性病灶、偵測縱膈腔淋巴結轉移、評估腫瘤細胞分化程度、預估病人預後、及決定療效方面都有相當的文獻報告[見第二章文獻探]。但是到目前為止，對於鉈元素單光子電腦斷層攝影用來診斷肺癌或分期的敏感度、特異度及準確度並不一致！所以本文想就放射性鉈元素單光子電腦斷層攝影檢查，對鑑別肺部良惡性病灶的能力做進一步的鑑定；找尋較好的判讀方法以增加臨床的應用價值。. 17.

(18) 第二節. 研究目的. 本研究係針對非侵襲性、二階段放射性鉈元素單光子電腦斷層攝影檢查，就 X 光攝影或電腦斷層攝影上的肺部可疑病灶，評估其分辨良惡性的能力；並且比較不同的判讀方法，找出相關因素和閥值，以改善敏感度、特異度及準確度。. 18.

(19) 第二章文獻探討第一節. 鉈元素的基本介紹. 在週期表上，非放射性鉈元素(Tl，原子序：81，原子量：204.3833，密度：11.8 公克/立方公分，室溫下呈金屬固體)介於汞(Hg，原子序： 80)和鉛(Pb，原子序：82)之間，與硼(B)、鋁(Al)、鎵(Ga)、銦(In) 同屬 IIIA 族。西元 1861 年 Sir William Crookes 在利用分光鏡研究工業灰燼時，無意發現了新的明亮綠色光譜線條，鉈元素也因此被發現而命名。鉈一共有 25 個同位素，原子量由 184 到 210，穩定的放射性鉈元素有 203 Tl 及 205 Tl，但只有放射性鉈元素 201 Tl 被應用在核子醫學的心臟學檢查和腫瘤學檢查方面。. 第二節. 放射性鉈元素的攝取機轉. 放射性鉈元素當以氯化物(201Tl Chloride)型式存在時，與鉀離子在大部份的生物系統有相似的生物性質，但是與細胞的親和度卻是鉀的五倍，所以會取代鉀離子、被輸送入細胞。此一過程與位於細胞膜、負責輸送鉀離子進入細胞的 Na−K ATPase 幫浦有關；也是因為這個 ? ，鉀離子才能以相對於細胞外的高濃度存在細胞內，所以鉈離子也一樣。. 19.

(20) 1986 年 Sessler et al. [16]發展出一個利用 Ehrlich 腹水腫瘤細胞來研究細胞攝取放射性鉈元素的模型。利用這個模型，他們發現抑制 Na−K ATPase 幫浦的藥物 − ouabain，可以抑制細胞攝取放射性鉈元素。同時又發現利尿劑 furosemide 也可以抑制放射性鉈元素被細胞所攝取，而 furosemide 是已知可以抑制輸送鈉、鉀的氯離子共同輸送系統 (chloride cotransport system) 。當 ouabain 及 furosemide 同時使用時，對抑制放射性鉈元素的攝取有加成作用，所以鉈離子的輸送與 Na-K ATPase 幫浦和氯離子共同輸送系統有關；另外還發現，即使在前面兩個輸送途徑被阻斷時，還是有少許的放射性鉈元素流動存在，而這與依賴鈣離子的離子通道系統 (calcium-dependent ion channel system)有關。 1989 年 Sehwell et al.[17] 證明在乳癌、肺癌和淋巴癌病人身上，腫瘤細胞對放射性鉈元素的攝取時間與心肌一樣，尖峰時間在注射後 8 −20 分鐘；而且攝取的程度並不是單純的與血流成正比關係，也和 Na −K ATPase 系統有關；在腫瘤壞死部分，是不會攝取放射性鉈元素的；再者，腫瘤有很多的新生血管、而且通透性增加，也使得鉈元素蓄積在腫瘤細胞外的空間。 1996 年 Takekawa et al.[18] 在肺腺癌的病理切片上使用組織染色法，證明腫瘤細胞對放射性鉈元素的攝取，確實與 Na −K ATPase. 20.

(21) 有關，而且攝取程度與分化程度有關：分化程度越差、攝取程度越高、敏感度越好。另外敏感度與腫瘤大小也有關係，腫瘤直徑介於 1.4 −2 公分間、敏感度為 70%，腫瘤直徑介於 2.1 −3 公分時、敏感度為 83%。 Ando et al. [20] 在研究放射性鉈元素在長有腫瘤的動物的體內分佈情況時，發現：放射性鉈元素主要蓄積在活的腫瘤細胞內，較少存在於含有發炎細胞的結締組織內，更少存在於壞死的腫瘤組織。這表示血流及細胞活性對腫瘤細胞攝取放射性鉈元素的影響很大。Ando et al. 更進一步發現，放射性鉈元素主要以自由形式 (free form) 存在於腫瘤細胞的液體內；只有少許的鉈元素位於細胞核、粒線體、或微小體內與蛋白質結合。另外有數篇報告證明，粒線體的功能對細胞攝取放射性鉈元素上，也相當的重要[21，22]。在 Waxman et al [23] 的淋巴瘤研究中，則發現鉈元素的攝取與細胞種類有關。所以，所有歸納起來影響腫瘤細胞攝取鉈元素的因素如下： 1.. 血管及血流量. 2.. Na−K ATPase 幫浦系統. 3.. 氯離子共同輸送系統. 4.. 鈣離子通道. 21.

(22) 5.. 腫瘤新生血管的不成熟性及滲漏. 6.. 粒線體的活性. 7.. 細胞活性與種類. 至於放射性鉈元素在腫瘤細胞中停留較久時間的原因，目前雖然尚不完全明嘹，但是可能與腫瘤細胞原本就較正常細胞攝取較多的微量元素、以及清除變慢有關[19，24]。而影響腫瘤細胞清除放射性鉈元素的原因與細胞種類[19]、分化[18]、和微血管的滲漏[25]有關。. 第三節. 放射性鉈元素在醫學上的研究與應用. 當放射性鉈元素從靜脈注入人體後，會被下列器官及部位所攝取：心臟、肝臟、脾臟、甲狀腺、唾液腺、結腸、胃、腎臟、睪丸、淚腺、和側腦室的脈絡叢。它在生物體內的清除很慢，半衰期為 10 天左右，腎臟是主要的排泄器官。醫學上，在西元 1970 年代，放射性鉈元素最早被應用在心臟方面的檢查，用來評估心肌的血流灌注和探測存活的心肌細胞。西元 1975 年，Lebowitz et al.[26] 發現放射性鉈元素與鹼金屬銫(Cesium, 55Cs)有相似的特性−會蓄積在腫瘤細胞內，從此開啟了放射性鉈元素在腫瘤影像方面的應用。自 1970s 及 1980s 年代以來，放射性鉈元素就被用在肺癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、乳癌、及軟組織腫瘤的檢查及研究上；近年來也朝中樞神經腫瘤、骨瘤、和. 22.

