藥劑學 溶液劑

藥劑學 溶液劑

國軍高雄總醫院左營分院

方志文 藥師

定義

• 含有⼀種或多種藥品溶解或分散於⼀適當 溶劑 ， 或相互混合溶劑之混合物，其中 之分⼦均勻分布

• 於投藥時 ，確定可給予均⼀之劑量，當桸

釋或與其他溶液混合時，亦具有良好之準

確性

製劑特性

• 安定性較差

• 包裝

– 較重 – 需密封

溶液的形式

• 固體 in 液體

– 真溶液

• 固體以分子或離子溶解於溶液中

• 液體 in 液體

– Miscible 混溶

• 二溶液加在一起形成均勻混合物

– 可混溶

• Ex: 甘油與水、乙醇、丙酮

– 部分混溶

• 須以一定比例混合

• Ex: 乙醚與水 (6.05g/100g @25℃)

– 不混溶

• 機油與水

溶液的形式

• 氣體 in 液體

– 溶解度受溫度與壓力影響 – 固定壓力下

• 溫度↑→溶解度↓

– 固定溫度下

• 壓力↑→溶解度↑

• 壓力對固體或液體溶解度影響很小

• 難溶性氣體可用 Henry’s Law 解釋

– m=kP

» m: 可溶解質量 ; k: 亨利常數 ; P: 壓力 – 亨利定律在相當低之壓力下才能使用

» 壓力越大時，溶解度偏差越大

• 易溶性氣體，會和溶劑起化學作用， 不適用亨利定律

溶解度

• 未飽和溶液

– 穩定狀態

– 再加入少許溶質時，溶質繼續溶解

• 飽和溶液

– 動態平衡

– 溶解速率 = 沈澱速率

• 過飽和溶液

– 不穩定狀態

– 久置必定回到飽和溶液

– 加入晶種、震搖、攪拌、降溫→飽和溶液

溶解度

• 指 25℃ 時溶質 1 g 或 1 ml 能溶於若干 ml 溶劑中

極易溶解 <1 ml

易溶 1-10 ml

可溶 10-30 ml

略溶 30-100 ml

微溶 100-1000 ml

極微溶 1000-10000 ml

溶解度表示法

• 中華藥典

– 溶液或懸液 100 g 中含藥品某成分若干 g ，其含量即以 %w/w 表示

• 未明示時固體與半固體以此表示

– 溶液 100 ml 中含藥品某成分若干 g ，其含量即以 %w/v 表示

• 未明示時固體與液體以此表示

• 未明示時氣體與液體以此表示

– 溶液 100 ml 中含藥品某成分若干 ml ，其含量即以 %v/v 表示

• 未明示時液體與液體以此表示

– 濃度以 1→10 或 1→20 表示時，指固體 1 g 或液體 1 ml ，加 適量溶液至 10 ml 或 20 ml

– 混和溶液以 10:20:30 表示時，指容積比而言

溶解度表示法

• USP

影響溶解度之因素

• 溫度

– 溶解為吸熱反應，溶解度隨著溫度升高而增加

• 大部分固體

– 溶解為放熱反應，溶解度隨著溫度升高而降低

• 少部分固體

• 氣體

– 不隨溫度改變

• 大部分液體

• NaCl

溫度對溶解度的影響

分子結構影響溶解度

• 溶質與溶媒結構越相似，溶解度越大

• 有機物

– 極性溶於極性，非極性溶於非極性 – 極性基團

• EX: -OH, -CHO, -CH2OH, -COOH, -NO₂, -CO, -SO₃H, -NH₂

• 極性基團增加更容易溶於極性溶媒

– 非極性骨架 (-C-C-C-……)

