新型口服抗凝血劑 - 心房顫動中風預防的新曙光
陳朝欽 雷孟桓
羅東博愛醫院 心臟內科
摘 要
心房顫動是臨床最常見的心律不整，由於它在全世界的盛行率不斷攀升，使得理想的血 栓預防益發重要。雖然warfarin 預防心房顫動的血栓栓塞併發症效果顯著，但因為畏懼出血 副作用，監測困難，難以維持狹窄的治療範圍導致使用率普遍低落。最新發展的口服抗凝血 劑包括直接凝血酶抑制劑dabigatran 和直接抑制 Xa 因子的 apixaban、rivaroxaban 等，因為沒有 warfarin 的許多瑕疵，可望能滿足當前治療選擇上的需求。上述三種藥物在非瓣膜性心房顫動 中風預防的第三階段臨床試驗都已完成，與warfarin 相比這些新型口服抗凝血劑確實有較佳 的安全面，且改善了使用的簡便性。本文將回顧這些數據，但在作結論前還需要更多的數據 才能確立在心房顫動病人是否可以取代warfarin。
關鍵詞：心房顫動(Atrial fibrillation) 中風預防(Stroke prevention) 華法林(Warfarin)
RE-LY 試驗 (RE-LY trial)
ROCKET AF 試驗 (ROCKET AF trial) ARRESTOTLE 試驗 (ARRESTOTLE trial)
前言
心 房 顫 動 對 心 血 管 系 統 的 影 響 是 全 面 性 的， 其 中 最 讓 人 懼 怕 的 就 是 中 風。 英 國 近10 年(1999-2008年 ) 的中風發生率穩定地下降約 30%，中風死亡率減少43%。究其原因在積極的 初級和次級預防( 如使用降血壓藥物和 statins)。
但壞消息是心房顫動造成的中風仍居高不下，
占所有中風的11%，因為在高風險病患的抗凝 血治療率沒有提升，自1998年迄今都只維持在 28%，雖然多數有給予 aspirin (52%)1。心房顫動
病患通常沒有症狀，因此病人不會覺得有立即 危險性，較難說服他作長期預防。民眾知道高 血壓會引起中風，但不知心房顫動更容易引起 中風。warfarin 雖能有效地減少非瓣膜性心房顫 動中風及全身性栓塞，但卻有出血併發症的顧 慮，尤其是顱內出血。病人因沒給抗凝血治療 而發生缺血性中風，醫師心裡多半只有少許愧 疚，因為會把中風視為本來就易出現的常態；
但如正在接受warfarin 抗凝血治療的患者不幸發 生出血性中風，會是讓醫病雙方都痛心疾首的 災難，因為是醫師治療後所產生的結果，即使
聯絡人：陳朝欽 通訊處：265 宜蘭縣羅東鎮南昌街 83 號 羅東博愛醫院心臟內科
國際標準凝血時間比值international normalized ratio (INR) 在治療目標範圍仍然可能發生腦出 血，使醫病雙方陷入紛爭。warfarin 的理想治療 目標範圍狹窄，必須反覆抽血監測，造成病人 不便或不願配合，所以要維持理想INR 值對臨 床醫師是一大挑戰。此可解釋何以抗凝血治療 率長期低迷，需要發展有效的warfarin 替代藥的 原因。針對warfarin 的缺失，新型的替代性抗凝 血劑的必要條件應該是：藥效至少要與warfarin 相當，口服固定的劑量，作用起始快，消失也 快, 可預測的效果反應，其次是較寬的有效治療 範圍，不需常規監測抗凝血作用，最後是副作 用少且不嚴重，不易與藥物和食物產生交互作 用2。近年來符合這些條件的新型口服抗凝血劑 相繼問世，包括直接抑制Xa 因子的 apixaban、
rivaroxaban 和直接凝血酶抑制劑 dabigatran 等，
上 述 三 種 藥 物 都 已陸 續 完 成 第 三 階 段 臨 床 試 驗，且有亮麗的結果和進展，安全性好，用藥 方案簡單，不需複雜監測。新型口服抗凝血劑 所要挑戰的不只是心房顫動，還有所有抗凝血 劑的適應症包括靜脈血栓及急性冠心症，是目 前最有希望取代warfarin 的抗凝血藥物。
心房顫動是臨床上需要高度關注的 疾患
心 房 顫 動 是 臨 床 最 常 見 的 持 續 性 心 律 不 整，其盛行率約是全人口的1%，而且超乎預 期不斷攀升。年齡老化與心房顫動最有關連，
小 於60歲 盛 行 率 僅 有0.5%， 依 序 遞 增60-69 歲2-3%；70-79歲5-6%； 大 於80歲 就 爬 升 到 8-10%3。更因高血壓、肥胖、老年人口增加，
心血管疾病存活率提高，心房顫動的發生率只 會增加，不會減少，40以上的人終身罹患心房 顫動的機會高達25%4。成大醫院心臟內科利用 全民健保資料庫統計台灣心房顫動的盛行率，
平均為每年每十萬人127人 ( 平均73.8歲 )，從 86年至91年期間增加了1.65倍5。
心房顫動病患發生中風的機會比常人多五 倍，心臟衰竭多三倍，死亡率多二倍6，對心血 管系統的影響是全面性的。其中最讓人擔憂害 怕的就是因心房顫動導致的中風，因為腦中風
摧毀的不僅是病患的生活，還包括其家庭及照 顧者，對於大部分存活的病患而言，他們面對 的是長期的失能與照護需求。心房顫動病患如 果沒有作抗血栓初級預防，每年缺血性中風發 生率有5%6。高齡患者是高危險群，根據佛拉 明罕研究，中風發生率從50-59歲的1.5% 增加 到80-89歲的23.5%7。心房顫動所發生的中風雖 然只占所有缺血性中風的15%6，但比較一般中 風，留院時間較長，失能狀況更嚴重，死亡率 更高( 一年內50%)，而且更容易再發作8,9。因此 中風預防是臨床醫師面對心房顫動病患的首要 之務。
Warfarin 在防治非瓣膜性心房顫動 導致中風的利弊得失
一、 Warfarin 是預防心房顫動病人發生缺血性 中風的黃金標準
傳統的藥物warfarin 主要作用在於干擾維他 命K 達成抗凝血的作用，用於臨床抗凝血治療 已超過50年之久，從1987年才開啟中風預防臨 床試驗的時代。在1994年納入5個研究3691位 非瓣膜性心房顫動病人的一項統合分析顯示，
與安慰劑比較warfarin 可有效減少68% 血栓事 件10。到了2002年6個隨機臨床試驗的病人數 據共同分析也呈現，warfarin 比 aspirin 更能有效 減少中風，但重大出血每人每年多0.9% (2.2%
比1.3%)11。同時在2007年最大規模結合29個研 究28044位心房顫動病人的一項統合分析顯示，
warfarin 能有效降低64% 的中風及26% 的全因死 亡率，與aspirin 比較更可有效減少中風38% 12。 至此無庸置疑地warfarin 是預防非瓣膜性心房顫 動病人發生缺血性中風的黃金標準，雖然它不 是完美的治療。
二、Warfarin 在臨床應用上的不便與缺失 Warfarin 口服起始作用緩慢，用於治療靜脈 血栓或急性冠心症，需要與靜脈注射的heparin 重疊使用數天。另外為確認藥物在合宜的範圍 內，需要定期進行抽血檢驗INR，對病患來說 甚為不便。再加上此藥物容易與食物( 如：綠色 蔬菜、內臟、酒精等) 及多種藥物產生交互作 用，在不同人種、年齡、性別，造成INR 的不
可預期和不穩定性。尤其在老年人因為，容易 跌倒，認知功能下降，調整劑量困難及不便，
平時服用多種藥物，病人監測INR 的穩定度和 順從性不佳。如果warfarin 沒有維持在治療範 圍內，出血併發症，尤其顱內出血就會增加( 即 使INR 維持在2.0-3.0)13，造成死亡或嚴重後遺 症14，因此有許多病人甚至醫師視為畏途。在服 用warfarin 的臨床試驗小心地監測 INR，重大出 血率與安慰劑相比，每年從0.3-0.5%，增加到 1.0-1.4% ( 顱內出血增加0.2%)，亦即每年至少 有1% 會造成嚴重出血15,16。在真實世界心房顫 動病人INR 控制較不嚴謹的情況下，重大出血 的發生率約1-5%17。所以真實世界的實際效益 往往低於臨床試驗的結果，因為INR 控制不理 想。Fang 等追蹤4395個心房顫動 warfarin 新使 用者一年，發現有28% 在半年內停藥，停藥者 除了較多重大出血外(1.1 vs 0.4%)，前12週 INR 較低及較少在治療範圍內，顯示INR 控制好壞 與出血有關18。
三、 如 何 維 持 warfarin 在 治 療 範 圍 內 是 一 大 挑戰
抗凝血劑預防中風的效果愈好，其出血副 作用就愈多，這是普遍接受的觀念，反之劑量 不足預防中風的效果就不理想。將INR 維持在 2.0-3.0是 確 保 使 用 warfarin 效 益 ( 預 防 血 栓 事 件) 與風險 ( 出血事件 ) 平衡的不二法門，也是 臨床醫師的最大挑戰。INR<2.0會讓預防效果大 打 折 扣， 反 之，INR>3.5出血風險就會增加，
顱 內 出 血 在INR 1.5-3.5的 發 生 率 平 穩， 每 年 約0.3-0.6%，顯示有效治療範圍相對狹窄19,20。 目前大都採用TTR (time in therapeutic range) 如 TTR 65% 代表患者在治療期間平均有65% 的時 間維持在治療範圍之內，許多大型試驗利用來 評估口服抗凝血劑的治療成果和品質，TTR 愈 高，中風、出血、死亡的發生率愈低21。在品 質理想的大型試驗TTR 應維持在66% 左右，但 在歐洲心臟調查(Euro Heart Survey) 有超過50%
