治療癌症之新希望
- 血管抑制物質之應用及其進
台灣大學生命科學系暨動物學研究所 展
副教授
李心予
【本著作除另有註明外，採取創用 CC 「姓名標示－
非商業性－相同方式分享」台灣 2.5 版授權釋出】
第 1 單 元
詞彙介紹
• 血管生成 (Angiogenesis)
• 癌症 (Cancer)
• 癌細胞轉移 (Metastasis)
• 內皮細胞 (Endothelial cell)
• 促血管生成以及抑制血管生成之因子
(Anti-and pro-angiogenic factor)
血管新生 (Angiogenesis)
血管新生
血管母細胞
血管系形成 血管新生
臺灣大學 李心予實驗室
臺灣大學 李心予實驗室
臺灣大學 李心予實驗室
正常胚胎血管新生
(Normal Angiogenesis in Embryo)
胚胎發育過程中，需
要大量的養分以及代
謝，新生之血管生成
才足以供應快速發育
之胚胎正常之生長所
需。
正常成體血管新生
(Normal Angiogenesis in Adults)
因為新生之組織需要大量的營養成分以及修補物
質，而免疫系統的成員亦在 此過程中扮演重要腳
色，而為新生之血管所運送至受傷的組織內。
腫瘤促進血管新生
(Tumor induces angiogenesis)
血管新生
癌細胞在最後形成惡性腫瘤時，分泌刺激血管新 生之物質以刺激宿主產生新生血管乃是一個重要且 必須的過程。
區域性腫瘤
血管
臺灣大學 李心予
詞彙介紹
• 血管生成 (Angiogenesis)
• 癌症 (Cancer)
• 癌細胞轉移 (Metastasis)
• 內皮細胞 (Endothelial cell)
• 促血管生成以及抑制血管生成之因子
(Anti-and pro-angiogenic factor)
良性與惡性之定義
該細胞團是否能夠突破細胞下基底質層而進入下層
組織為界定。
藉由染色體染色判斷是否染色體異常
傳統之染色體抹片結果 不同之染色體標示技術
Steffen Dietzel Verena Schubel, Stefan Müller, Department
Biologie der Ludwig-Maximilians-Universitä t München
第一次基因突變 The first mutation
內皮細胞層
細胞存活 (cell survival) 和細胞增生 (proliferation)
細胞存活和細胞增生
第二基因突變 A second mutation
第二基因突變 A third mutation
惡性細胞存活增生 以及入侵周遭組織
腫瘤產生過程
臺灣大學 李心予
B
沒病變
腫瘤抑制 性基因被
抑制
基因複製 被抑制
基因突變如何使正常細胞成為癌細胞
第二基因突變 產生致癌基因
A
移形細胞 Transform cell 原致癌基因突變
第一基因突變 正常細胞
臺灣大學 李心予
基因放大 突變
染色體基因重組
Proto-oncogene
DNA RNA
DNA RNA
A B C
原致癌基因 (Proto-oncogene)
原致癌基因突變方式
臺灣大學 李心予
每個正常分子都可能是致癌基因
生長因子
細胞外基質
細胞激素
細胞凋零 基因重組
細胞增生
死亡因子 存活因子
大腸癌
大腸癌腫瘤 大腸癌切片
Nephron Emmanuelm
正常細胞
細胞增生加快
腫瘤形成
較大腫瘤形成
腫瘤入侵
癌細胞轉移
腫瘤抑制基因遺失
致癌基因活化
2nd 腫瘤抑制基因遺失
3rd 腫瘤抑制基因遺失
突變增加
造成癌症需要許多基因突變之累積
詞彙介紹
• 血管生成 (Angiogenesis)
• 癌症 (Cancer)
• 癌細胞轉移 (Metastasis)
• 內皮細胞 (Endothelial cell)
• 促血管生成以及抑制血管生成之因子
(Anti-and pro-angiogenic factor)
癌細胞轉移
血管
轉移 入侵
增生
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詞彙介紹
• 血管生成 (Angiogenesis)
• 癌症 (Cancer)
• 癌細胞轉移 (Metastasis)
• 內皮細胞 (Endothelial cell)
• 促血管生成以及抑制血管生成之因子
(Anti-and pro-angiogenic factor)
內皮細胞組成血管內壁