• 骨架越長溶解度越低

• 非極性高分子量基團，對水溶解度下降

– EX: -Cl; -Br

• 同碳數下，支鏈增加，對水溶解度增加

• 含有極性基團 5 個碳以內的有機物通常是可溶的

無機物溶解度

• 通常可溶

– 二個單價離子

• NaCl, LiBr, KI, NH₄NO₃, NaNO₂

– 單價離子，二價離子

• BaCl₂, MgI₂, Na₂SO₄, and Na₃PO₄

– 鹼金屬離子

• Na, K, Li, Cs, and Rb

– 胺鹽 ammonium 和四級胺 quaternary ammonium

無機物溶解度

• 通常可溶

– 硝酸鹽 nitrates ，亞硝酸鹽 nitrites ，醋酸 鹽 acetates ，氯酸鹽 chlorates 和乳酸鹽 lac tates

• 例外：醋酸銀和醋酸汞

– 硫酸鹽 sulfates ，亞硫酸鹽 sulfites 和硫代 硫酸鹽 thiosulfates

• 例外：硫酸鋇和硫酸鈣

– 氯化物，溴化物和碘化物

• 例外：氯化銀和氯化亞汞

無機物溶解度

• 通常難溶

– 二個二價離子通常難溶

• CaSO₄, BaSO₄, and BiPO₄

• 例外： ZnSO₄, FeSO₄

– 氫氧化物和氧化物

• 例外：鹼金屬陽離子和銨離子

– 硫化物 sulfides

• 例外：鹼金屬陽離子

– 磷酸鹽 phosphates ，碳酸鹽 carbonates ，矽酸鹽 sili cates ，硼酸鹽 borates 和次氯酸鹽 hypochlorites

• 例外：鹼金屬陽離子和銨離子

溶媒影響溶解度

• 弱酸、弱鹼類藥物，可因鹼化或酸化溶液提升溶解度

• 緩衝溶液

– 減低溶液 pH 值變化

• 助溶劑

– 酒精 Alcohol ，甘油 glycerin 和丙二醇 propylene glycol – 丙 酮 acetone ，乙酸氧化物 ethyl oxide 和異丙醇 isopropy

l alcohol

• 毒性太大不用於口服藥劑

• 用於藥物開發階段

• 油類

– 玉米油，棉籽油，花生油和芝麻油

國考題

• 試問在那一個酸鹼值下， 1% cocaine HCl 中 cocaine 會開始沉澱

（ cocaine 溶解度為 0.0056 M ， pKb=5.59 ， cocaine HCl 分子 量為 340 ； log2=0.301 ， log3=0.477 ）？

– A.5.34; B.6.28; C.7.79; D.8.87

• 下列鈣離子化合物中，何者之水溶解度最差？

– A.calcium nitrate; B.calcium acetate; C.calcium chloride; D.ca

lcium carbonate

• 下列何者無法改善不具有解離常數藥物之溶解度？

– A. 錯合化法（ complexation ） ; B. 共溶煤（ cosolvent ） ; C. 微小顆 粒（ micronization ） ; D.pH 調整

• 已知某單質子酸藥物之 pKa 為 4 ，濃度為 5 mg/mL ，在下列四個 p H 中，何者具有最高比例的離子態（ ionized ）藥物？

– A. 2; B. 4; C. 6; D. 8

國考題

• 下列何者可降低藥物的溶離速率？

– A. 增加藥物的表面積 ; B. 增加溶離媒液的攪拌速度

; C. 增加藥物粒子的粒徑 ; D. 增加藥物在擴散層

（ diffusion layer ）的濃度

• 下列長鏈正脂肪酸的何種鹽類對水溶解度最佳？

– A.Al⁺³; B.Ca⁺²; C.Mg⁺²; D.Na⁺

• 在下列化合物中，何者在水中之溶解度會隨溫度 之上升而降低？

– A.Calcium hydroxide; B.Potassium nitrate; C.So dium chloride; D.Ammonium chloride

藥用溶媒

• 乙醇

– 中華藥典及 USP 規格限制

• 15.56℃ 下 92.3-93.8% (w/w) 或 94.9-96.0% (v/v)

– 具助溶性及防腐性

– FDA 對非處方藥 (OTC) 限制

• <6 age: 0.5%

• 6-12 age: 5%

• 12~18 age: 10%

• 稀乙醇

– 15.56℃ 下 41-42% (w/w) 或 48.4-49.5% (v/v) – 等體積乙醇與蒸餾水混合物

• 混合後體積會縮小，約少 3%

• 50 ml 的乙醇與水混合，最終體積約為 97 ml

藥用溶媒

• 擦拭用酒精 ( 消毒用酒精 )