(23) 卡波西肉瘤的研究上發展。本篇論文著重在放射性鉈元素在肺癌方面的應用。 1976 年，Cox et al. [27]在一次為同時患有心肌梗塞和肺癌的病人進行放射性鉈元素心肌灌注掃瞄造影檢查時，偶然發現放射性鉈元素在肺癌病灶蓄積顯影的現象，從此開始了放射性鉈元素在肺癌檢查研究方面的應用。同年 Salvatore et al.[28] 首先發表了應用放射性鉈元素來偵測肺癌的結果。在 23 個靠近肺門的病灶中有 20 個顯影，20 個周邊病灶中有 18 個顯影；另外 6 例的 Hodgkin's 淋巴瘤也有顯影。而良性病灶中只有肺結核有顯影。因為放射性鉈元素會蓄積在心肌內，所以位於心臟旁的腫瘤，不易分辨偵測，是個缺點。 Waxman[29]在 1987 年的核醫學會中報告，比較放射性鉈元素和鎵元素分辨縱膈腔或肺門淋巴結的能力，發現：放射性鉈元素能夠很清楚的分別，那些是惡性腫瘤的轉移或是那些是類肉瘤病所引起淋巴結腫大。15 位惡性腫瘤病人在縱膈腔的轉移，在鉈元素都有顯影；其中 8 個對鎵元素也有顯影，但其中 6 個的顯影強度遠弱於鉈元素。11 個類肉瘤病所引起的淋巴結腫大在鎵元素均有顯影，但鉈元素只顯影其中 3 個、而且強烈較弱。1990 年，Sehweil et al. [30]針對 188 位確定診斷為癌症的病人進行平面放射性鉈元素攝影，發現對原發性腫瘤的敏感度都相當不錯，其中肺癌為 86%、乳癌為 100%、惡性淋巴. 23.

(24) 瘤為 85%；但是對縱膈腔或淋巴結的轉移，偵測率只有 17%！在這之前，放射性鉈元素在腫瘤方面的應用，是以平面掃瞄顯影(planar 201 Tl scan) 為主，但是接下來的研究都認為平面顯像不佳、容易被其他器官所干擾、臨床應用的價值不高。所以發展了單光子發射電腦斷層攝影 (single photon emission computed tomography, SPECT)，可呈現 3D 立體影像，增加解析度 [31]。 1989 年，Tonami et al.[19] 以高劑量的放射性鉈元素 (8-10 mCi, 296-370 MBq)進行單光子發射電腦斷層攝影，評估可疑肺部病灶，並且分早期(注射完 15 分鐘後)和晚期(3 小時後)兩階段攝影，提出早期攝取率(early uptake ratio, ER)及晚期攝取率(delayed uptake ratio, DR)和滯留指數 (retention index, RI)的算法(見第四章第二節)及應用。23 個(100%)惡性病灶(包括：原發性腺癌、鱗狀上皮癌、小細胞和巨細胞上皮癌、肉瘤、轉移性結腸腺癌)全都可以顯影出來，而且晚期攝取率和滯留指數在惡性及良性病灶間有顯著的不同；尤其是在腺癌特別高。在診斷縱膈腔的淋巴結轉移時，敏感度有 71.4%，特異度有 80.0%，正確率有 76.5%，其中最小的淋巴結直徑為 1.5 公分；當直徑小於 1 公分時，則呈現偽陰性。1993 年 Tonami et al.[24] 對 170 個懷疑有肺部惡性腫瘤而接受手術的病人進行單光子發射電腦斷層攝影，放射性鉈元素劑量為 4−8mCi，病理標本的直徑. 24.

(25) 都在 2 公分以上。147 個惡性腫瘤(147/147, 100%)及 16 個(16/23, 70%)良性病灶在晚期有顯影、而且較早期顯影清楚；在這研究中僅滯留指數在良惡性病灶間有區別 (p< 0.01)，其它早晚期攝取率都沒有顯著差別。所以 Tonami et al.結論是：當肺部病灶直徑大於 2 公分時，若沒有異常的放射性鉈元素的蓄積，就可以排除惡性的可能性；也就是說當病灶顯示異常的放射性鉈元素蓄積時，滯留指數可以幫助區別良惡性病灶。 1993 年 Suga et al.[32] 用放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影評估 106 位有大於 2 公分的可疑惡性胸腔病灶者，所有 48 例(48/48, 100%)惡性病灶及 39 例(39/58, 67%)良性病灶都有顯影。顯影的良性病灶包括：活動性肺結核 (active tuberculosis) 、活動性肺炎 (active pneumonia)、有機化肺炎(organizing pneumonia)、發炎性偽瘤(inflammatory pseudotumor)、矽肺症 (silicosis)、放射性肺炎 (radiation pneumonitis)、非典型性分枝桿菌感染 (atypical mycobacterial disease) 、麴菌瘤 (aspergilloma) 、和肉芽瘤 (granuloma)。Suga 的發現與 Tonami 相似，僅滯留指數在良惡性病灶間有顯著的差別 (p< .01)。對滯留指數陰性或在晚期沒有顯影的病人而言，診斷為良性的正確率為 81%、預測值為 95%。. 25.

(26) 1998 年，Arbab et al.[33] 對 68 位在電腦斷層攝影上顯示病灶者，以 6mCi 的放射性鉈元素進行單光子發射電腦斷層攝影檢查，所有病人最後均有組織病理或細胞學的診斷。除了計算早、晚期攝取率和滯留指數外，作者還提出清除率(washout rate, WR%) (見第四章第二節)來進行評估。同樣的，滯留指數在原發部位的良惡性病灶間有顯著差異，清除率則是僅與原發病灶的大小呈現弱負相關性。利用放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影對偵測縱膈腔淋巴結的轉移，負預測值 (negative predictive value)為 80−90%。作者結論：如果電腦斷層攝影上顯示的淋巴結直徑大於 1 公分，但是放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影檢查卻呈陰性結果，可以視此淋巴結為非轉移性病變。所以應用滯留指數，可以對原發良惡性病灶有很好的分辨能力，但是病灶的大小會影響結果。在之前的文獻中，雖然放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影所能偵測到的最小病灶直徑為 1.5 公分；可是一般說來，如果病灶直徑小於 2 公分，偽陰性的機會大增。Ikeda et al. [34]利用三探頭珈瑪照像機 (triple-headed gamma camera) 對 31 位肺部可疑腫瘤、直徑小於等於 2 公分者進行放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影，特異度及陽性預測值高達 90%，但是敏感度只有 50%。 Momose et al.[35]的報告指出，13 個經外科手術證明為肺癌. 26.

(27) 的病灶中，只有 4 例在放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影上顯影，這些腫瘤的直徑都小於 2 公分。滯留指數及早晚期攝取率除了可以分辨病灶良惡性外，還可以做為判斷肺腺癌有無遠處轉移的指標、肺癌病人預後的指標、肺小細胞癌細胞增生的指標、肺腺癌組織病理上分化的等級[18]、預估化學治療或放射線治療的效果、或是追蹤治療效果等用處。Takekawa et al. [36，37]發現有淋巴腺轉移的病人，其滯留指數較高；滯留指數較低的肺癌病人，其存活時間較長 (平均存活時間，58 星期對 33 星期； P = 0.0138 by the log rank test)。Ishibashi et al.[38]報告在罹患肺小細胞癌的病人身上，放射性鉈元素的指數−晚期攝取率，與細胞增生呈正相關。Yamamoto et al.[39]則報告放射性鉈元素優於放射性鎝元素，在單光子發射電腦斷層攝影上，對原發性肺腺癌的組織病理的分化來評估等級。Tokuchi et al.[40]研究發現 Na−K ATPase 系統不但可將鉀或鉈離子輸送入細胞內，也可將鉑元素送入細胞，所以可以預估小細胞癌對含鉑化學治療藥物的反應。Yamaji [41] 和 Cermik et al.[42]也報告放射性鉈元素的早晚期攝取率和對化學治療的反應、有無遠處轉移、以及 p53(−)的狀態有弱相關。放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影也可以偵測其他部位轉移至肺部的腫瘤：以甲狀腺癌 (thyroid carcinoma)、副甲狀腺腺瘤. 27.