血管內腔 內皮細胞
纖維細胞
平滑肌肉細胞
Stijn Ghesquiere
擴散作用限制了細胞的大 小
• 細胞必須大到足以容納各種必要之胞器
• 但細胞之大小上限，是受到了擴散作用的限 制，因為細胞需要依賴擴散作用來交換物質
。
• 擴散作用與表面積成正比，當細胞過大，相
對表面積反而變小。
表面積和體積的比值決定物質運輸之效率
X µm 3X µm
表面積
= 162 X‧ 2 µm2
表面積
= 54 X‧ 2 µm2
A
B
台灣大學 李心予實驗室
實驗一 : 腫瘤成長需要新生血管之生成
營養液 動物組織 癌細胞
培養皿
血管
臺灣大學 李心 予
實驗二 : 腫瘤成長需要新生血管之生成
水晶體 Lens
腫瘤
Tumor 角膜
Cornea 血管
腫瘤放到無法生成血管的小鼠角膜下方時，腫瘤也無法長大。
但將腫瘤放置於復生血管的虹膜中時，腫瘤立刻突破瓶頸，快 速生長。
臺灣大學 李心予
實驗二 : 腫瘤成長需要新生血管之生成
(Day)
角膜下方之腫瘤 虹膜附近之腫瘤
訊息分子
Signaling molecule Chamber
癌細胞
Cancer cell 將 chamber 植入皮下
Place chamber beneath skin
血管新生
腫瘤置於實驗動物皮下
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詞彙介紹
• 血管生成 (Angiogenesis)
• 癌症 (Cancer)
• 癌細胞轉移 (Metastasis)
• 內皮細胞 (Endothelial cell)
• 促血管生成以及抑制血管生成之因子
(Anti-and pro-angiogenic factor)
血管生成抑制物
Angiogenesis Inhibitors 高 High 低 Low 血管生成促進物
Angiogenesis Activators 低 Low 高 High 細胞分裂頻率低 細胞分裂頻率高
血管生成同時受到刺激及抑制物質之調控
台灣大學 李心予實驗室
目前已知之血管生成促進物質
已有多種物質已被發現具 有刺激血管生成的能力。如 表所示，其中最重要與癌細 胞生成有關的分子即是
VEGF 。
目前已知之血管生成抑制物質
亦有多種物質被發現具 有抑制血管生成之能力。
血管生成促進物質造成內皮細胞之複製
癌細胞
Cancer cell
內皮細胞表面
Endothelial cell surface 受器蛋白
Receptor protein
內皮細胞生張因子 EGF
活化基因 Activated genes 新生城內皮細胞生長因子
New endothelial cell growth factor 臺灣大學 李心予
血管生成促進物質造成內皮細胞間質之破壞
基質 Matrix 被活化之內皮細胞
Activated endothelial cell 釋放會切除周為基質的基 質金屬蛋白酵素
Secretes MMPs that
digest surrounding matrix
細胞遷移及分裂
Cell migrates and divides
臺灣大學 李心予
癌細胞 Cancer cell
血管內皮細胞生 成因子 VEGF 受氣蛋白
Receptor protein 內皮細胞
Endothelial cell 基質金屬蛋白酵素
MMPs
血管生成抑 制物
基質 Matrix
血管生成促進物質造成內皮細胞間質之破壞
針對癌細胞所刺激之 內皮細胞機制設計阻 斷藥物
臺灣大學 李心予
基質金屬蛋白 酵素 MMPs
Interferon- alpha
Anti-VEGF antibody SU6688 22584
沒有內皮細胞遷移
No endothelial cell migration 基質 Matri
x
血管生成促進物質造成內皮細胞間質之破壞
癌細胞 Cancer cell 血管內皮細胞生成
因子 VEGF 受器蛋白 Receptor protein
內皮細胞 Endothelial cell
VEGF 抗體，是目前 唯一通過美國食品藥物 檢驗局之驗證的抗血管 生成藥物。
臺灣大學 李心予
血管生成促進抑制物質對腫瘤生長之影響
(Day)
START
STOP
START
STOP
Endostatin 處理
在小鼠模式中，血管生成抑制 物質 endostatin 之處理可使小鼠 體內植入之人類癌細胞經數次注 射後使癌組織縮小
台灣大學 李心予實驗室