達不到理想的抗凝血治療22，真實的臨床實務 只有44% 的水準，同時在不同國家，甚至同一 國家的不同地區存在很大的差異23,24,25。以前曾 經發生中風或暫時性腦缺血是預測心房顫動病
人中風最強的獨立因子26，如無藥物預防，每 年再發率高達12% ( 即使給 aspirin 也有10%)27， warfarin 能有效減少三分之二的發生率，如何 讓高風險病患持續服藥且在理想範圍內，不是 件 容 易 的 事。 在 臨 床 登 錄 研 究 因 再 次 中 風 住 院的心房顫動病人(60% 失能，20% 死亡 )，住 院 前 只 有40% 已使用 warfarin ( 其中3/4病人的 INR<2.0)，30% 使用 aspirin，29% 沒給予抗血栓 治療，因此僅有10% INR 在理想範圍 (>2.0)28。 儘管好處已被確立，「台灣中風登錄」僅有28%
給予病人warfarin 次級預防29，可見真實世界與 臨床試驗存在差異，在高風險病患仍有很大的 改善空間。次級預防如此，初級預防的Warfarin 處 方 率 更 低。 一 項 數 據 顯 示 有47% 該給治療 而沒給，即使給予，許多病人在幾個月後就終 止， 時 間 愈 長 終 止 率 逐 步 增 加， 繼 續 給 予 的 INR 也多半沒達到目標，即使給予 warfarin 治療 沒能維持INR 目標病人的預後仍然不佳，甚至 栓塞事件是達成INR 目標病人的4倍30，出血事 件和死亡率也增加31。在台灣符合準則需要使用 warfarin 的心房顫動病患高達90%，然而處方率 只有24.7%，排除了出血的高危險群後，也僅有 26.2%32。可見在防治非瓣膜性心房顫動導致的 中風台灣處於嚴重落後的窘境。
四、Warfarin 劑量應隨種族差異而有所調整 Warfarin 的 效 果 和 安 全 性 是 在 INR 2-3的 範 圍， 但 是 眾 所 周 知 這 是 以 白 人 為 主 的 試 驗 結果，多數人同意warfarin 的劑量有種族差異 (Ethnic differences)。一項研究數據顯示：維持 INR 在2-3的平均劑量在亞洲人、白種人和黑種 人 分 別 為3.4mg、5.1mg 和6.1mg33。 除 了 劑 量 warfarin 的出血風險也存在不同種族，台灣一個 納入563個置換金屬瓣膜病患 ( 一般建議 INR 在 2.5-3.5) 的 研 究 發 現 INR>2和 <2比 較， 其 血 栓 栓塞危險沒有差異34。另一香港華人研究認為最 低出血和血栓栓塞風險的INR 值是在1.8到2.4 間35。還有一個667位非瓣膜性心房顫動病人的 日本研究顯示INR ≥2.27發生重大出血的勝算比 即高達4.3336。因此普遍認為東方人較易出血且 較不易栓塞，而傾向將INR 控制得較低。東方 人對此藥物比歐美人種敏感可能來自基因的差
異，台灣中央研究院發現VKORC1及 CYP2C9 基因型的變異會影響warfarin 劑量表現，利用此 基因檢測的方式可預測高達七成的適當劑量37。 warfarin 藥 物 基 因 學 是 一 個 典 型 個 人 化 醫 療 (Personalized Medicine) 和轉譯醫學 (Translational Medicine) 的 例 子， 未 來 可 望 在 使 用 warfarin 前，先鑑定患者的基因型，然後選擇最適當的 維持劑量，就可以達到最佳的治療效果並且避 免重大出血事件。
五、心房顫動病患缺血性中風與出血風險分級 由 於 心 房 顫 動 病 患 發 生 中 風 的 差 異 性 很 大， 每 年 從 小 於2% 到大於10% 不等，所以中 風危險性必須作分級。雖然已有許多風險分級 的方案，源於「心房顫動中風預防研究」Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) 結 合 五 項 危險因子: 心臟衰竭、高血壓、年齡≧75歲、糖 尿病、中風或暫時性腦缺血38，由超過11,000名 心房顫動病患登錄並加以認證的CHADS2 (C = congestive heartfailure; H = hypertension; A = older than age 75 years; D =diabetes mellitus; S2 = prior stroke or history of transientischemic attack×2 分)， 記 分 由0分 到6分， 中 風 發 生 率 從1.9%
到18.2%，將病人分為低度風險 (0分 )，中度風 險(1分 ) 和高度風險 ( ≧2分 )，容易計算且好 記，是目前最廣為接受及實施的評估工具39。 2010年歐洲心房顫動準則建議高度風險應給予 warfarin，中度風險給予 aspirin 或 warfarin，低
度風險可給予aspirin 或都不用藥40。但此分類 方法存在許多限制包括一大部分病人被歸類在 中度風險，可能刪略一些仍有臨床意義的危險 因子等。年齡老化與心房顫動及中風關係最密 切，大部分研究都以≧75歲為界定，不過 >65 歲就有顯著影響41。「歐洲心臟調查」驗證過程 增加了65-74歲、女性和其他心血管疾病病史，
構成CHA2DS2- VASc，計分由0分到9分 ( 見表 一)，用以輔助 CHA2DS2的預測效能42。著重在
≧75歲與中風病史的風險都算2分，CHADS2記 分≧2分就視為高風險需要給 warfarin。CHADS2
記分0分者就以 CHA2DS2-VASc 再行計分，如是 1分才代表「真正的中度風險」，約占15.1% ( 如 果是CHADS2分類就有61.9%)；CHA2DS2-VASc 記分0分給予 warfarin 就沒有好處 ( 約占9.2% 是 真正的低度風險)42，因為發生血栓栓塞的風險 最 低(0.78每100人年 )，除此之外的病人都是 warfarin 的適應症。
在 給 予 病 人 抗 凝 血 治 療 之 前 有 許 多 評 估 出 血 風 險 的 方 法，「歐 洲 心 臟 調 查」成 功 地 將 HAS-BLED 計分應用在真實世界的病患43，並 有丹麥全國性世代研究加以驗證44，2010年歐 洲心房顫動準則也建議利用此簡便的計分方法 協助臨床使用抗凝血劑的出血風險判斷40。綜 合中風與出血風險，ATRIA 觀察性研究把每年 預防缺血性中風和其他栓塞事件的絕對發生率 減去顱內出血發生率( 乘上適當比重如1.5) 來
表一：CHADS2 和 CHA2DS2–VASc 記分的中風風險分級圖表
CHADS2 Score CHA2DS2–VASc Score Congestive heart failure 1 Congestive heart failure/LV dysfunction 1
Hypertension 1 Hypertension 1
Aged ≥75 years 1 Aged ≥75 years 2
Diabetes mellitus 1 Diabetes mellitus 1
Stroke/TIA/TE 2 Stroke/TIA/TE 2
Vascular disease (prior MI, PAD or aortic plaque) 1
Aged 65–74 years 1
Sex category (i.e. female gender) 1
Maximum score 6 Maximum score 10
TIA：暫時性腦缺血 TE：血栓栓塞症 MI：心肌梗塞 PAD：周邊動脈疾病
評 估 純 臨 床 效 益(Net clinical benefit)， 結 果 顯 示CHADS2計分≧2分給予 warfarin 對病人才有 純 臨 床 效 益(CHADS2 2分和4-6分每年可防止 1個和2.2個事件 )45。另一類似研究進一步顯示 CHA2DS2-VASc 計分≧1分便無負面臨床效益；
只有CHA2DS2-VASc score 0分才有負面效益，
此研究並發現純效益最高的族群，出血的風險 也最高(HAS-BLED 計分≧3)，因為中風風險最 高所以絕對效益仍高於出血風險46。
五、 Aspirin 在防治因非瓣膜性心房顫動導致中 風的角色
以 往 認 為 老 年 人 出 血 風 險 高， 而aspirin 較安全可用來作為warfarin 替代藥。但伯明罕 老 年 人 心 房 顫 動 治 療 試 驗(Birmingham Atrial Fibrillation Treatment in the Aged trial；BAFTA) 的 結 論 顯 示 大 於75歲 的 患 者，aspirin 在 效 果 和 安 全 性 沒 有 比warfarin 好47。 早 期 的 唯 一 結 果有利於aspirin 的「心房顫動中風預防研究」
(SPAF-1)，在大於75歲老年人也看不出好處48， 至此aspirin 就無正面的研究支持。日本心房顫 動中風試驗(Japan Atrial Fibrillation Stroke Trial) 認為在低度風險的心房顫動病患給予aspirin 並 無 助 益49。2010年 歐 洲 心 房 顫 動 準 則 已 加 以 修 正 為，CHADS2計 分1分 者 可 給 予 aspirin 或 warfarin，但偏向於使用後者。Aspirin 不只效果
