藥劑學 溶液劑

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藥劑學 溶液劑

國軍高雄總醫院左營分院

方志文 藥師

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目標

1. 定義各種類型的口服和局部液體劑型

2. 列出臨時複方處方和患者治療中使用液體劑型的優缺點 3. 將液體劑型與固體口服劑型進行比較和對比

4. 定義溶解度並描述不同因子如何增加或減少溶劑在給定 溶劑中的溶解度

5. 針對給定的溶質,目的和 / 或患者群體評估並選擇合適 的溶劑和遞送系統

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定義

• 含有⼀種或多種藥品溶解或分散於⼀適當 溶劑 , 或相互混合溶劑之混合物,其中 之分⼦均勻分布

• 於投藥時 ,確定可給予均⼀之劑量,當桸

釋或與其他溶液混合時,亦具有良好之準

確性

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製劑特性

• 安定性較差

• 包裝

– 較重 – 需密封

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溶液的形式

• 固體 in 液體

– 真溶液

• 固體以分子或離子溶解於溶液中

• 液體 in 液體

– Miscible 混溶

• 二溶液加在一起形成均勻混合物

– 可混溶

• Ex: 甘油、乙醇、丙酮與水

– 部分混溶

• 須以一定比例混合

• Ex: 乙醚與水 (6.05 g/100 g @25℃)

– 不混溶

• 機油與水

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溶液的形式

• 氣體 in 液體

– 溶解度受溫度與壓力影響 – 固定壓力下

• 溫度↑→溶解度↓

– 固定溫度下

• 壓力↑→溶解度↑

• 壓力對固體或液體溶解度影響很小

• 難溶性氣體可用 Henry’s Law 解釋

– m=kP

» m: 可溶解質量 ; k: 亨利常數 ; P: 壓力 – 亨利定律在相當低之壓力下才能使用

» 壓力越大時,溶解度偏差越大

• 易溶性氣體,會和溶劑起化學作用, 不適用亨利定律

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溶解度

• 未飽和溶液

– 穩定狀態

– 再加入少許溶質時,溶質繼續溶解

• 飽和溶液

– 動態平衡

– 溶解速率 = 沈澱速率

• 過飽和溶液

– 不穩定狀態

– 久置必定回到飽和溶液

– 加入晶種、震搖、攪拌、降溫→飽和溶液

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溶解度

• 指 25℃ 時溶質 1 g 或 1 ml 能溶於若干 ml 溶劑中

定義 溶解度

極易溶解 <1 ml

易溶 1-10 ml

可溶 10-30 ml

略溶 30-100 ml

微溶 100-1000 ml

極微溶 1000-10000 ml

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溶解度表示法

• 中華藥典

– 溶液或懸液 100 g 中含藥品某成分若干 g ,其含量即以 %w/w 表示

• 未明示時固體與半固體以此表示

– 溶液 100 ml 中含藥品某成分若干 g ,其含量即以 %w/v 表示

• 未明示時固體與液體以此表示

• 未明示時氣體與液體以此表示

– 溶液 100 ml 中含藥品某成分若干 ml ,其含量即以 %v/v 表示

• 未明示時液體與液體以此表示

– 濃度以 1→10 或 1→20 表示時,指固體 1 g 或液體 1 ml ,加 適量溶液至 10 ml 或 20 ml

– 混和溶液以 10:20:30 表示時,指容積比而言

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溶解度表示法

• USP

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影響溶解度之因素

• 溫度

– 溶解為吸熱反應,溶解度隨著溫度升高而增加

• 大部分固體

– 溶解為放熱反應,溶解度隨著溫度升高而降低

• 少部分固體

• 氣體

– 不隨溫度改變

• 大部分液體

• NaCl

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溫度對溶解度的影響

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分子結構影響溶解度

• 溶質與溶媒結構越相似,溶解度越大

• 有機物

– 極性溶於極性,非極性溶於非極性 – 極性基團

• EX: -OH, -CHO, -CH2OH, -COOH, -NO2, -CO, -SO3H, -NH2

• 極性基團增加更容易溶於極性溶媒

– 非極性骨架 (-C-C-C-……)