(28) (parathyroid adenoma)、和乳癌 (breast cancer) 較為常見，其他如食道癌. (esophageal. (rhabdomyosarcoma) 、骨肉瘤. carcinoma) 、橫紋肌肉瘤 (osteosarcoma) 或骨母細胞瘤. (osteoblastoma)、Ewing's 肉瘤、巨細胞腫瘤 (giant cell tumor)、平滑肌肉瘤 (leiomyosarcoma)、愛滋病相關的卡波西氏肉瘤(AIDSrelated Kaposi's sarcoma) 、心臟的白血病浸潤. (leukemic. infiltration of the heart)、直腸上皮癌 (rectal carcinoma)、膀胱上皮癌 (bladder carcinoma) 、膽囊上皮癌 (gallbladder carcinoma)、及間皮瘤 (mesothelioma) 則較為少見。至於會在放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影早期顯影的良性病灶，除了前面在 Suga 的文章已經提到過的以外，還有一些增加血流或發炎的情況如：外傷(少量或不顯影)、手術傷口(少量或不顯影)、骨折、急性骨髓炎 (acute osteomyelitis)、纖維增生不良 (fibrous dysplasia)、組織細胞症 X (Histiocytosis X)、絨毛結節樣滑液囊炎(villonodular synovitis)、放射菌病(actinomycosis)、類肉瘤病(sarcoidosis)、骨化性纖維瘤 (ossifying fibroma) 、及棕色瘤 (Brown tumor) [43，44]。. 28.

(29) 第四節. 放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影與電腦斷層攝影，及與放射性微量元素鎝的比較. Littleton et al.[45]在 1990 年發表文章認為，在電腦斷層攝影上測量病灶的顯影劑強度，可做為分別病灶良惡性的簡單方法。 Kashimada [46] 對 72 位肺部有腫塊的病人，比較動態電腦斷層攝影 (dynamic computed tomography)和放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影的結果：發現後者的敏感度較低、但是特異度較高(71.4% 對 84.6%)；另外在高解析度電腦斷層攝影(high resolution computed tomography, HRCT)的結果上，七位放射學專科醫師中，只有兩位經驗老到者的診斷準確度、高於動態電腦斷層攝影和放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影的結果。Atsushi et al.[47]比較放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影和電腦斷層攝影分辨塌陷肺葉中肺癌的能力，其中電腦斷層攝影只有 35%(7/20)的正確率，而放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影有 65% (13/20)的正確率。另一方面 Flores et al.[48] 於 1996 年對 41 位肺癌病人，進行放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影和普通的電腦斷層攝影檢查，則發現電腦斷層攝影檢查在偵測縱膈腔的淋巴結轉移時，不論在敏感度或特異度都略勝一籌。可是 2003 年 Demura et al.[49]拿正子發射斷層攝影和放射性鉈元. 29.

(30) 素單光子發射電腦斷層攝影與電腦斷層攝影做比較時，前兩者對肺癌分期的敏感度和特異度又高於後者。近年來，除了放射性鉈元素外，還有另一個放射性微量元素−鎝 (Technetium, Tc)，也被應用於單光子發射電腦斷層攝影上，所以兩者常被拿來做比較，結果互有優劣。1997 年 Nishiyama et al.[50] 率先比較 99mTc-MIBI 及. 201. Tl-chloride 兩者對原發性肺癌的評估，前. 者敏感度與後者差不多，但是早晚期攝取率和滯留指數則是前者較低。同年 Takekawa et al.[51] 比較. 99m. Tc-tetrofosmin 及. 201. Tl-chloride，後者的敏感度略高過前者 (89.1% 對 95.7%)。. Yamamoto et al.[52−54] 在 2000 和 2001 年比較. 99m. Tc-MIBI 及. 201. Tl-chloride 對偵測非小細胞肺癌的縱膈腔淋巴結或遠處轉移或比. 較病理分化程度時，認為後者較好。但是在預測化學治療或放射治療的效果時，同一組人所做的結論卻是 99mTc-MIBI 優於 201Tl-chloride，尤其是對預測抗藥性而言[55−57]。. 30.

(31) 第三章研究設計與研究假說第一節研究設計本研究為前瞻性研究設計(prospective study design)。在研究期間，至本院胸腔內科門診就診的病人，凡胸部 X 光攝影或電腦斷層攝影上顯示肺部可疑病灶、臨床上無法分辨良惡性者，在取得病人同意後，經由臨床看診醫師安排放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影檢查。另方面，所有進入研究的病人依照臨床狀況，分別安排手術切除、或縱膈腔鏡檢查、或支氣管鏡檢查、或超音波或電腦斷層攝影指引做細針細胞抽吸或切片檢查、或淋巴腺細針抽吸、或痰液檢查、或密切追蹤臨床病程等等，以取得最後確定診斷。放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影檢查結果，由研究者做處理、判讀。最後所有的結果均由研究者做匯整並分析。. 第二節研究假說放射性微量元素鉈(Thallium,. 201. Tl)會取代鉀離子被輸送入細胞. 內，在腫瘤細胞內蓄積相當高的濃度，而且相較於正常細胞或發炎細胞，會在腫瘤細胞內留置較久的時間；相對的，正常的背景細胞對放射性鉈元素的清除較快。所以對良惡性病灶而言，以放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影做兩階段的檢查時，其早晚期攝取率、滯留指. 31.

(32) 數、和清除率應有不同。其他如性別、年齡、細胞種類等因素，都有可能影響上列數值及判讀結果。. 32.

(33) 第四章研究材料與統計方法第一節. 病人收集方法. 從民國九十一年二月到民國九十二年八月，總共有 187 位病人，因為胸部 X 光或胸部電腦斷層攝影檢查顯示無法分辨良惡性的病灶，經臨床看診醫師安排進入研究，接受放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影檢查。其中 36 位病人因未完成檢查、或經證實非肺部病灶(如主動脈剝離血管瘤)、或缺乏確定之病理學或細胞學或細菌學的診斷、或臨床病程追蹤中失去音訊，於最後統計分析時排除在外。最後進入統計分析者共計 151 位病人。全部 151 位病人都有確定診斷，其中 90 例為惡性腫瘤及 61 例為良性病灶。 90 例惡性腫瘤中，原發性肺癌與轉移性肺部腫瘤分別為 82 例及 8 例。原發性肺癌包括：鱗狀上皮癌 26 例，腺癌 42 例，分化不明的非小細胞肺癌 7 例，小細胞肺癌 4 例，加上肺平滑肌肉瘤 1 例，淋巴瘤 1 例，和類肉瘤上皮癌 1 例。轉移性肺部腫瘤則分別來自：泌尿道移形性上皮癌 2 例，神經母細胞瘤 1 例，精細胞瘤 1 例，絨毛上皮癌 1 例，漿細胞瘤 1 例，食道上皮癌 1 例，和腎細胞上皮癌 1 例。診斷分別由以下方法確認：經支氣管鏡切片標本 35 例，手術肺切除標本 20 例，超音波導引胸腔肺穿刺切片標本 10 例，肋膜積液細胞學標本 8 例，支氣管鏡灌洗液細胞學標本 5 例，痰液細胞學標本 2 例，超音波. 33.