不理想，而且不一定安全。在最新的丹麥大型 世代研究46，發現aspirin 毫無淨臨床效益，再一 次否定了一般人認為aspirin 較安全可用來作為 warfarin 替代藥的觀念，即使在低風險族群。此 篇作者認為aspirin 在單純心房顫動已沒有任何 角色，即使合併穩定性冠心病也不一定要加上 aspirin。
凝血連鎖反應 coagulation cascade
傳 統 的 凝 血 機 轉 通 常 分 為 內 在 路 徑 和 外 在路徑，外在凝血路徑是指從組織因子活化到 第X 因子活化的過程。內皮損傷後，暴露的第 III 因子 ( 組織因子 ) 立即與第 VII 因子結合形成 複合物，然後活化凝血因子IX，接著是凝血因 子Xa，同時連接內在和外在凝血路徑。內在凝 血路徑是指從第XIIa、XIa、IXa 因子活化一直 到 第X 因子活化的過程。凝血因子 Xa 則是凝 血酶(thrombin) 形成的速率決定步驟，在 VIIIa 因子的輔助下迅速活化纖維蛋白原為纖維蛋白 原。凝血酶扮演血栓形成的中心角色，使纖維 蛋白原(fibrinogen) 轉換成纖維蛋白纖維蛋白原 (fibrin)，最後纖維蛋白分子交叉鍵結形成穩定血 塊( 圖一 )50。另外凝血酶能夠幫助凝血因子V，
VIII,XI,XIII 活 化 及 其 他 血 小 板 蛋 白 酶 接 受 體 protease activated receptors (PAR-1 和 PAR-4) 活
外在路徑 內在路徑
VIIa 因子 IX 因子 IXa 因子
組織因子 VIIIa 因子
IXa 因子 VIIIa 因子 Xa 抑制劑
V 因子 X 因子 X 因子
II 因子 IIa 因子
直接凝血酶抑制劑
纖維蛋白原 纖維蛋白
VIII 因子
Dabigatran Apixaban
Rivaroxaban
圖一：新型口服抗凝血劑在凝血連鎖反應的作用位置50。
化51。
新 型 抗 凝 血 劑 是 應 用 基 因 重 組 技 術 改 良 的藥物，選擇性地阻斷凝血路徑中的一個特殊 酵素或步驟作為標的。近年來由於warfarin 實 際應用的種種限制與出血風險，選擇性抑制單 一 特 定 凝 血 因 子 的 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 相 繼 問 世。 主 要 包 括 直 接 抑 制Xa 因子的 apixarban、
rivaroxarban 和直接凝血酶抑制劑 dabigatran 等。
和warfarin 相比，這些新型藥物具有起效快，劑 量固定，無需監測，半衰期短，不受食物和藥 物影響等優點( 表二 )50。
新型口服抗凝血劑在防治心房顫動 導致中風的三項大型試驗
自2009年 開 始 dabigatran、rivaroxarban 和 apixarban 陸續通過第三期藥物試驗，這三個都 是多中心、跨國性、隨機對照的大型研究，總 共超過五萬名使用者，證實其療效及安全性，
可望獲准在臨床使用。
一、 RE-LY 試驗52 The Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulation Therapy trial：抗凝血治療的里程碑
( 一 ) 試 驗 設 計： 隨 機 化、 開 放 性 研 究， 分 為 warfarin組（病 人 數 目n=6022）dabigatran 110
mg bid 組 (n=6015) 和 dabigatran 150mg bid 組 (n ＝6070)，然而兩組不同劑量的給予是 採取雙盲的設計。
( 二 ) 主要目的：與warfarin 相比 (INR 2.0~3.0) 達 到非劣勢效果(noninferiority 即試驗藥物效 果不亞於對照組藥物的設計分析)
( 三 ) 收錄條件：18,113例有≥1個中風風險 ( 依 據CHADS2)、無抗凝血劑禁忌證的非瓣膜 性心房顫動患者
( 四 ) 觀察時間：平均2年
( 五 ) 主要終點：所有中風和全身性栓塞
( 六 ) 安全性評估：治療期間的出血。除顱內出 血，重大出血的定義：血紅蛋白下降≥2 g/
L 或輸血≥2 U 或關鍵部位出血
( 七 ) RE-LY 試驗結果顯示：(RR: relative risk 相 對風險，CI: confidence interval 信賴區間 ) 1. 所有中風或全身性栓塞的發生率：與warfarin
相 比，dabigatran110 mg bid (1.53% vs. 1.69%，
RR 0.91；95%CI：0.74~1.11，非劣勢效果 分 析P<0.001， 優 效 性(superiority) P=0.34)；
dabigatran 150 mg bid (1.11% vs. 1.69%，RR 0.66；95%CI：0.53~0.82，非劣勢效果分析 P<0.001，優效性 P<0.001)。
2. 缺血性中風的發生率：與 warfarin 相比，
表二：新型口服抗凝血劑與warfarin 的藥理特性比較50
性質 warfarin Dabigatran Rivaroxaban Apixaban 作用標的 Vitamin K dependent
coagulation factors Thrombin Factor Xa Factor Xa
給藥途徑 口服 口服 口服 口服
給藥間隔 每日一次 每日二次 每日一次 每日二次
半衰期 40小時 14-17小時 9小時 9-14小時
藥物達尖峰時間 72-96小時 2小時 3小時 3小時
生體可用率 >99% 3-7% ( 為 prodrug) 80-100% 50%
血漿蛋白結合 99% 35% > 80% > 50%
藥物交互作用 CYP2C9,1A2,3A4 P-glycoprotein
inhibitors Potent CYP3A4 &
P-glycoprotein inhibitors Potent CYP3A4 &
P-glycoprotein inhibitors
腎臟排除 92% 80% 66% 25%
藥物監測 INR 調整 不需要 不需要 不需要
解毒劑 Vitamin K 無 無 無
dabigatran 110 mg bid (1.34% vs. 1.20%；
RR 1.11；95%CI：0.89~1.40，P=0.35) 無 統 計 學 差 異；dabigatran150 mg bid (0.92%
vs. 1.20%，RR 0.76；95%CI：0.60~0.98，
P=0.03) 有意義降低缺血性中風。
3. 出血性中風的發生率：與 warfarin 相比，
dabigatran110 mg bid (0.12% vs. 0.38%，RR 0.31；95%CI：0.17~0.56，優效性P<0.001)；
dabigatran 150 mg bid (0.10% vs. 0.38%，RR 0.26；95%CI：0.14~0.49，優效性P<0.001)，
相對風險分別下降69% 和74%。
4. 重 大 出 血 的 發 生 率： 與 warfarin 相 比，
dabigatran110 mg bid (2.71% vs. 3.36%，RR 0.80；95%CI：0.69~0.93，優效性 P=0.003) 重 大 出 血 明 顯 降 低；dabigatran 150 mg bid (3.11% vs. 3.36%，RR 0.93；95%CI：
0.81~1.07，優效性 P=0.31) 無統計學差異。
5. 顱 內 出 血 的 發 生 率： 與 warfarin 相 比，
dabigatran 110 mg bid (0.23% vs. 0.74%，
RR 0.31；95%CI：0.20~0.47，P<0.001)；
dabigatran 150 mg bid (0.30% vs.0.74%，RR 0.40；95%CI：0.27~0.60，P<0.001) 顱內出 血的發生率均顯著降低。
6. 心肌梗塞的發生率：在 dabigatran 110 mg 和150 mg bid 分 別 為0.72% 和0.74%， 與 warfarin 0.53% 相比 (P=0.07和0.048) 後者有 意義增加。
總 結： 主 要 終 點 與warfarin 相比，所有中 風和全身性栓塞dabigatran 110 mg bid 達到非劣 效性，dabigatran 150 mg bid 達到優效性。兩者 皆能減少顱內出血，但僅dabigatran 110 mg bid 可減少重大出血。所以dabigatran 110 mg bid 的 療效與warfarin 相比無統計學差異，但安全性更 佳；dabigatran 150 mg bid 的 安 全 性 與 warfarin 相 似， 且 療 效 更 佳。RE-LY 試 驗 中 warfarin 組 的出血發生率0.74%/ 年偏高 ( 約為近期試驗的 二 倍)，作者解釋因為較多病人 ( 約40%) 合用 aspirin，同時重大出血定義與其他試驗不盡相 同53。