– 15.56℃ 下 68.5-71.5% (v/v) – 必須含變性劑及藥用色素

• 每 100 ml 乙醇含 8 ml acetone 及 1.5 ml methyl isobutyl ketone

• 每 100 ml 成品需含

– 335 mg sucrose octaacetate 或 1.4 g denatonium benz oate

• 無法藉由蒸餾法分離，減少濫用機會

藥用溶媒

• 甘油

– 清澈糖漿狀液體，加熱可降低黏度 – 有甜味

– 具助溶性及防腐性

• 擦拭用異丙醇

– 68-72% 異丙醇 – 外用防腐殺菌劑

• 丙二醇

– 黏性液體

– 替代配方中的甘油

國考題

• 在製劑用溶媒中，常用下列何物取代甘油

（ glycerin ）當作藥品與化妝品製劑之溶 媒？

– A. 乙醇（ alcohol ） ; B. 丙二醇（ propylene glycol ） ; C. 異丙醇（ isopropyl alcoho

l ） ; D. 聚乙二醇 400 （ polyethylene gly col 400 ）

藥用溶媒

• 純淨水

– 無色、無臭、無味澄明液體 – 不含其他附加物

– 蒸發至乾燥時，其殘留量不得超過 0.001 ％ (USP)

• 純淨水的溶解固體含量僅為自來水的 1 ％

純淨水製備 - 蒸餾法

• 必須丟棄第一部分含水餾分（前 10-20

％）

– 含有飲用水中常見的外來揮發性物質

• 必須丟棄最後一部分水（約佔原水體積的 1 0 ％）

– 蒸餾乾燥會導致剩餘的固體雜質分解成揮發性 物質

• 限制

– 對化學物質 和重金屬不能去除

純淨水製備 - 離子交換法

• 相較於蒸餾法

– 無加熱需求 – 設備較小 – 維護較簡單

• 離子交換柱可單獨或混合使用

• 離子交換是可逆反應

– 利用強酸 ( 針對陽離子交換樹脂 ) 或強鹼 ( 針對陰離子交換 樹脂 ) 可洗去過多的離子使之再生、重複使用

• 樹脂飽和

– 陰離子交換樹脂飽和→純水中的 pH 會下降變酸 – 陽離子交換樹脂飽和→純水中的 pH 會上升變鹼

純淨水製備 - 離子交換法

• 監測

– 電阻率 ( 單位 : mΩ.cm Resistivity); 俗稱阻抗

• 電阻率則與總離子濃度成反比關係

• 超純水電阻率為 18.2 mΩ

• 限制

– 無法去除其它汙染物

• 有機汙染物，微生物，懸浮顆粒

– 不能單獨使用

• 以逆滲透法為前端處理，延長離子交換柱壽命

– 去除水中多數的陰陽離子

– 去除水中多數的懸浮顆粒及有機汙染物

純淨水製備 - 逆滲透法

純淨水製備 - 逆滲透法

• 逆滲透是由多種細小孔洞組成

– 微濾 0.1-2 μm

• 過濾細菌

– 超濾 0.01-0.1 μm

• 過濾病毒

– 納米過濾 0.001-0.01 μm

• 過濾分子量範圍為 300 至 1,000 的有機化合物

– 逆滲透 <0.001 μm

超純水製備

• 逆滲透法 + 離子交換法 + 紫外線殺菌

無菌水

• 無菌純淨水

– 經無菌處理，不含滅菌劑 – 不得供注射或注射調劑使用

• 注射用水

– 經飲用水製備而成，供製造注射製劑使用 – 經無菌處理，不含滅菌劑

– 經適當包裝防止微生物孳生

• 滅菌注射用水

– 經注射用水製備而成

國考題

• 依中華藥典，下列品項何者定義為：標準 飲用水經蒸餾或逆滲透法製成，供製造注 射用製劑之用？

– A. 無菌注射用水 ; B. 抑菌注射用水 ; C. 注射 用水 ; D. 氯化鈉注射液

溶液劑的組成

• 溶質

• 溶媒

• 助溶劑

– 提高溶解度

• 抗氧化劑

– 較易被氧化物質，防止溶質氧化

• 防腐劑

– 防止細菌、黴菌、酵母菌滋生 – 需注意油水分配係數

• 增稠劑

– 增加溶液黏稠度 – 改善口感

• 矯味劑

– 提供良好的味覺與嗅覺

• 著色劑

– 提供良好的視覺

防腐劑

口服補充溶液

• 1 L 中應含有

– 45 mEq Na⁺ – 20 mEq K⁺ – 35 mEq Cl^-

– 30 mEq 檸檬酸鹽 ( 中和代謝性酸中毒 ) – 25 g 葡萄糖 ( 促進 Na 吸收 )

• 不應與其他電解質液、牛奶、果汁混合使用

• 治療輕度腹瀉造成的體重下降 (5-10%)

• 等滲溶液中葡萄糖和鈉的最佳濃度分別為 110 mM （ 2

％）葡萄糖和 Na⁺ 60 mEq / L

– 可產生鈉和水的最大吸收

口服結腸灌洗液

• 每 4 L 中含

– PEG-3350 240.00 g

– Sodium sulfate 22.72 g – Sodium bicarbonate 6.72 g – Sodium chloride 5.84 g – Potassium chloride 2.98 g