(34) 導引經皮細針肺抽吸細胞學標本 2 例，淋巴結細針抽吸細胞學標本 2 例，他處切片標本 2 例，他處經手術切除標本 2 例，超音波導引肋膜切片標本 1 例，經電腦斷層攝影導引經皮細針肺抽吸細胞學標本 1 例，及一位神經母細胞瘤由臨床病程、影像檢查和評估治療反應而確認。 61 例良性病灶中：肺結核 31 例，肺炎 15 例，肺膿瘍 5 例，有機化肺炎 1 例，血管瘤 1 例，血管平滑肌脂肪瘤 1 例，塵肺症 1 例，感染性囊腫 1 例，游離肺 1 例，甲狀腺腫 1 例，膿胸 1 例，韋格氏肉芽腫病 (Wegener's granulomatosis) 1 例，和纖維胸 (fibrothorax) 1 例。肺結核的診斷分別由以下方法獲得:痰液結核菌培養 10 例，支氣管鏡灌洗液結核菌培養 2 例，手術肺切除病理標本 3 例，痰液耐酸性染色抹片 4 例，支氣管鏡灌洗液耐酸性染色抹片 4 例，經支氣管鏡切片 1 例，超音波導引肋膜切片 1 例，基於影像分析和臨床病程追蹤 (不活動性結核瘤) 2 例，和基於臨床判斷、治療反應 4 例。肺炎、肺膿瘍、膿胸及感染性囊腫的診斷都是經由細菌學診斷、評估抗生素治療反應、及臨床病程加上 X 光影像改善而確立診斷；其中有兩例也接受手術治療。有機化肺炎、血管瘤、游離肺、甲狀腺腫和血管平滑肌脂肪瘤都是經過手術切除標本的病理診斷。塵肺症是根據職業病史(從事礦工業 10 年)、影像學及臨床病程而診斷。韋格氏肉芽腫. 34.

(35) 病 (Wegener's granulomatosis) 是根據臨床病況和高效價血清抗中性球細胞漿抗體 (cANCA: antineutrophil cytoplasmic antibody) 而確定診斷。至於纖維胸是由影像分析和臨床病程而確定。. 第二節. 檢查方法、研究變項及操作型定義. 所有納入研究的病人，在獲得其同意後，安排接受放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影檢查；此檢查包含有早晚期兩階段。放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影檢查：病人在檢查台上採仰臥姿勢、並以皮帶束縛胸廓來避免移動。病人於照像前接受 2–3 mCi (74–111 MBq) 的放射性鉈元素化合物 (201 Tl-Chloride) 靜脈注射；再以配有低能量、高解析度瞄準儀的特殊雙探頭珈瑪照像機 (Vertex dual head gamma camera, ADAC, Milphas, CA )，分別於 10–20 分鐘(早期)及 2–3 小時(晚期)後，收集訊號處理。資料收集來自 64 個投射、以 64X64 解析度、經由 360 度旋轉接收訊號(每個探頭各接收 180 度) 。每次投射是設定在光子尖峰視窗 70±10%仟電子伏特下，接收時間 20 秒。影像重組是經由特殊過濾程序 (Butterworth filter)，每次以 5 的次序遞增作衰減校正，臨界頻率為每公分 0.35。最後影像是以單一映像素的厚度，分別以矢狀、冠狀、及橫切面方式呈現以供判讀。 35.

(36) 放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影判讀方法 − 定性及半定量：首先以心臟、肝臟、或甲狀腺作為定位標誌，將兩階段 (早期和晚期)放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影的影像同步化，定位病灶之所在。在電腦影像上小心圈選最顯著的病灶區域(the region of interest, ROI)，同時在相對稱的另一側肺部(背景)圈選同樣大小的區域；電腦會直接以數值方式，顯示兩階段時期放射性鉈元素於病灶內及背景的平均放射蓄積強度(mean voxel counts)，如下圖。. 左圖為一 71 歲女性病人的兩階段放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影檢查的早期影像，右圖為晚期影像，病灶為位於右下肺葉的肺腺癌(兩圖中的左側圈選處)。之後，計算早期攝取率(Early Ratio, ER)、晚期攝取率 (Delayed Ratio, DR)、滯留指數 (Retention Index, RI%)、和清除率 (Washout rate, WR%)，公式定義如下：. 36.

(37) 早期攝取率 = 早期病灶平均放射蓄積強度 ÷ 早期背景平均放射蓄積強度晚期攝取率 = 晚期病灶平均放射蓄積強度 ÷ 晚期背景平均放射蓄積強度滯留指數 = [(晚期攝取率–早期攝取率) ÷早期攝取率] X 100% 清除率 = [(早期病灶平均放射蓄積強度–晚期病灶平均放射蓄積強度) ÷早期病灶數值] X 100% 定性判讀法：病灶對鉈元素的攝取程度在晚期影像相較於早期影像呈現持續性或更為增加者，依直觀法即視為陽性、該病灶被判讀為惡性；反之被視為陰性、該病灶被判讀為良性。半定量判讀法：依年齡、性別、病灶大小、早期攝取率、晚期攝取率、滯留指數、清除率等各項進行比較分析。在兩階段放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影檢查中，早期攝取率代表的是腫瘤的血管/ 血流多寡[18]，晚期攝取率代表的是腫瘤細胞攝取微量元素的能力或組織細胞的差異性或細胞的活性[18]，滯留指數代表的是腫瘤細胞清除微量元素的能力[19]。. 37.

(38) 第三節. 資料統計與分析方法. 1. 描述性統計：使用平均值及標準差來呈現資料分佈。 2. 推論統計：使用 Student's t 檢定比較兩樣本之平均值；在三類或以上樣本平均值的比較，則使用單尾變異數檢定 (one-way ANOVA)。類別資料(列聯表資料)的比較，則以卡方檢定(chi-square test)為主，但如列聯表中有 25%以上的格子其樣本數小於 5，則改用費雪精確度檢定(Fisher's exact test)。顯著標準均定為 P 值小於 0.05。 3. 指標選定：本論文以 ROC 曲線 (receiver operating characteristic curve)為主要評估工具。ROC 曲線是以 X 軸為[1-特異度]與 Y 軸[敏感度]所繪製之曲線(或階梯圖)，而其曲線下最大面積為 1。首先將所有指標(需為連續資料型態)均繪製其 ROC 曲線，並計算其曲線下面積，其曲線下面積最大者為最佳之指標。並透過 ROC 曲線選定其指標最合適之切點。為了同時保有最佳之敏感度與特異度，因此切點之決定，將以距圖形左上角 (敏感度為 1 及 1-特異度為 0) 最近之點為最佳切點。. 38.