• 骨架越長溶解度越低

• 非極性高分子量基團,對水溶解度下降

– EX: -Cl; -Br

• 同碳數下,支鏈增加,對水溶解度增加

• 含有極性基團 5 個碳以內的有機物通常是可溶的

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無機物溶解度

• 通常可溶

– 二個單價離子

• NaCl, LiBr, KI, NH4NO3, NaNO2

– 單價離子,二價離子

• BaCl2, MgI2, Na2SO4, and Na3PO4

– 鹼金屬離子

• Na, K, Li, Cs, and Rb

– 胺鹽 ammonium 和四級胺 quaternary ammonium

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無機物溶解度

• 通常可溶

– 硝酸鹽 nitrates ,亞硝酸鹽 nitrites ,醋酸 鹽 acetates ,氯酸鹽 chlorates 和乳酸鹽 lac tates

• 例外:醋酸銀和醋酸汞

– 硫酸鹽 sulfates ,亞硫酸鹽 sulfites 和硫代 硫酸鹽 thiosulfates

• 例外:硫酸鋇和硫酸鈣

– 氯化物,溴化物和碘化物

• 例外:氯化銀和氯化亞汞

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無機物溶解度

• 通常難溶

– 二個二價離子通常難溶

• CaSO4, BaSO4, and BiPO4

• 例外: ZnSO4, FeSO4

– 氫氧化物和氧化物

• 例外:鹼金屬陽離子和銨離子

– 硫化物 sulfides

• 例外:鹼金屬陽離子

– 磷酸鹽 phosphates ,碳酸鹽 carbonates ,矽酸鹽 sili cates ,硼酸鹽 borates 和次氯酸鹽 hypochlorites

• 例外:鹼金屬陽離子和銨離子

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溶媒影響溶解度

• 弱酸、弱鹼類藥物,可因鹼化或酸化溶液提升溶解度

• 緩衝溶液

– 減低溶液 pH 值變化

• 助溶劑

– 酒精 Alcohol ,甘油 glycerin 和丙二醇 propylene glycol – 丙 酮 acetone ,乙酸氧化物 ethyl oxide 和異丙醇 isopropy

l alcohol

• 毒性太大不用於口服藥劑

• 用於藥物開發階段

• 油類

– 玉米油,棉籽油,花生油和芝麻油

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國考題

• 試問在那一個酸鹼值下, 1% cocaine HCl 中 cocaine 會開始沉澱

( cocaine 溶解度為 0.0056 M , pKb=5.59 , cocaine HCl 分子 量為 340 ; log2=0.301 , log3=0.477 )?

– A.5.34; B.6.28; C.7.79; D.8.87

• 下列鈣離子化合物中,何者之水溶解度最差?

– A.calcium nitrate; B.calcium acetate; C.calcium chloride; D.ca

lcium carbonate

• 下列何者無法改善不具有解離常數藥物之溶解度?

– A. 錯合化法( complexation ) ; B. 共溶煤( cosolvent ) ; C. 微小顆 粒( micronization ) ; D.pH 調整

• 已知某單質子酸藥物之 pKa 為 4 ,濃度為 5 mg/mL ,在下列四個 p H 中,何者具有最高比例的離子態( ionized )藥物?

– A. 2; B. 4; C. 6; D. 8

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國考題

• 下列何者可降低藥物的溶離速率?

– A. 增加藥物的表面積 ; B. 增加溶離媒液的攪拌速度

; C. 增加藥物粒子的粒徑 ; D. 增加藥物在擴散層

( diffusion layer )的濃度

• 下列長鏈正脂肪酸的何種鹽類對水溶解度最佳?

– A.Al+3; B.Ca+2; C.Mg+2; D.Na+

• 在下列化合物中,何者在水中之溶解度會隨溫度 之上升而降低?

– A.Calcium hydroxide; B.Potassium nitrate; C.So dium chloride; D.Ammonium chloride

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藥用溶媒

• 乙醇

– 中華藥典及 USP 規格限制

• 15.56℃ 下 92.3-93.8% (w/w) 或 94.9-96.0% (v/v)

– 具助溶性及防腐性

– FDA 對非處方藥 (OTC) 限制

• <6 age: 0.5%

• 6-12 age: 5%

• 12~18 age: 10%

• 稀乙醇

– 15.56℃ 下 41-42% (w/w) 或 48.4-49.5% (v/v) – 等體積乙醇與蒸餾水混合物

• 混合後體積會縮小,約少 3%

• 50 ml 的乙醇與水混合,最終體積約為 97 ml

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藥用溶媒

• 擦拭用酒精 ( 消毒用酒精 )