二、 ROCKET AF 試驗54 Rivaroxaban Once daily oral direct Factor Xa inhibition Compared
w i t h v i t a m i n K a n t a g o n i s t f o r t h e prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation
( 一 ) 試驗設計：雙盲隨機研究，分為warfarin (n
＝7133) 和 rivaroxaban 20mg Qd 組 (n=7131) ( 二 ) 主要目的：與warfarin 相比 (INR 2.0~3.0) 達
到非劣勢效果
( 三 ) 收錄條件：14,264例有≥2個風險因子的非 瓣膜性心房顫動患者
( 四 ) 觀察時間：平均2年 ( 最少1年，最長3年 ) ( 五 ) 主要終點：所有中風和非中樞神經全身性
栓塞
( 六 ) 安全性評估：治療期間的出血。除顱內出 血， 重 大 出 血 的 定 義： 血 紅 素 下 降 大 於 2mg/dl 需要輸血，危急性出血或致命性出 血
( 七 ) ROCKET AF 試驗結果顯示：
1. 所有中風和非中樞神經全身性栓塞：與 warfarin 相比，rivaroxaban (1.7% vs. 2.2%，
RR 0.79；95%CI：0.66~0.96， 非 劣 勢 效 果 分 析P<0.001)。 但 在 意 向 性 治 療 分 析 (intention-to-treat analysis) 與 warfarin 相 比，rivaroxaban (2.1% vs. 2.4%，RR 0.88；
95%CI：0.74~1.03， 非 劣 勢 效 果 分 析 P<0.0001；未達優勢效果 )。缺血性中風的 發生率: rivaroxaban 20mg Qd 與 warfarin 相 比無統計學差異。
2. 重大出血的發生率：rivaroxaban 20mg Qd 與warfarin 相比無統計學差異。其中致死性 出 血， 與warfarin 相 比，rivaroxaban (0.2%
vs. 0.5%，RR 0.50；95%CI：0.31~0.79;
P=0.02)，危急性出血，與 warfarin 相比，
rivaroxaban (0.8% vs.1.2%，RR 0.69；
95%CI：0.53~0.91; P=0.003)
3. 顱 內 出 血 的 發 生 率： 與 warfarin 相 比，
rivaroxaban (0.5% vs. 0.7%，P=0.02)，顱內 出血的發生率顯著降低。
總 結： 與warfarin 相 比，rivaroxaban 在 所 有 中 風 和 非 中 樞 神 經 全 身 性 栓 塞 達 非 劣 勢 效 果，未達優勢性。rivaroxaban 在出血安全性的 好 處 主 要 在 顱 內 出 血、 致 死 性 出 血 和 危 急 性
出血；其他出血則與warfarin 相同。試驗結束 rivaroxaban 停 藥 ( 恢 復 吃 warfarin) 28天 中 風 發 生 率，rivaroxaban (4.7% vs. 4.3%，RR 1.10；
p=0.58)，rivaroxaban 的 半 衰 期 不 長 ( 甚 至 比 apixaban 短 )，每日20mg 劑量不足，或許是試驗 終止期間中風發生率驟升的導因。
三、 ARISTOTLE 試 驗55 The Apixaban for Reduction In STroke and Other Throm- boemboLic Events in atrial fibrillation trial ( 一 ) 試驗設計：雙盲隨機研究，分為warfarin 組
(n=9081)，apixaban 5mg bid (n=9120)。
( 二 ) 主要目的：與warfarin 相比 (INR 2.0~3.0) 達 到非劣勢效果
( 三 ) 收錄條件：18,201例有≥1個中風風險的非 瓣膜性心房顫動患者
( 四 ) 觀察時間：平均1.8年
( 五 ) 主要終點：缺血性中風或出血性中風與全 身性栓塞
( 六 ) 安全性評估：治療期間的出血。除顱內出 血，重大出血的定義，依據國際血栓與止 血 學 會International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH)：明顯出血使血紅蛋 白下降≥2 g/L 或須輸血≥2 U 或關鍵部位出 血或導致死亡56。
( 七 ) ARISTOTLE 試驗結果顯示：
1. 所有中風或全身性栓塞的發生率降低：與 warfarin 相比，apixaban (1.27% vs. 1.60%，
RR 0.79；95%CI：0.66~0.95，非劣勢效果 分析P<0.001；優勢效果分析 P=0.01) 2. 缺血性中風或原因未定的中風發生率：與
warfarin 相比，apixaban (0.97% vs. 1.05%，
RR 0.92；95%CI：0.74~1.13，P=0.42) 3. 重 大 出 血 的 發 生 率： 與 warfarin 相 比，
apixaban (2.13% vs.3.09%，RR 0.69；
95%CI：0.60~0.80，P<0.001)
4. 出血性中風的發生率：與 warfarin 相比，
apixaban (0.24% vs. 0.47%，RR 0.51；
95%CI：0.35~0.75，P<0.001)，出血性中風 的發生率顯著降低。
5. 死亡率：與 warfarin 相比，apixaban (3.52%
vs. 3.94%，RR 0.89；95%CI：0.80~0.99，
P=0.047)，有統計學意義。
總結：在這3種新型抗凝劑中，apixaban 是 唯一在重大出血事件和全因死亡率方面都表現 出顯著優勢的藥物。與warfarin 相比，apixaban 可將主要終點( 缺血性或出血性中風或全身性栓 塞) 的風險降低21%，並將出現重大出血事件的 風險降低31%，中風 / 出血效益介於 dabigatran 110 mg 和150mg bid 之間。此外，apixaban 還與 全因死亡率下降11% 相關，差異剛好達到統計 學意義(95% CI：0.80~0.99，P=0.047)。在1.8年 間每1000名患者可減少6個中風 (4個出血性中 風，2個缺血性中風 )，15個重大出血，8個死 亡。
新型口服抗凝血劑三項大型試驗的 差異處 ( 見表三 ) 與亞組分析
一、優效性與非劣勢效果釋疑
3種新型口服抗凝血劑預防缺血性中風的 效果都與warfarin 相當，而且減少出血性中風 都 優 於warfarin。 相 較 於 dabigatran 和 apixaban 在主要試驗終點的優效性表現，rivaroxaban 在 ROCKET AF 有 intention-to-treat ( 意 圖 治 療 ) 和 per protocol ( 依 計 劃 治 療 ) 的 不 同 分 析 結 果，
可 能 是 高 達25% 的 病 人 中 止 治 療 ( 恢 復 服 用 warfarin) 影響意圖治療分析的結果54。意圖治 療分析指無論是否完成該項試驗的治療/ 安慰 劑組，都應該被放進治療組/ 對照組中分析。
在主要終點為非劣勢效果的試驗，可以接著作 依計劃治療分析，但如想要達到優效性，達到 意圖治療分析的結果是黃金標準，dabigatran 在 RELY 試驗意圖治療的正面結果，即能加強其優 效性52。有人會在乎與warfarin 相比的優效性或 非劣勢效果；但也有人評論重要的是這三種藥 物的效果都不亞於warfarin，都能明顯減少顱內 出血，不需拘泥於統計學上的差異。用於防止 威脅生命或無法復原疾患( 如中風，冠心病發 ) 的新藥，它的效益必須不遜於已通過的同類型 藥物，是美國食品藥物管理局US Food and Drug Administration (FDA) 的原則。鑑於 dabigatran 在 RELY 研究已豎立的標竿，要證明其他新型抗凝 血劑的效益不亞於dabigatran 是否必要？或者優
於warfarin 的試驗結果 ( 如 Dabigatran 150mg bid, apixaban) 更好或是必要的，仍無定論。
二、收錄病人臨床風險不一
在RE-LY 和 ARISTOTLE 試 驗 中 受 試 者 只 須有另外一項中風的危險因素，而ROCKET AF 試驗則納入了風險更高( 至少有二項中風的危險 因 素，87% CHADS2計 分 ≧3) 的 患 者 人 群54。 CHADS2計分雖有不同，但三個試驗的亞組分 析都沒有顯示差異，亦即高、低風險族群都有 相同的好處，雖然CHADS2計分高風險的出血 風險也增加，但是絕對效益更高。在低度和中 度 風 險 人 群 中，dabigatran 150 mg bid 相 對 於 warfarin 的淨臨床獲益似乎更為顯著 ( 交互 P 值