(39) 第五章研究結果第一節基本特性自民國九十一年二月到民國九十二年八月，總共有 187 位病人經臨床看診醫師安排進入研究，其中 36 位病人因未完成檢查、或經證實非肺部病灶(如主動脈剝離血管瘤)、或缺乏確定之病理學或細胞學或細菌學的診斷、或臨床病程追蹤中失去音訊，於最後統計分析時排除在外。最後進入統計分析者共計 151 位病人：其中 31 位 (20.53%) 年齡小於 50 歲，120 位 (79.47%)大於 50 歲，平均年齡為 61.00±15.42 歲；女性 41 位 (27.15%)，男性 110 位 (72.85%)；良性病灶 61 例 (40.40%)，惡性腫瘤 90 例 (59.60%)；良性病灶中以肺結核最多、佔 31 例(31/151, 20.53%)，惡性腫瘤中以腺癌最常見、有 42 例 (42/151, 27.81%)，鱗狀上皮癌 26 例 (26/151, 17.22%)居次。女性以腺癌最為常見有 22 例，佔所有病灶的 53.66%(22/41)；男性以鱗狀上皮癌 24 例最多，佔所有病灶的 21.82%(24/110)，腺癌居次有 20 例，佔 18.18%(20/110)。詳細疾病別及百分比詳見表 1 及表 2 。. 第二節判讀結果表 3 比較全體及不同性別的年齡分佈、疾病別、和二階段放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影不同判讀方法結果的比較。年齡的分. 39.

(40) 佈和平均值，不論在全體或在不同性別都差不多。151 位病人均接受放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影檢查，以肉眼定性直觀定性判讀：66 例為良性，85 例為惡性。可以進行半定量判讀的只有 148 例，其他 3 例無法計算早、晚期攝取率、滯留指數、和清除率，1 例纖維胸及 1 例鱗狀上皮癌、在早晚期掃瞄時都無顯影；1 例絨毛上皮癌只有在早期顯影，晚期完全沒有顯影。病灶大小以胸部 X 光或電腦斷層攝影上病灶的最大橫徑(公釐)乘以最大直徑(公釐)表示。在全體的病灶大小、早期攝取率、晚期攝取率、滯留指數、和清除率的平均值各為 2342.17±2458.72 平方公釐、 2.09 ±0.73 、 2.55±1.20 、 23.19±36.24、24.53±19.12。在單光子發射電腦斷層掃瞄造影上，所能看到的最小惡性腫瘤直徑為 1.7 公分。再將不同性別分開比較，女性良性病灶有 11 例(26.83%)，惡性有 30 例(73.17%)；男性良性病灶有 50 例(45.45%)，惡性有 60 例(54.55%)。定性的直觀判斷初步結果如表，判讀圖例如附圖[圖一、圖二、圖三、圖四]。女性病灶相較於男性病灶，其平均大小較小(P 值為 0.0115)、而且分佈也偏小。早期攝取率和晚期攝取率在男女間並沒有差別。滯留指數在女性是 37.37±43.73，在男性是 17.94±31.69，P 值有意義。清除指數在女性是 17.36±22.68，在男性是 27.18±16.99，也有顯著差異。. 40.

(41) 表 4 比較良惡性病灶間的差別。良性病灶 61 例，惡性腫瘤 90 例。良性中 29.51%(18/61)小於 50 歲，惡性腫瘤只有 14.44%(13/90) 小於 50 歲。以肉眼定性直觀法判斷惡性腫瘤時，全體的敏感度為 76.67%、特異度為 73.77%。偽陽性有 18.82%(16/85)：膿胸 1 位、有機化肺炎 1 位、肺炎 3 位、和肺結核 11 位。偽陰性有 31.82%(21/66)：鱗狀上皮肺癌 5 位、肺腺癌 10 位、小細胞肺癌 3 位、精細胞瘤 1 位、漿細胞瘤 1 位、和絨毛上皮癌 1 位；當中病灶直徑小於等於 2 公分的有 5 例，1 例肺鱗狀上皮肺癌腫瘤壞死，1 例絨毛上皮癌晚期無顯影，其餘原因不明。良惡性病灶間的病灶大小和早期攝取率沒有差別，晚期攝取率和滯留指數的 P 值都 <0.0001，分別是 1.98±0.75 對 2.95±1.30，以及 −1.16±21.76 對 39.80±34.79。清除率在良性為 31.05±17.92，在惡性為 20.08±18.73，P 有顯著意義。表 5 將肺結核從良性病灶中細分出來，與非肺結核之良性病灶及惡性腫瘤再做比較：年齡、性別、病灶大小和早期攝取率都沒有差異。在晚期攝取率及滯留指數上，惡性腫瘤相對於肺結核和其他良性病灶有顯著差異，僅肺結核相對其他良性病灶則無差異。清除率以其他良性病灶最高、相對於其他兩者有差異，但是肺結核和惡性腫瘤間則沒有差異。圖五是三種病灶的滯留指數分佈與比較。. 41.

(42) 表 6 及圖六是用二階段放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影的不同半定量判讀指標，評估良惡性病灶的敏感度及特異度，在 ROC 曲線下形成的面積。不論是全體、或是就性別或年齡細分，都以滯留指數所畫出來的面積最好：在全體時為 0.8517，單獨就女性來看為 0.8809，單獨就年齡小於 50 歲來看為 0.8750。若將女性、或年齡小於 50 歲的影響因素考慮進去，都可提高敏感度及特異度、增加 ROC 曲線下的面積，最高達 0.9000。表 7 是根據滯留指數的 ROC 曲線，選擇較接近左上角的不同切點，與定性直觀判斷法比較對惡性腫瘤的敏感度、特異度、陽性預測值及陰性預測值。以定性直觀判斷惡性腫瘤的敏感度、特異度、陽性預測值及陰性預測值都偏低，總體為 76.67%、73.77%、81.18%、及 68.18%；但當病人為女性時，敏感度及特異度可提升至 80.00%及 81.82%、陽性預測值可高達 92.31%、陰性預測值則降為 60.00%；男性較全體更差。若改以半定量法判讀時，結果較直觀判讀好。當滯留指數以 10.08(全體或男性)或 9.45(女性)為切點時:其敏感度最高、介於 81.36%到 93.10%，特異度偏低、介於 72.73%到 75.51%，陽性預測值及陰性預測值在女性最高、各為 90%及 80%。當滯留指數的切點提高為 27.94(全體或男性)或 27.95(女性)時，可提高特異度及陽性預測. 42.

(43) 值，在全體為 90.00%及 90.32%，在女性為 81.82%及 91.30%，在男性為 91.84%和 89.74%。但敏感性和陰性預測值降低。. 43.

(44) 第六章討論第一節結果討論目前不論是用痰液、或是胸部 X 光、或是低劑量電腦斷層攝影做為一般尚未發病民眾的篩檢工具，雖然能夠早一點發現肺癌的存在，但是對於整體死亡率並未改善。相對的，對於已有症狀或是在篩檢時發現有可疑肺部病灶者，做好正確的診斷是唯一的補救之道；而且應該儘可能避免偽陰性或偽陽性的結果，以免錯失治療時機或是增加病人不必要的憂慮、痛苦或經濟上的負擔。本研究的意義也就在於此。本研究一共收集 151 位病人，其肺部有無法判別良惡性之可疑病灶者，接受放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影檢查。男女平均年齡均約 61 歲左右，男女比約為 2.7：1，與文獻報告相當。惡性腫瘤性佔多數(60%)、平均年齡也較高(64.21±14.55 相對 56.26±15.57)，其餘 40%強為良性病灶，可見初始臨床診斷之困難！在疾病分佈上，惡性腫瘤佔女性病灶的 73.17%(30/41) 、佔男性病灶的 54.55%(60/110) 。在疾病細目上，惡性腫瘤中以肺腺癌比例最高，尤其是佔女性的惡性腫瘤一半以上，男性仍以鱗狀上皮肺癌最多，與一般文獻相比差不多[58]。不論性別，肺結核約佔良性病灶的一半，臨床上與惡性腫瘤不易區分，常成為診斷的盲點。早期平面呈像時，偵測肺癌的敏感度有 81%[30]；接續發展的單光. 44.