– 15.56℃ 下 68.5-71.5% (v/v) – 必須含變性劑及藥用色素

• 每 100 ml 乙醇含 8 ml acetone 及 1.5 ml methyl isobutyl ketone

• 每 100 ml 成品需含

– 335 mg sucrose octaacetate 或 1.4 g denatonium benz oate

• 無法藉由蒸餾法分離,減少濫用機會

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藥用溶媒

• 甘油

– 清澈糖漿狀液體,加熱可降低黏度 – 有甜味

– 具助溶性及防腐性

• 擦拭用異丙醇

– 68-72% 異丙醇 – 外用防腐殺菌劑

• 丙二醇

– 黏性液體

– 替代配方中的甘油

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國考題

• 在製劑用溶媒中,常用下列何物取代甘油

( glycerin )當作藥品與化妝品製劑之溶 媒?

– A. 乙醇( alcohol ) ; B. 丙二醇( propylene glycol ) ; C. 異丙醇( isopropyl alcoho

l ) ; D. 聚乙二醇 400 ( polyethylene gly col 400 )

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藥用溶媒

• 純淨水

– 無色、無臭、無味澄明液體 – 不含其他附加物

– 蒸發至乾燥時,其殘留量不得超過 0.001 % (USP)

• 純淨水的溶解固體含量僅為自來水的 1 %

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純淨水製備 - 蒸餾法

• 必須丟棄第一部分含水餾分(前 10-20

%)

– 含有飲用水中常見的外來揮發性物質

• 必須丟棄最後一部分水(約佔原水體積的 1 0 %)

– 蒸餾乾燥會導致剩餘的固體雜質分解成揮發性 物質

• 限制

– 對化學物質和重金屬不能去除

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純淨水製備 - 離子交換法

• 相較於蒸餾法

– 無加熱需求 – 設備較小 – 維護較簡單

• 離子交換柱可單獨或混合使用

• 離子交換是可逆反應

– 利用強酸 ( 針對陽離子交換樹脂 ) 或強鹼 ( 針對陰離子交換 樹脂 ) 可洗去過多的離子使之再生、重複使用

• 樹脂飽和

– 陰離子交換樹脂飽和→純水中的 pH 會下降變酸 – 陽離子交換樹脂飽和→純水中的 pH 會上升變鹼

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純淨水製備 - 離子交換法

• 監測

– 電阻率 ( 單位 : mΩ.cm Resistivity); 俗稱阻抗

• 電阻率則與總離子濃度成反比關係

• 超純水電阻率為 18.2 mΩ

• 限制

– 無法去除其它汙染物

• 有機汙染物,微生物,懸浮顆粒

– 不能單獨使用

• 以逆滲透法為前端處理,延長離子交換柱壽命

– 去除水中多數的陰陽離子

– 去除水中多數的懸浮顆粒及有機汙染物

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純淨水製備 - 逆滲透法

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純淨水製備 - 逆滲透法

• 逆滲透是由多種細小孔洞組成

– 微濾 0.1-2 μm

• 過濾細菌

– 超濾 0.01-0.1 μm

• 過濾病毒

– 納米過濾 0.001-0.01 μm

• 過濾分子量範圍為 300 至 1,000 的有機化合物

– 逆滲透 <0.001 μm

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超純水製備

• 逆滲透法 + 離子交換法 + 紫外線殺菌

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無菌水

• 無菌純淨水

– 經無菌處理,不含滅菌劑 – 不得供注射或注射調劑使用

• 注射用水

– 經飲用水製備而成,供製造注射製劑使用 – 經無菌處理,不含滅菌劑

– 經適當包裝防止微生物孳生

• 滅菌注射用水

– 經注射用水製備而成

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國考題

• 依中華藥典,下列品項何者定義為:標準 飲用水經蒸餾或逆滲透法製成,供製造注 射用製劑之用?