＝0.04)52。 所 以 無 論CHADS2計 分 風 險 高 低 均 適合dabigatran 150 mg bid，只有在 HAS-BLED 出 血 風 險 高( ≧3分 ) 者 需 要 考 慮 減 量 ( 如 dabigatran 110mg bid)。
三、開放性與雙盲試驗設計
dabigatran 的 RE-LY 試 驗 是 一 項 開 放 性 試 驗， 而ROCKET AF 和 ARISTOTLE 試 驗 均 為 雙盲試驗。開放性試驗在實證醫學因會產生醫 病雙方的偏見(bias)，證據力較雙盲試驗薄弱，
RE-LY 試驗作為標竿性的試驗是有瑕疵的，但 一般認為不致影響到顱內出血和死亡率，開放 性試驗更能反映真實世界中與warfarin 使用的比 較。
四、中心TTR 值
中 心TTR 值 (INR 控 制 品 質 ) 在 RE-LY 試 驗 為66%，ARISTOTLE 試 驗 為62%， 相 較 於 ROCKET AF 試驗只有58%，納入風險更高的 患者人群(CHADS2計分平均3.5)，被認為是影 響TTR 的主因。雖然研究對象風險較高，必須 排 除TTR 偏低對試驗結果的影響，如此才有 利於藥品上市的申請。Gallagher 等追蹤41,000 表三：新型口服抗凝血劑三項大型試驗的比較表
DabigatranRELY 150mg/110mg bid
ROCKET-AF
Rivaroxaban 20mg bid ARISTOTLE Apixaban 5mg bid
試驗藥物商品名 Pradaxa Xarelto Eliquis
起始劑量調整 無 20mg,15mg* 5mg, 2.5mg※
控制組 Warfarin (INR 2-3) Warfarin (INR 2-3) Warfarin (INR 2-3)
試驗設計 開放性 雙盲 雙盲
收錄人數( 人 ) 18113 14269 18201
參與國家( 個 ) 44 45 39
追蹤時間( 年 ) 2 1.94 1.8
平均年齡( 歲 ) 72 73 70
收錄條件 CHADS2 平均 CHADS2≧3 (%)
一個危險因子 2.130
二個或二個以上危險因子 3.587
一個危險因子 2.132
Center TTR (%) 68 55 62
主要試驗終點 複合終點：中風/ 全身 性栓塞
複合終點：中風/ 非中樞神經全身性 栓塞
複合終點：中風/ 全身 性栓塞
重大出血定義
血 紅 蛋 白 下 降≥2 g/L 或輸血≥2 U 或關鍵部 位出血
1. 血紅素下降大於2mg/dl 2. 需要輸 血 3. 危急性出血 4. 致命性出血
依據國際血栓與止血 學會的定義
* CCr 30-49mL/min 起始劑量調整為每天15mg。
※ 年齡( ≧80), 體重 ( ≦60kg), sCr ( ≧1.5 mg/dL) 起始劑量調整為每天2.5mg。
個 心 房 顫 動warfarin 使用者3年，停藥率高達 50%，發現與高 CHADS2分數和同時服藥數量 相關，不只遵醫囑性受影響，也增加藥物交互 作用機會。TTR 在65% 以上就有明顯的效益，
小於50% warfarin ( 與 aspirin+clopidgrel 相比 ) 就 沒有好處57。因此TTR 值越差，預後越不好；
TTR 值越好可能會削弱新型口服抗凝血劑的好 處，包括中風和顱內出血的減少。在RELY 試 驗 亞 組 作 四 分 位 數TTR 分析，發現 dabigatran 在TTR 表現最差的地區效益較佳，反之在 INR 控制較好的地區(TTR>72.6%)，將 dabigatran 替 換warfarin 較無好處58。 但 在ARISTOTLE 試驗 針對TTR 作亞組分析，發現 TTR 高低沒有影響 到 病 人 預 後，warfarin TTR 高 (65-72% 或 >72%) 組，何以相對在apixaban 組預後也相對好 ? 原因 可能是TTR 控制品質高的國家 ( 如瑞典 ) 的心血 管用藥與照顧品質也較好的緣故55。另外在三個 試驗已使用過warfarin 或沒有使用經驗的兩組預 後也都沒差別，似乎沒有重要性。
五、心肌梗塞和全因死亡率結果有差異
Apixaban 是 這 三 個 試 驗 中 唯 一 有 意 義 降 低 全 因 死 亡 率 的 藥 物(HR, 0.89; 95% CI, 0.80- 0.99; P=0.047)， 因 此 分 析 師 們 已 經 開 始 將 apixaban 視為這三種新型抗凝劑中的勝者。然 而dabigatran、rivaroxaban 和 warfarin 比 較 也 有 這樣的趨勢，大致上在全因死亡率三者平均都 有10% 的 降 幅。 心 肌 梗 塞 在 dabigatran RE-LY 試驗有意義地增加，其病生理原因未知，可能 是warfarin 具有預防心肌梗塞的效果59，但是無 法解釋在ROCKET AF 試驗和 ARISTOTLE 試驗
為何沒有增加，是否因為抑制凝血酶較會產生 反彈現象，而引起不預期的栓塞事件，但第一 個 口 服 凝 血 酶 抑 制 劑ximelagatran 在 SPORTIF 試驗並無此發現60。實際上每千人dabigatran 只 比warfarin 多2個心肌梗塞，而且血管死亡率減 少，所以臨床意義不大，心肌梗塞的議題在急 性冠心症的情況較為重要。
三種新型口服抗凝血劑孰優孰劣 ?
一、新型口服抗凝血劑藥理學特性比較
早在新型抗凝血劑發展初期( 使用在靜脈 血栓防治)，即有人提出抑制凝血酶或凝血因子 Xa 何者較佳的問題。從藥理機轉討論，凝血酶 雖是凝血的最終共同路徑，但有其他影響凝血 的途徑而可能節外生枝。凝血因子Xa 被稱為凝 血連鎖反應的守門員，抑制一分子凝血因子Xa 進而可抑制50分子以上的凝血酶，似乎更有效 率，作用單純可以保留正常止血的生理機制。
還有抑制凝血酶較會產生反彈現象，引起不預 期的栓塞事件61,62，這在RELY 試驗何以心肌梗 塞增加，曾被質疑。
二、 減少顱內出血是新型口服抗凝血劑成功的 關鍵
這 三 個 類 似 的 大 型 試 驗 都 呈 現 出 相 似 的 結 論， 與warfarin 比 較 Apixaban, dabigatran 和 rivaroxaban 均 能 明 顯 且 有 意 義 地 減 少 顱 內 出 血，事實上這也是這三個試驗包括缺血性與出 血性中風的主要試驗終點都有統計學意義的主 因。 其 中 只 有dabigatran 150mg bid 與 warfarin 相比能夠降低缺血性中風，最有利於高度風險
表四：新型口服抗凝血劑在三項大型試驗的主要結果
RELY ROCKET-AF ARISTOTLE 與warfarin 比較項目 Dabigatran 150mg bid Dabigatran 110mg bid Rivaroxaban 20mg bid Apixaban 5mg bid
主要試驗終點效果 優效性 非劣勢效果 非劣勢效果 優效性
缺血性中風 減少 相同 相同 相同
出血性中風 減少 減少 減少 減少
重大出血 相同 減少 相同 減少
心肌梗塞 增加 相同 相同 相同
全因死亡率 相同 相同 相同 減少
者。根據ATRIA 研究78% 的顱內出血發生 INR 在治療範圍內13，亦即使用warfarin 很難避免顱 內 出 血( 每200-300便會出現一例 )，減少顱內 出血似乎是新型抗凝血劑的最大優勢。究其原 因可能是選擇性抑制凝血路徑相較warfarin 的廣 泛性抑制，或作用於大腦中特殊的凝血因子，
dabigatran 無 法 通 過 blood–brain barrier ( 血 腦 屏 障) 可能是原因之一63。
三、不同藥物在不同的試驗無法間接作比較 這三個主要試驗中主要試驗終點效果，與 warfarin 相 比 只 有 dabigatran 和 apixaban 達 優 效 性，而且只有dabigatran 150mg 能夠降低缺血性 中風。在安全性評估雖都能降低顱內出血發生 率，只有dabigatran 110mg 和 apixaban 可以減少 重大出血( 見表四及圖二 )。此外，apixaban 還 可降低全因死亡風險11%，在 FDA 對資料進行 審查之後是否還能站得住腳，目前還不能確定 其在死亡率方面優勢的原因。不同藥物在不同 的試驗無法間接作比較，研究設計，收錄病人 條件都有很大的差異。目前認為孰優孰劣唯一 方法是將這些藥物直接作比較，但目前開發藥 廠似乎認為時機未到。
四、 須同時關注藥理特性與藥物的安全性和耐 受性
RELY 試驗有20% 病患因故停藥，包括11%
消化不良症狀，雖然不是嚴重副作用，病人可 能因而停藥。同樣機轉的藥物也有不同的藥物 動力學與藥效動力學，更可能出現特異的副作 用( 如 ximelagratan 的肝毒性 )64，所以不必只容 許 一 種 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 存 在。ROCKET AF 試驗終止28天過渡期中風發生率驟升的原因，
是 否 因 為Rivaroxaban 的 半 衰 期 過 短， 而 此 時 warfarin 的抗凝作用尚未完全，rivaroxaban 的半 衰期並沒有比Apixaban 長，但何以前者 Qd 後者 bid 使用 ? ROCKET-AF 試驗是即刻停止，RELY 和ARISTOTLE 試驗有繼續贊助服藥到藥品上 市，所以沒有上述問題。