(45) 子發射電腦斷層掃瞄檢查增進了敏感度，尤其是當病灶直徑大於 2 公分時敏感度可達 90-100%[59]。與已有文獻相比較，本研究嘗試比較不同的判讀方法，一為定性的肉眼直觀法，一為半定量判讀法。以肉眼定性直觀判斷惡性腫瘤時，全體的敏感度和特異度不佳、僅 76.67%和 73.77%，陽性預測值稍高為 81.18%；16 例的偽陽性中有 11 例為肺結核！偽陰性高達 31.82%(21/66)，要小心！可能與腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤種類、組織壞死與否、儀器本身解像能力、藥物劑量、攝影時間有關。僅就女性而言，陽性預測值高達 92.31% (24/26)，可能與女性的惡性腫瘤比例偏高有關。不論性別、其陰性預測值都偏低，可能與疾病分佈有關。當改以半定量法比較良惡性病灶的不同時，發現：不論性別，晚期攝取率和滯留指數在良惡性病灶間有顯著不同，其他指標沒有差異。把肺結核從良性病灶中獨立出來，再與惡性腫瘤及其他良性病灶比較，發現晚期攝取率和滯留指數可以區別惡性腫瘤與肺結核、或區別惡性腫瘤與其他良性病灶，但在肺結核和其他良性病灶間沒差異；清除率可以區別其他良性病灶與惡性腫瘤、或區別其他良性病灶與肺結核，但是在惡性腫瘤和肺結核間沒差異。所以綜合滯留指數與清除率結果可以幫助區別良惡性病灶、改進診斷正確率。至於男女間病灶大小、滯留指數及清除率的不同，應該只是反應疾病別在不同性別的分. 45.

(46) 佈而已。進一步比較各惡性腫瘤間的差異時，各半定量指標間均無統計學上的意義，但是以肺腺癌的滯留指數最高、清除率最低(資料未顯示)。其中小細胞肺癌個案僅僅 4 位，樣本數太少，也是影響統計分析的因素。原發性肺癌及轉移性肺癌因為個案數太少，也無法進行比較統計分析。本研究嘗試利用 ROC 曲線，找出利用二階段放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影診斷惡性腫瘤的最好判讀指標、並進一步找尋判讀閥值。結果發現以滯留指數所畫的 ROC 曲線下面積最大，在全體時為 0.8517；若考慮性別與年齡的影響，女性及年齡小於 50 歲兩因素可以增加曲線下面積達 0.9000。再根據圖形，儘量取靠左上角的切點做為判讀閥值。因為所畫出來的曲線並不圓滑，所以對於全體及男性病人取滯留指數 27.94 及 20.21 及 10.08 三點作為判讀閥值，對女性病人取 27.65及 9.45兩點作為判讀閥值，敏感度和特異度介於59.32% 和 91.84%，到 93.10%和 72.73%間；陽性預測值都不錯、介於 80.00% 到 91.30%間；陰性預測值仍然都偏低，介於 52.94%到 80.00%間。綜合結果發現，以二階段放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影對於無法分辨良惡性的肺部可疑病灶做鑑定時，僅以肉眼定性直觀判讀，其敏感度及特異度不佳。以半定量法判讀，可以得到較好的結果，. 46.

(47) 其中以滯留指數是區別良惡性病灶的最好判讀指標。另外同時發現，女性的診斷率特別好，不論是定性或是半定量判讀法。推論可能是因為：女性的惡性腫瘤比例高於男性(73.17% 相對 54.55%)；再者，肺腺癌比率偏高，可能也有影響，所以不論是僅以肉眼觀察或是計算放射強度都有很好的結果。至於年齡的影響，因為樣本數太少，目前尚無法下結論。. 第二節其他相關性討論核子醫學檢查的優點在於屬於功能性的評估，可以辨別組織細胞的活性，不會被形態所混淆(如腫瘤之放射性壞死或復發)。因為對於治療，體積的反應較慢，所以腫瘤在電腦斷層攝影上所顯示出來的體積變化，無法做為治療反應的指標[60]；核子醫學檢查在這方面便有很好的表現[61-63]。放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影檢查目前較常用來評估或預估骨與軟組織腫瘤、肺癌、腦瘤及頭頸部腫瘤對化學治療或放射治療的反應[63]。核子醫學檢查的另一優勢在於安全性：第一、正常情況下，病人所承受的輻射劑量遠低於一般放射線學(如：X 光攝影、電腦斷層攝影)；第二、所注射的微量元素引起過敏的機會相當小，更沒有引起腎衰竭的可能性 [64]。根據日本醫學/藥學部會放射性藥品安全性專門委員. 47.

(48) 會的放射性醫藥品副作用事例調查報告：1988 到 2001 年間，全日本僅有 23 例因使用放射性鉈元素做檢查的藥物不良事件報告，而且多為程度不等的過敏反應，從輕微的顏面潮紅、皮疹發癢到血壓上升或下降、心悸、呼吸困難等，無腎衰竭或致死報告。當放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影檢查與正子發射斷層攝影相比較時，因為所使用的低能量的放射性同位素的光子衰減 (photon attenuation)現象，所以在評估細胞活性 − 尤其是小病灶時，不如正子發射斷層攝影準確；但是對於某些分化良好的肺腺癌 − 如支氣管肺泡上皮癌(bronchoalveolar carcinoma)，前者表現優於後者[65]。這是因為支氣管肺泡上皮癌的生長速度相對於其他肺癌要慢的多，所以在正子發射斷層攝影上的表現可能與良性腫塊差不多；放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影檢查對支氣管肺泡上皮癌有 50%的偵測，這可能是與放射性微元素的攝取機轉不同。而女性肺部的惡性腫瘤中，肺腺癌居多，所以對女性有可疑的肺部病灶者，放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影檢查是不錯的選擇。. 第三節研究限制 1. 病人的收集有偏見存在：一開始由臨床醫師依主觀偏見、選擇肺部有無法分辨良惡性的可疑病灶者，而無一定選取標準。而且不是. 48.

(49) 隨機性選擇，如此一來對於良性病灶的病人、放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影檢查檢查也為良性的數目會減少，也就降低了特異度及陰性預測值。 2. 放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影檢查的影像，受限於放射藥物的劑量、放射強度、檢查時間、和病人呼吸胸廓起伏的影響，解析度仍然是個問題，無法與一般電腦斷層攝影相提並論。所以病灶的相對解剖位置無法清楚呈現，結果可能有誤差；而且對於小病灶(直徑小於 1-2 公分)的確認，不論是原發性或轉移病灶，敏感度改善有限，所以對縱膈腔淋巴結的分期，也仍然是個問題。 3. 半定量判讀法的問題，目前在於人為因素影響很大，不同判讀者所圈選的部位或面積不一樣，結果可能就相差很多！即使是同一判讀者，面對不同病人的影像，圈選取法也會有差異。而且所有結果僅交由作者一人判讀，在判別良惡性時會失去客觀性。 4. 樣本數不夠，導致統計上意義受影響；間接導致 ROC 曲線不夠圓滑，無法取得最佳敏感度及特異度的切點、即無法決定判讀閥值。 5. 本研究大部份的病人(82%，123/151)，並非經由外科手術確定診斷，所以對於縱膈腔的淋巴結轉移的範圍或分期無法評估。 6. 研究進行期間不足，無法進一步對病人進行放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影檢查結果與病灶轉移或死亡率的關係的分析。. 49.