• 每 10 min 喝 240 ml

– 應一次大量飲用，而非啜飲

• 滲透性瀉劑，增加水分滯留於腸道

– 傳統清腸劑 ( 刺激性 ) ： magnesium citrate 或 bisacodyl

• 服藥前 4 小時不應使用任何固體食物，前 1 小時應禁食，服 藥後 1 小時應開始排便

Klean Prep Powder

• 1 L 中含有

– Polyethylene Glycol 3350 59.00 g – Sodium Sulfate Anhydrous 5.685 g – Sodium Bicarbonate 1.685 g

– Sodium Chloride 1.465 g

– Potassium Chloride 0.7425 g – Aspartame 0.0494 g

口服檸檬酸鎂溶液

• 製備法

– 碳酸鎂與過量的檸檬酸反應

• (MgCO₃)₄‧Mg(OH)₂+5H₃C₆H₅O₇

→5MgHC₆H₅O₇+4CO₂+6H₂O

– 加入檸檬油和糖漿調味和加甜溶液 – 加入碳酸氫鉀或碳酸氫鈉使其碳酸化

• 3KHCO₃+H₃C₆H₅O₇→K₃C₆H₅O₇+3CO₂+3H₂O

• 碳酸化前應先將液體加熱至沸騰滅菌

• 最終容器也需滅菌

口服檸檬酸鎂溶液

• 用途：瀉劑

• 檸檬酸、檸檬油、糖漿、碳酸化和冷藏溶

液的低溫都有助於患者接受大量藥物

口服檸檬酸、檸檬酸鈉溶液

• 每 ml 中含有

– sodium citrate 100 mg – citric acid 67 mg

• 全身鹼化劑

– 長期維持鹼性尿

• 尿酸鹽傾向於在酸性尿液中結晶

• 尿酸和泌尿道的胱氨酸結石

國考題

• 依中華藥典，有關普維酮－碘溶液（ povidone-i odine solution ）之敘述，下列何者錯誤？

– A. 本品為聚乙烯砒咯酮（ polyvinyl pyrrolidone ） 與碘（ iodine ）所組成之複合物（ complex ） ; B.

含碘量應為標誌含量之 85~120%; C. 常用普維酮－碘 溶液之 pH 值應為 7.0-8.5; D. 用途分類為外用藥

• 碘之水溶液若不形成碘鹽複合體，其溶解度約為 多少（ % ）？

– A. 0.03; B. 0.5; C. 2; D. 3

芳香水劑

芳香水劑

• 定義

– 揮發油、其他芳香性成分或揮發物質之澄明飽 和水溶液

– 臭與謂君與原揮發性物質相同 – 不得有焦臭或其他異臭

• 儲存

– 至於緊密避光容器，低溫儲存

製備 - 蒸餾法

• 蒸餾法 (Distillation method)

• 製備法

– 取芳香植物或藥品 100 g ，置適當蒸餾器中，加 水 2000 ml

– 最初 1000 ml 餾出液，倒回蒸餾器內再進行蒸餾 – 收集餾出液體 1000 ml

– 分離析出之油液，只取澄明水溶液部分

• 注意溫度避免燒焦

• 必要時以濕潤濾紙過濾

置備 - 震搖法 1

• 又稱溶解法 (Solution method)

• 製備法

– 取揮發性物質 2 g 或 2 ml 至於容器中

• 固體應先磨成細粉

– 加蒸餾水 1000 ml 反覆震搖 15 分鐘 – 靜置 12 小時以上

– 以濕潤濾紙反覆過濾至澄明為止 – 經濾紙加蒸餾水至 1000 ml

置備 - 震搖法 2

• 又稱交替溶解法 (Alternative solution method)

• 製備法

– 取揮發性物質 2 g 或 2 ml 至於容器中

• 固體應先磨成細粉

– 加入 15 g 滑石粉、矽土或濾紙漿研和均勻 – 加蒸餾水 1000 ml ，震搖 10 min

– 以濕潤濾紙反覆過濾至澄明為止 – 經濾紙加蒸餾水至 1000 ml

國考題

• 以溶液法（ solution method ）製備芳香 水劑時，每 100 mL 中需使用若干克之芳香 物質？

– A.0.2 g; B.0.5 g; C.1.0 g; D.2.0 g