五、何種情況適合那種新型口服抗凝血劑 因三種藥物未同時上市，也無從比較孰優 孰劣，所以並無何種情況適合那種新型口服抗 凝 血 劑 的 建 議。 目 前 最 佳 劑 型 應 是dabigatran
150mg bid，既能減少缺血性中風，顱內出血亦 可減少，好處遠大於其腸胃出血增加。但有高出 血風險(HAS-BLED 計分≧3)、腸胃道出血病史 者應選擇較低劑量。醫師可以考量中風與出血 風險選擇dabigatran 150mg ( 高中風與低出血風 險) 或110mg ( 低中風與高出血風險，老年或脆 弱病患)，加拿大和巴西已核准 dabigatran 110mg
0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 Dabigatran 110mg bid
Dabigatran 150mg bid Rivaroxaban 20mg qd Apixaban 5mg bid
RR P value 0.91 0.34 0.66 < 0.001 0.88 0.12
0.79 0.01
●
●
●
●
所有中風或全身性栓塞:優效性分析
HR (95%CI)
New agent better Warfarin better
0. 0 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 Dabigatran 110mg bid
Dabigatran 150mg bid Rivaroxaban 20mg qd Apixaban 5mg bid
●
●
●
●
HR (95%CI)
New agent better Warfarin better RR P value 0.31 < 0.001 0.26 < 0.001 0.67 0.02
0.51 < 0.001
出血性中風
0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 Dabigatran 110mg bid
Dabigatran 150mg bid Rivaroxaban 20mg qd Apixaban 5mg bid
HR (95%CI)
New agent better Warfarin better
●
●
●
●
RR P value 0.80 0.003 0.93 0.31 1.04 0.58 0.69 < 0.001
重大出血
3種新型口服抗凝血劑預防缺血性中風的效果優於或與 warfarin 相當，而且減少出血性中風都優於 warfarin。
在 重 大 出 血 方 面rivaroxaban 及 dabigatran 150 mg 與 warfarin 相當，但是 apixaban 及 dabigatran 110 mg 則優於 warfarin。
圖二： 新型口服抗凝血劑在三項大型試驗主要結果的間 接比較圖表。
上 市。apixaban 的效果和安全性介於 dabigatran 150mg和dabigatran 110mg之 間，rivaroxaban有87%
屬高風險CHADS2計分≧3。所以似乎在低中風 險選擇dabigatran、apixaban，中高風險則可選擇 rivaroxaban、dabigatran。rivaroxaban 一日一次給 藥有其優勢；一日二次有服藥順從性缺點，病人 會因長期沒有症狀而忽略遺漏，但較能保持穩定 的藥物血中濃度。至於在中風或暫時性腦中風的 次級預防，已有ROCKET AF 和 RELY 試驗的亞 組分析肯定其效果63,65。
2010年10月 FDA 核准 Dabigatran 150mg bid 用於心房顫動病人中風及全身性栓塞的預防；
75mg bid 適用於嚴重腎功能衰竭者 (CCr: 15-30)，
並未核准110mg bid 上市66。雖然在RE-LY 試驗 中dabigatran 的總體療效優於 warfarin，但 FDA 審查專家認為不應該在產品說明書的適應症部 分聲稱該藥優於warfarin，因為之所以得到了 這樣的試驗結果完全是由於warfarin 組患者的 INR 沒有得到良好的控制。2011年11月 FDA 又 核准Rivaroxaban 上市67，顯然在效果和安全性 不亞於warfarin 的試驗結果 (ROCKET-AF 研究 ) 便符合上市的必要條件，Rivaroxaban 一日只要 服藥一次無疑是極大優勢，但強調要叮嚀病人 除非和醫師商量過，否則一定不能間斷服藥。
至於治療劑量是否足夠和試驗終止期間中風發 生率驟升的因素須留待藥物上市後的監測機制 去 追 蹤。Apixaban 在2011年9月發表的結果也 令人振奮，未來可能同時出現三種或更多取代 warfarin 的藥物，即將開啟這些藥品在效果和安 全性相互比較競爭的年代。
新 型 口 服 抗 凝 血 劑 存 在 的 缺 失 與 疑問
一、劑量的考量與年齡和腎功能的關係
劑 量 是 決 定 試 驗 成 功 與 否 的 關 鍵， 抗 凝 血劑預防中風的效果愈好，其出血副作用就愈 多， 即trade-off ( 在不可同時得兼的條件下的 平衡) 這是普遍接受的觀念，反之劑量不足預 防中風的效果就不理想，所以劑量的選擇是決 定新型抗凝血劑研究成敗的重要因素。三大試 驗 只 有dabigatran 有第二階段試驗：持續性心
房顫動病人的血栓和栓塞預防試驗Prevention of Embolic and Thrombotic events in patients with persistent AF (PETRO) 68， 先 確 立 預 防 血 栓 效 果 最 佳， 出 血 風 險 最 小 的 劑 量(150 mg bid)，
而 且 與aspirin 合 用 出 血 事 件 不 致 增 加， 第 三 階 段RE-LY 試 驗 即 選 用 此 劑 量。 加 拿 大 核 准 Dabigatran (150 mg bid) 用 於 非 瓣 膜 性 心 房 顫 動 中 風 預 防 的 適 應 症， 並 同 意Dabigatran 110 mg bid 用於80歲以上或高出血風險的病人69， 此建議雖無證據支持，基於血栓預防或安全性 考量可選取不同劑量。RELY 試驗中比較兩種 劑 量(110-mg 和150-mg)， 雖 然 引 發 一 些 爭 論 議題，但讓我們可以透過這些數據知道年齡、
體 重、 腎 功 能 和 劑 量 的 關 係。FDA 並未核准 110-mg 劑量引發熱烈的爭論，雖然無論年齡多 寡dabigatran 150 mg 和110-mg 劑量兩者都能有 效減少顱內出血。一項RELY 試驗的事後分析 顯示，150 mg 的顱外重大出血雖與 warfarin 一 樣多，主要出現在75歲以上的老年人，75歲以 下與110-mg 劑量一樣還是有意義減少70。因此 建議FDA 考慮 dabigatran 110-mg 劑量適用於75 歲以上病患的適應症，此劑量同樣適用於腎功 能不全的病患。另外RELY 試驗分析體重的差 距，分成<50公斤、50-99公斤和 >100公斤，三 組在重大出血並沒差異，所以不必調整劑量。
ARISTOTLE 試驗卻有不同作法，將大於80歲、
體 重 小 於60公 斤、Cr 大 於1.5mg/dL 都 減 半 劑 量(apixaban 2.5 mg bid)。ROCKET AF 試驗僅把 CCr 30-49 ml/min 的 病 患 減 量 給 予 (rivaroxaban 15mg Qd)。這三大試驗排除腎功能衰竭病患的 標 準 不 一，RELY、ROCKET 和 ARISTOTLE 試 驗分別是CCr<15、<30和 <25mL/min ( 見表五 )，
在CCr<15的病人 warfarin 仍是唯一選擇。RELY 試驗也把CCr>80、50-79、<50mL/min 三組加以 分析，結果重大出血也沒差異。然而dabigatran 有80% 經由腎臟排除，所以出血副作用必然受 腎功能影響，這也是老年人( 腎功能衰減 ) 要減 少劑量的原因，建議75mg bid 劑量是依據藥物 動力學的推論。ROCKET AF 亞組分析中度腎功 能不全(CCr 30-49 mL/min，2950位占20.7%) 與 CCr>50 mL/min 的病患比較，年齡較大 ( 平均79
歲比73歲 )，中風及全身性栓塞和出血事件更 常見，但給予rivaroxaban 15mg Qd 的效益仍有 意 義 優 於warfarin71。ARISTOTLE 試 驗 的 出 血 預後亞組分析，發現沒有糖尿病及中到嚴重腎 功能不全兩個亞組出血的發生率更低。在中重 度腎功能不全患者(CCr 30-49ml/min, 3005位占 16.7%) 與輕度腎功能不全 (CCr 50-80 ml/min) 和 腎功能正常(CCr>80 ml/min) 比較，重大出血較 少見(p=0.03)，可能是 apixaban 劑量減半 (2.5 mg bid) 的好處，另外 apixaban 只有25% 經由腎臟排 除。