(50) 第七章結論與建議第一節. 結論. 利用二階段放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影可以有效鑑別肺部無法分辨良惡性的可疑病灶，且半定量法判讀的結果優於定性的直觀法。其中以滯留指數的鑑別能力最好，可以幫助判別良性病灶及惡性腫瘤；再加上清除率的計算，還可進一步分辨肺結核和其他良性病灶。利用 ROC 曲線可以幫助取得較好的判讀閥值。不論定性或半定量法的判讀，在女性病人的正確率高於男性病人，可能與惡性腫瘤比例偏高有關。. 第二節. 建議. 發展及利用影像融合技術，可以改善及確認病灶的定位，例如同時具有正子發射斷層攝影與電腦斷層攝影功能的機器，或是同時具有鉈元素單光子電腦斷層攝影與電腦斷層攝影功能的機器，或是利用軟體程式將不同的機器所做的電腦斷層影像及核子醫學檢查影像融合。但是目前受限於非常高昂的價格，機器並不普遍；而軟體的設計與利用也不夠普遍！所以仍有努力發展的空間。待定位成功後，再發展以電腦圈選病灶及相對背景值，可以將人為誤差或偏見降至最低點，及普遍使用。. 50.

(51) 再者，放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影檢查想要達到與正子發射斷層攝影一樣的敏感度及正確性，需要先克服光子衰減問題；而目前已有多探頭(multi−headed)的放射性鉈元素單光子發射電腦斷層攝影系統在嘗試有效的衰減校正程序(attenuation-correction algorithms) [66]。僅僅只用單一指標或方法判讀檢查結果是不夠的。除了同時將滯留指數及清除率一起考慮時，再加入利用病人病史和病灶的表現，結合邏輯回歸模型 (logistics regression models)、和神經網路分析 (neural network analysis)，可提高診斷惡性腫瘤的正確性，這也是本研究正在努力的方向。另一個未來努力的方向是儘可能取得病理標本、並將病理標本做免疫染色，比較 Na-K ATPase 的活性與病理分化間的關聯[18]；再進一步比較病理、分子生物、影像、及臨床病程預後間的關聯。. 51.

(52) 參考文獻及附錄：參考文獻 1. Pisani, P., Parkin, D.M., Bray, F. and Ferlay, J. Estimates of the worldwide mortality from 25 cancers in 1990. Int. J. Cance 1999;83:18-29 2. Anthony J. Alberg, Jonathan M. Samet. Epidemiology of lung cancer. Chest 2003; 123:21S-49S 3. 臺灣醫學會本土醫學資料庫.http:// www.fma.org.tw/medicial_data/taiwan11.htm/ 4. 行政院衛生署衛生統計資訊網 http://www.doh.gov.tw/statistic/index.htm/ 5. 中華民國公共衛生學會癌症登記小組:癌症登記年報 http://crs.cph.ntu.edu.tw/crs_c/annual.html/ 6. Mountain CF. Revisions in the international staging system for lung cancer. Chest 1997;111:1710-1717 7. Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, Thun M. Cancer statistics, 2001. CA Cancer J Clin 2001; 51:15-36. 8. Muhm JR, Miller WE, Fontana RS, Sanderson DR, Uhlenhopp MA. Lung cancer detected during a screening program using 4-month chest radiograph. Radiology 1983; 143:609-615. 9. Bach PB, Kelley MJ, Tate RC, McCrory DC. Screening for lung cancer. Chest 2003; 123:72S-82S. 10. Heelan RT, Flehinger BJ, Melamed MR, Zaman MB, Perchick WB, Caravelli JF, Martini N. Non-small cell lung cancer: results of the New York screening program. Radiology 1984; 151:289-293 11. Muhm JR, Miller WE, Fontana RS, Sanderson DR, Uhlenhopp MA. Lung cancer detected during a screening program using 4-month chest radiographs. Radiology 1983; 143:609-615 12. Tan BB, Flaherty KR, Kazerooni EA, Iannettoni MD. The solitary pulmonary nodule. Chest 2003; 123:89S-96S 13. Toloza EM, Harpole L, McCrory DC. Noninvasive staging of non-small cell lung cancer: a review of the current evidence. Chest 2003; 123:137S-146S 14. Edwards CL, Hayes RL. Tumor scanning with 67Ga citrate. J Nucl med 1969; 10:103-105 15. Abdel-Dayem HM, Scott A, Macapinlac H, Larson S. Tracer imaging in lung cancer. Eur J Nucl Med 1994; 21:57-81 16. Sessler MJ, Geck P, Maul FD, Hor G, Munz DL. New aspects of cellular Tl-201 uptake T+Na+-2Cl-cotransport is the central mechanism of ion uptake. J Nucl 52.

(53) Med 1986; 25:24-27. 17. Sehweil AM, McKillop JH, Milroy R, Wilson R, Abdel-Dayem HM, Omar YT. Mechanism of 201Tl uptake in tumors. Eur J Nucl Med 1989; 15:376-379. 18. Takekawa H, Itoh K, Abe S, Ogura S, Isobe H, Furudate M, Kawakami Y. Thallium-201 uptake, histopathological differentiation and Na-K ATPase in lung adenocarcinoma. J Nucl Med 1996;37:955-958 19. Tonami N, Shuke N, Yokoyama K, Seki H, Takayama T, Kinuya S, Nakajima K, Aburano T, Hisada K, Watanabe Y. Thallium-201 single photon emission computed tomography in the evaluation of suspected lung cancer. J Nucl Med 1989; 30:997-1004. 20. Ando A, Ando I, Katayama M, Sanada S, Hiraki T, Mori H, Tonami N, Hisada K. Biodistribution of Tl-201 in tumor bearing animals and inflammatory lesion induced animals. Eur J Nucl Med 1987; 12:567-572. 21. Gachon P, Moins N, Maublant Jc, Ross MR, Davidson WD, Mena I. Relationship between 201Tl uptake and oxidative metabolism in cultured myocardial cells. Nucl Med Commun 1986; 7:59-64 22. Fukumoto M, Kurohara A, Yoshimura N, Yoshida D, Akagi N, Yoshida S. Relationship between ATP synthesis and 201 Tl uptake in transformed and non-transformed cell lines. Nucl Med Commun 1998;19:1169-1175 23. Waxman AD, Ramanna L, Eller D. Characterization of lymphoma grade using thallium (Tl) and Gallium (Ga) scintigraphy. J Nucl Med 1990; 32:917-918. 24. Tonami N, Yokoyama K, Shuke N, Taki J, Kinuya S, Miyauchi T, Michigishi T, Aburano T, Hisada K, Watanabe Y, Takeashima T, Nonomura A. Evaluation of suspected malignant pulmonary lesions with 201Tl single photon emission computed tomography. Nucl Med Commun 1993; 14: 602-610. 25. Utasunomiya K, Nerabayashi I, Nishigaki H, Tsujimoto K, Kariyone S, Ohnishi S. Clinical significance of thallium-201 and gallium-67 scintigraphy in pulmonary tuberculosis. Eur J Nucl Med 1997; 24:252-7 26. Lebowitz E, Greene MW, Fairchild R, Bradley-Moore PR, Atkins HL, Ansari AN, Richards P, Belgrave E. Thallium-201 for medical use. J Nucl Med 1975; 16:2151-2155 27. Cox Ph, Belfer AJ, van der Pompe WB. Thallium-201 chloride uptake in tumors, a possible complication in heart scintigraphy. Br J Radiol 1976; 49:767-768 28. Salvatore M, Carratu L, Porta E. Thallium-201 as a positive indicator for lung neoplasms : preliminary experiments. Radiology 1976; 121:487-488 29. Waxman MS, Goldsmith PM, Greif L, Ramanna L, Brachman MB, Tanasescu DE, Berman DS, Julien P, Friedman JD. Differentiation of tumor versus sarcoidosis using Tl-201 in patients with hilar and mediastinal adenopathy. J Nucl Med 1987; 53.