慢性腎臟病佔總人口的十分之一72，是心 血管疾病的高危險群，包括缺血性中風和其他 全身性栓塞73。心房顫動也好發於腎功能不全病 患74。然而因為腎功能衰竭病患使用warfarin 更 常出現出血副作用75，所以大多沒有接受抗凝血 治療76。新型口服抗凝血劑大部分由腎臟排除，
會延長其半衰期而增加出血風險，上述三個研 究的次族群分析，如能適當調整劑量，仍然是 中度腎功能不全(CCr 30-49 mL/min) 的心房顫動 病人中風預防的新希望。
二、新型抗凝血劑不需要監測到底是好是壞? 新型口服抗凝血劑因為很少會與食物和藥 物作用，血中濃度穩定，所以不需作血中濃度 監測，但如果缺乏監測凝血作用強度( 過度治 療或治療不夠未知)，將使病人失去更多追蹤的 機會，教育病患的機會隨之減少，無法早期發 現問題( 如病人出現易出血狀況，肝腎功能變 化或合併服用抗血小板藥物)，萬一 warfarin 發
生栓塞事件還可從INR 去檢討原因。另外因為 要病人長期或終身服藥，在有很多共病，吃很 多藥，認知有障礙的老人家恐怕會有服藥順從 性的問題。所以如果有監測的方法適當使用未 嘗沒有好處，由此能得知病人的服藥持續性，
確定治療足夠否，用以向病人保證( 藥物有作 用)。同時可以偵測藥物有無蓄積過量，計算緊 急手術的時間，診斷出血的原因。半衰期短的 藥物病人服藥順從性要更好(warfarin 半衰期40 小時，有時遺漏一兩個劑量沒關係)，一日服用 二次的劑型會影響醫囑遵循，一旦誤失一兩個 劑量易發生彈回現象。
三、藥物價格與成本效益分析
即 便 把INR 監 測 費 用 也 考 慮 在 內， 預 計 新 型 抗 凝 血 劑 的 價 格 仍 會 遠 遠 高 於 非 專 利 藥 warfarin，目前 dabigatran 在美國的售價為每天
$6.75元。成本效益的考量相對較為複雜，也牽 涉到藥物價格的論定，基本上可從純臨床獲益 及(Number needed to treat) NNT/NNH (Number needed to harm)來計算，或者依據Quality Adjusted Life Year (QALY) 來評估，一個人生活品質很完 好 的 活 一 年， 稱 為 一 個QALY。 由 RELY 試 驗 的數據，運用馬可夫決定模式(Markov decision model) 分析，成本定義為 $50,000/QALY，在中 高度中風及/ 或出血風險者 (CHADS2≧2＋每年 6% 出血率或 CHADS2≧3＋任何出血率 )，除非 INR 控制得宜 ( 但實際上很困難 )，dabigatran150 mg bid 達到效益高於成本的閥值 (8.65 QALYs；
相較於dabigatran 110 mg bid 8.54 QALYs及warfarin 表五：新型口服抗凝血劑在腎功能不全的劑量調整
藥物 口服劑量
Dabigatran CCr >30mL/min:150mg bid CCr 15-29mL/min:75mg bid CCr <15mL/min: not recommended Rivaroxaban CCr ≧50mL/min: 20mg daily
CCr 30-49mL/min:15mg daily
CCr <30mL/min: excluded from ROCKET AF Apixaban 5 mg bid
Dose adjusted to 2.5mg bid based on age ( ≧80), Wt ( ≦60kg), sCr ( ≧1.5 mg/dL) in ARISTOTLE, CCr <25mL/min excluded
8.40 QALYs)。在此標準下 dabigatran150 mg bid 每年的花費須<$1800，將每日合理藥費定在 $7 元77。dabigatran 110 mg 則未符合任何中風 / 出血 風險的條件。另外從INR 控制來具體分析，在 CHADS2≧2 TTR 需 <57.1% 才有成功效益；TTR 達到RELY 試驗最高四等分 >72.6% dabigatran 均 無好處；CHADS2 0或1分 dabigatran 亦無好處。
warfarin 在中度風險符合效益高於成本，除非 INR 控制得太差。更多關於成本效益的資料很可 能會進一步影響政府衛生當局的決策。無論保險 制度如何，價格會是臨床醫師最大的考量，對病 人而言藥物價格昂貴，沒有症狀卻要終身服用，
也會因經濟因素而偶而間斷，萬一服藥期間仍舊 發生栓塞事件較難交代。因此，雖然口服直接凝 血酶抑制劑和Xa 因素抑制劑有一定的吸引力，
但warfarin 很可能會繼續廣泛應用於多數的心房
顫動患者78,79。
四、 warfarin 的地位不可撼動，目前仍無可取代 嗎？
近年來使用warfarin 在自我監測和藥物基 因 體 學(Pharmacogenomics) 均 有 進 展，warfarin 作為一個歷經多年驗證的老牌抗凝血劑，對於 瓣膜性心臟病和瓣膜置換後的病人仍是唯一選 擇。臨床醫生出於各種臨床情況和藥價因素的 考慮，可能不會很快改用這些新型抗凝血劑。
對於多年以來在使用warfarin 期間 INR 一直控制 得很好的患者而言，可能沒有必要改用新的抗 凝血劑，同時warfarin 對下列病人仍然是合理有 效的選擇：
( 一 ) 服用新型口服抗凝血劑仍舊發生栓塞事件 者
( 二 ) 服藥順從性不佳的病人
( 三 ) 腎功能不好的病人(在CCr<15的病人warfarin 仍是唯一選擇)
( 四 ) 新型口服抗凝血劑雖和 warfarin 多由肝臟代 謝，雖無肝毒性，但在已造成凝血障礙的 肝病變應避免使用，嚴重肝衰竭兩者皆不 適用。
( 五 ) 服用新型口服抗凝血劑無法耐受者，例如 dabigatran 常見消化不良的副作用 ( 至少11
%)，因內含 tartaric acid 以利於在酸性環境
吸收，較大劑量易造成消化道出血，所以 耐受性略差，一年內有15% 停藥 (warfarin 10%)。
五、術前停藥與出血的處置目前沒有標準答案 有 報 告 建 議 在 侵 襲 性 檢 查 或 手 術 前，
dabigatran 應停藥一天，出血風險高者可停藥 兩天。另外須依照腎功能作調整，如高出血風 險加上CCr<30，最多應停藥五天80。更重要的 如果發生大出血，又沒有解毒劑使用怎麼辦? 尤其使用者發生急性外傷時，這是創傷科醫師 最擔心的狀況。另外在有高出血風險的病患，
雖然顱內出血減少了，但要注意腸胃道出血並 沒有減少，所以仍然無法放心大膽地使用。病 人在服藥期間發生出血事件可以視其嚴重性作 處 理， 雖 然 目 前 只 有dabigatran 上市，也無標 準處理程序。出血輕微，腎功能正常者僅需停 藥，中重度出血應加以局部、機械性或手術止 血，給予足夠水分( 加速由腎臟排除 ) 及輸血，
Fresh-frozen plasma 幫助不大。重度出血或腎功 能衰竭可施行血液透析(dabigatran 與血漿蛋白 結合低可透析)81。因缺乏解毒劑，有人建議的 重 組 活 性 第 七 因 子Recombinant activated factor VII 或凝血酶原複合濃縮物 Prothrombin complex concentrates ( 含凝血第二、七、九、十因子 )，
多為動物實驗數據，效果尚未建立。近期有一 個隨機、雙盲、對照性的人體研究，雖然只在 12個健康人，卻是個重要發現，凝血酶原複合 濃縮物可望能消轉rivaroxaban 的抗凝血作用，
但在此報告中對dabigatran 卻無效果82。 六、仍須留意少數藥物交互作用
新型口服抗凝血劑均不從cytochrome p450代 謝，與atorvastatin (CYP3A4), diclofenac (CYP2C9) 等 藥 物 合 用 無 安 全 性 考 慮， 藥 物 交 互 作 用 雖 比warfarin 少 很 多， 但 仍 需 注 意 少 數 藥 物。
Dabigatran etexilate ( 非 dabigatran) 是 醣 蛋 白 在 細 胞 膜( 腎臟和腸道最多 ) 內外運輸的受質，
quinidine, ketoconazole, amiodarone, 與 verapamil 抑制此通透作用使dabigatran 血中濃度增加；反 之 促 進 此 通 透 作 用 的rifampicin 則使 dabigatran 血中濃度減少，上述藥物統稱為p-glycoprotein 抑制或促進劑83。
七、 新型口服抗凝血劑與抗血小板藥物併用的 問題
冠心病的危險因子多數同時也是心房顫動 的危險因子，如高血壓、糖尿病和肥胖等，心 房顫動患者有20% 罹患冠心病84。10% 的急性 冠 心 症acute coronary syndrome (ACS) 和5% 的 PCI 病患合併有心房顫動或已服用 warfarin 的疾
患85,86。更重要地在急性心肌梗塞又發生心房顫
動的病人預後很差87。ACS 或施行 PCI 後，勢必 面對同時使用雙重抗血小板藥物，和出血併發 症增加的問題。從BAFTA 研究已得知在有心房 顫動的冠心病患者，只用aspirin 是不行的47， 即使合併aspirin 和 clopidogrel 也不值得鼓勵88。 aspirin 在心房顫動的角色已日漸式微，除非合 併冠心病。但有人主張在服用warfarin 的心房 顫動病人又有穩定性心血管疾病( 包括冠心病、