(54) 28:561 30. Sehweil AM, McKillop JH, Milroy R, Sayed MA, Ziada G, Banham SW, Davidson KG, Ragib A, Omar YT, Abdel-Dayem HM. 201Tl scintigraphy in the staging of lung cancer, breast cancer and lymphoma. Nucl Med Commun 1990; 11:263-269. 31. Matsuno S, Tanabe M, Kawasaki Y, Satoh K, Urrutia AE, Ohkawa M, Maeda M. Effectiveness of planar image and single photon emission tomography of thallium-201 compared with gallium-67 in patients with primary lung cancer. Eur J Nucl Med 1992; 19:86-95. 32. Suga K, Kume N, Orihashi N, Nishigauchi K, Uchisako H, Matsumoto T, Yamada N, Nakanishi T. Difference in 201Tl accumulation on single photon emission computed tomography in benign and malignant thoracic lesions. Nucl Med Commun 1993; 14:1071-1078 33. Arbab AS, Koizumi K, Toyama K, Arai T, Yoshitomi T, Araki T. Detection of lung lesions and lymph nodes with 201Tl SPET. Nucl Med Commun 1998;19:411-6 34. Ikeda E, Taki J, Kinuya S, Nakajima K, Tonami N . Thallium-201 SPECT with triple-headed gamma camera for differential diagnosis of small pulmonary nodular lesion 20 mm in diameter or smaller. Ann Nucl Med 2000; 14:91-95 35. Momose M, Sone S, Maruyama Y, Oguchi K, Itoh A. Performance of degree of accumulation with 201Tl SPECT in 13 cases of lung cancer smaller than 2 cm. Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi 2000; 60:699-701 36. Takekawa H, Itoh K, Abe S, Ogura S, Isobe H, Sukou N, Furudate M, Kawakami Y. Retention index of thallium-201 single photon emission computerized tomography (SPECT) as an indicator of metastasis in adenocarcinoma of the lung. Br J Cancer 1994; 70:315-318 37. Takekawa H, Takaoka K, Tsukamoto E, Kanegae K, Miller F, Kawakami Y. Thallium-201 single photon emission computed tomography as an indicator of prognosis for patients with lung carcinoma. Cancer 1997; 80:198-203 38. Ishibashi M, Fujii T, Yamana H, Fujimoto K, Rikimaru T, Hayashi A, Kurata S, Hayabuchi N. Relationship between cancer cell proliferation and thallium-201 uptake in lung cancer. Ann Nucl Med 2000; 14:255-261 39. Yamamoto Y, Nishiyama Y, Fukunaga K, Kobayaxhi T, Satoh K, Fujita J, Ohkawa M. Evaluation of histopathological differentiation in lung adenocarcinoma patients using 201 Tl-chloride and 99 Tcm-MIBI SPET. Nucl Med Commun 2001; 22:539-545 40. Tokuchi Y, Isobe H, Takekawa H, Hanada T, Ishida T, Ogura S, Itoh K, Furudate M, Saito K, Kawakami Y. Predicting chemotherapeutic response to small-cell lung cancer of platinum compounds by thallium-201 single-photon emission 54.

(55) computerized tomography. Br J Cancer 1998; 77:1363-1368 41. Yamaji S. Usefulness of 201Tl SPECT in the evaluation of treatment effect for primary lung cancer. Kaku Igaku 1995; 32:1333-1340 42. Cermik TF, Yuksel M, Karlikaya C, Doganay L, Ture M, Berkarda S. Thallium-201 SPECT in advanced non-small cell lung cancer:in relation with chemotherapeutic response, survival, distant metastasis and p53 status. Ann Nucl Med 2003;17:369-374 43. Chin BB, Zukerbergb BW, Buchpiguel C, Alavi A. Thallium-201 uptake in lung cancer. J Nucl Med 1995; 36:1514-1519 44. Berk F, Demir H, Aktolun C. Thallium-201 imaging in the assessment of tumor response to anti-tumor treatments. Q J Nucl Med 2003; 17:63-74 45. Littleton JT, Durizch ML, Moeller G, Herbert D. Pulmonary masses: contrast enhancement. Radiology 1990; 177:861-871 46. Kashimada A. Diagnostic abilities of high-resolution CT, dynamic CT, and 201Tl SPECT in evaluating of pulmonary masses. Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi 1998; 58:407-419 47. Kurohara A, Fukumoto M, Akagi N, Yoshimura N, Yoshida S. Diagnosis of lung cancer using two-phase Tl-201 SPECT and modified retention image to view tumor in the collapsed lung: comparison with bolus CT. Clin Nucl Med 1998; 23:657-663 48. Flores LG II, Ochiai E, Nagamachi S, Jinnouchi S, Ohnishi T, Futami S, Watanabe K. The diagnostic role of 201 Tl SPET imaging in patients with lung tumors: comparison with computed tomography. Nucl Med Commun 1996; 17:493-499 49. Demura Y, Tsuchida T, Ishizaki T, Mizuno S, Totani Y, Ameshima S, Miyamori I, Sasaki M, Yonekura Y. 18 F-FDG accumulation with PET for differentiation between benign and malignant lesion in the thorax. J Nucl Med 2003; 44:540-548 50. Nishiyama Y, Kawasaki Y, Yamamoto Y, Fukunaga K, Satoh K, Takashima H, Ohkawa M, Tanabe M. Technetium-99m-MIBI and Thallium-201 scintigraphy of primary lung cancer. J Nucl Med 1997; 38:1358-1361 51. Takekawa H, Tokaoka K, Tsukamoto E, Kanegae K, Kozeki Y, Yamaya A, Miller F, Kawakami Y. Visualization of lung cancer with 99Tcm-tetrofosmin imaging: a comparison with 201Tl. Nucl Med Commun 1997;18:341-345 52. Yamamoto Y, Nishiyama Y, Satoh K, Ohkawa M, Kameyama K, Hayashi E, Tanabe M. Comparative evaluation of Tc-99m MIBI and Tl-201 chloride SPECT in non-small-cell lung cancer mediastinal lymph node metastases. Clin Nucl Med 2000; 25:29-32 53. Yamamoto Y, Nishiyama Y, Fukunaga K, Satoh K, Ohkawa M. Tl-201 chloride and Tc-99m MIBI accumulation in lung adenocarcinoma in patients with and 55.