末 梢 血 管 疾 病) 時，不需要再給予 aspirin，既 無益於缺血事件且徒增出血風險89,90。在RELY 試 驗warfarin 與 aspirin 合用，出血副作用多了 43%91；另一大型登錄研究增加80%，如果和雙 重抗血小板療法合用更增到370%92。然而可觀 察到低劑量dabigatran 與 aspirin 合用，顱內出血 甚至低於單獨使用warfarin ( 無合併 aspirin)93。 低劑量dabigatran 是否適於合併抗血小板藥物仍 需隨機試驗支持，目前從新型口服抗凝血劑應 用於ACS 的研究可以先一窺究竟。
抗血小板藥物是ACS 的基本治療，但即使 在血管重建術後給予aspirin 及 clopidogrel ( 雙重 療法)，殘餘風險仍高。因為 ACS 發生時的高 凝血狀態更勝於心房顫動，所以有研究認為加 上warfarin ( 三重療法 ) 有一定的幫助94,95,96，然 而出血風險太高97。放置支架的病人一旦發生 重大出血預後更差，給藥時又難以駕馭INR，
因此多數醫師不敢嘗試。含warfarin 三重抗血 栓治療的使用要取得病人中風、出血風險、支 架型式( 支架血栓風險 ) 和處於 ACS 或穩定型心 絞痛( 心肌缺血再發風險 ) 等條件之間的平衡。
在ACS 到底雙重療法還是三重療法較理想一 直都有爭論，出血風險讓醫師視為畏途才是關 鍵。新型口服抗凝血劑因有減少出血風險的優 點， 於 是 就 有 這 方 面 的 研 究。 在APPRAISE-2
(Apixaban for Prevention of Acute Ischemic Events-2) 試 驗 中，apixaban 5 mg bid 與 aspirin 及clopidogrel 合 用， 比 較 的 是 安 慰 劑 而 不 是 warfarin。究竟是劑量不夠高或是因對象是 ACS 不是心房顫動，結果缺血性中風並沒減少，副 作 用 反 而 隨 劑 量 增 加 而 遞 增， 但 如 果 去 除 與 clopidogrel 部分的出血副作用，出血便有意義減 少。結論是apixaban 效益與劑量相關，也與合 用的抗血小板藥物種類有關98。因此在新型口服 抗凝血劑與抗血小板藥物合用的效果( 研究終點 還包括冠心病事件) 和安全性是個缺乏研究的議 題。dabigatran 第二階段 RE-DEEM 試驗在 ACS 患者，與雙重抗血小板劑併用6個月，就出現出 血呈劑量依賴性升高2-4倍的情況，雖然顯著降 低凝血活性，但第三階段研究因為有apixaban 在APPRAISE-2試驗的前車之鑑，就沒有繼續進 行99。近期發表的ATLAS 2 TIMI-51試驗 ( 除標 準療法加上抗Xa 因子治療用於 ACS- 心肌梗塞 血栓溶解治療-51患者以減少心血管事件試驗；
Anti-Xa Therapy to Lower cardiovascular events in Addition to standard therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome-Thrombolysis In Myocardial Infarction-51 trial)100，卻出乎預料成 功了。ATLAS 2 TIMI-51試驗收錄15,526個 ACS 病 人， 排 除 曾 有 腦 中 風 病 史 者， 在 使 用 低 劑 量aspirin 的 和 clopidogrel 的 基 礎， 平 均 在 ACS 發 生4.6天 後 給 予 rivaroxaban 2.5或5 mg bid，
追 蹤13個月。兩種劑量均有意義減少主要終 點：心血管死亡/ 心肌梗塞 / 中風 (8.9 vs 10.7%, p=0.008)，因與安慰劑 ( 非 warfarin) 比較，顱內 和重大出血有意義增加是預期的結果；但2.5mg 劑量有較佳表現，全死亡率減少32% (2.9% vs 4.5%, P=0.002)，心血管死亡率下降34% (2.7%
vs 4.1%, P=0.002)，顱內和重大出血較5 mg 輕 微，相對於出血，死亡率減少得多於失。而且 致死性出血沒有增加，即使發生出血性或缺血 性中風，病情較輕。這是在ACS 首次抗凝血劑 加 入aspirin 和 clopidogrel，能改善死亡率的試 驗，但何以未見中風和心肌梗塞(2.5mg 劑量 ) 減少？是否歸功於防止猝死和支架血栓 (2.3%
vs 2.9%, HR 0.69; CI 0.51-0.93; P=0.02) 的緣故。
ATLAS 2 TIMI-51試驗無疑是一大進展，此時需 要規範醫師那些病患適合給予rivaroxaban，應 該不是常規給予，而是選擇高血栓低出血風險 的 病 例。APPRAISE-2試驗後，一般人認為此 類 試 驗 很 難 有 成，ATLAS 2 TIMI-51試驗成功 的秘訣可能是先期ATLAS -1顯示心血管死亡 / 心肌梗塞/ 中風可減少30%，讓研究成員認為值 得一試，並從5-20mg 比較出最有效益的劑量提 供參考101。另外是排除有腦中風病史者，收錄 高風險較易獲益對象，出血風險較大的大於75 歲(9%)，女性 (20%)，腎功能異常 (25%) 只占少 數，與真實臨床ACS 病人有些差異。因此未來 dabigatran 或 apixaban 要通過 ACS 的適應症，勢 必要嘗試低劑量試驗，並慎選病人。
八、臨床試驗結果是否可完全在臨床實務施行 新型口服抗凝血劑試驗是重大突破，對於 不適合或不願意服用warfarin 的病患無疑是一大 利多，但是臨床試驗藥物在上市初期使用經驗 很少，是否真的適合臨床實務，長期的藥效和 安全性是否一樣理想，各個不同族群和不同共 病的藥物劑量是否需要調整，需要一段磨合期 和上市後監測。目前不會有人報告warfarin 相關 的出血副作用，但新藥上市勢必眾所矚目競相 舉報，近期在許可上市國家初期使用報告中，
出現不少出血副作用，如澳洲治療產品管理局 就 特 別 提 出 因 有 更 多 患 者 開 始 使 用dabigatran 後，出血相關不良事件增多的警告102，雖然較 常見的出血部位是胃腸道，但無臨床使用發生 率數據參照，且給多少病人總數未知，無法反 映 出 血 事 件 真 的 比 較 多。 其 次 新 藥 使 用 往 往 會先給風險高或較複雜的病例( 如高齡、腎功 能異常、體重過輕)，甚至用在非仿單適應症 off-label use( 如瓣膜置換病人 )，所以出現高於 預期的出血副作用。而且凝血酶(Thrombin) 不 只在凝血有作用，在免疫反應、感染、血管新 生、內皮細胞功能及腫瘤生長也都有角色57，所 以dabigatran 更長期使用的安全性值得注意，期 待 RELY-ABLE 試驗完成後給我們答案103。
結論
心 房 顫 動 相 關 中 風 是 可 以 預 防 的， 在 真 實 的 臨 床 實 務 目 前 存 在 的 隔 閡(gap) 是，許多 病患中風後才發現心房顫動，60% 病人應該給 warfarin 而沒給，無論初級或次級預防臨床處 方率都低，即使在高風險病人亦然，即使有給 予warfarin 亦存在很高比例的停藥率，總計只 有10% 高風險病人 warfarin 控制在理想治療範 圍內。台灣在這方面表現尤其遠遠落後，懼怕 出血副作用又難以達到理想治療範圍內是使用 warfarin 最大的挑戰，所以迫切需要更理想、更 安全、符合效果與安全平衡點的新抗凝血劑。
而新型抗凝血劑試驗的成果無疑給了醫病雙方 更 大 的 使 用 信 心， 我 們 可 以 樂 觀 地 跟 病 人 解 釋，使用新型口服抗凝血劑能有效降低七成顱 內出血機會，所以過去別無選擇，又害怕使用 的warfarin，終於有了替代藥物，最適合 INR 值 變動性大或無法達到目標，住偏遠地區不便監 測的患者，讓更多需要的病人使用，雖然眼前 存在藥品價格和健保給付的問題。然而我們也 需要提醒病人固定劑量的新型口服抗凝血劑，
依然會出現出血不良反應，尤其在高齡、腎功 能異常、體重過輕等患者。對於新藥上市，部 分醫師或許仍抱持懷疑的態度而裹足不前；部 分則欣然接受，不管如何，醫師本身必須熟讀 仿單謹守使用規範，不宜用在非仿單適應症，
因此今後更須加強醫師與病人在心房顫動中風 防治的教育。
warfarin 已在臨床應用超過50年，除了抗 凝血作用沒有出血以外的重大副作用也未發現 在 服 用 多 年 後 對 器 官 系 統 或 生 理 過 程 有 所 影 響，但對新藥而言我們毫無所悉，在臨床實務 使用是否效果如同試驗一樣，將來會出現什麼 意想不到的難題，需要嚴格的上市後監控。新 型口服抗凝血劑是多家大藥廠積極開發的兵家 必爭之地，我們衷心希望透過學者不偏不倚的 研究與評價，共同為後warfarin 時代構築出抗 凝血治療的「美麗新世界」。最後更重要的是再 理想的藥物都需要三個條件：效益Efficacy、貫
徹Penetration 和持續性 Adherence，三者缺一不 可。