– A. 無菌注射用水 ; B. 抑菌注射用水 ; C. 注射 用水 ; D. 氯化鈉注射液

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溶液劑的組成

• 溶質

• 溶媒

• 助溶劑

– 提高溶解度

• 抗氧化劑

– 較易被氧化物質,防止溶質氧化

• 防腐劑

– 防止細菌、黴菌、酵母菌滋生 – 需注意油水分配係數

• 增稠劑

– 增加溶液黏稠度 – 改善口感

• 矯味劑

– 提供良好的味覺與嗅覺

• 著色劑

– 提供良好的視覺

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防腐劑

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抗氧化劑

• 脂溶性抗氧化劑

– Ascorbyl palmitate – Vitamin E

– Butylhydroxy anisole – Butylhydroxy toluent

• 水溶性抗氧化劑

– Vitamin C

– Hypophosphorous acid – Sodium sulfite

– Sodium bisulfite

– Sodium metasulfites – Sodium formaldehyde

sulfoxylate

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口服補充溶液

• 1 L 中應含有

– 45 mEq Na+ – 20 mEq K+ – 35 mEq Cl-

– 30 mEq 檸檬酸鹽 ( 中和代謝性酸中毒 ) – 25 g 葡萄糖 ( 促進 Na 吸收 )

• 不應與其他電解質液、牛奶、果汁混合使用

• 治療輕度腹瀉造成的體重下降 (5-10%)

• 等滲溶液中葡萄糖和鈉的最佳濃度分別為 110 mM ( 2

%)葡萄糖和 Na+ 60 mEq / L

– 可產生鈉和水的最大吸收

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口服結腸灌洗液

• 每 4 L 中含

– PEG-3350 240.00 g

– Sodium sulfate 22.72 g – Sodium bicarbonate 6.72 g – Sodium chloride 5.84 g – Potassium chloride 2.98 g

• 每 10 min 喝 240 ml

– 應一次大量飲用,而非啜飲

• 滲透性瀉劑,增加水分滯留於腸道

– 傳統清腸劑 ( 刺激性 ) : magnesium citrate 或 bisacodyl

• 服藥前 4 小時不應使用任何固體食物,前 1 小時應禁食,服 藥後 1 小時應開始排便

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Klean Prep Powder

• 1 L 中含有

– Polyethylene Glycol 3350 59.00 g – Sodium Sulfate Anhydrous 5.685 g – Sodium Bicarbonate 1.685 g

– Sodium Chloride 1.465 g

– Potassium Chloride 0.7425 g – Aspartame 0.0494 g

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口服檸檬酸鎂溶液

• 製備法

– 碳酸鎂與過量的檸檬酸反應

• (MgCO3)4‧Mg(OH)2+5H3C6H5O7

→5MgHC6H5O7+4CO2+6H2O

– 加入檸檬油和糖漿調味和加甜溶液 – 加入碳酸氫鉀或碳酸氫鈉使其碳酸化

• 3KHCO3+H3C6H5O7→K3C6H5O7+3CO2+3H2O

• 碳酸化前應先將液體加熱至沸騰滅菌

• 最終容器也需滅菌

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口服檸檬酸鎂溶液

• 用途:瀉劑

• 檸檬酸、檸檬油、糖漿、碳酸化和冷藏溶

液的低溫都有助於患者接受大量藥物

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口服檸檬酸、檸檬酸鈉溶液

• 每 ml 中含有

– sodium citrate 100 mg – citric acid 67 mg

• 全身鹼化劑

– 長期維持鹼性尿

• 尿酸鹽傾向於在酸性尿液中結晶

• 尿酸和泌尿道的胱氨酸結石

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國考題

• 依中華藥典,有關普維酮-碘溶液( povidone-i odine solution )之敘述,下列何者錯誤?

– A. 本品為聚乙烯砒咯酮( polyvinyl pyrrolidone ) 與碘( iodine )所組成之複合物( complex ) ; B.

含碘量應為標誌含量之 85~120%; C. 常用普維酮-碘 溶液之 pH 值應為 7.0-8.5; D. 用途分類為外用藥

• 碘之水溶液若不形成碘鹽複合體,其溶解度約為 多少( % )?

– A. 0.03; B. 0.5; C. 2; D. 3

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溶液劑調製

• 106 年度醫院調製藥品品管作業計畫

– 藥品雖具醫療不可取代性,缺乏經濟規模或足 夠的效期

– 無藥廠願意製造生產

– 病人的特殊需求,在無市售藥品或替代藥品

• 藥事人員進行藥品調製作業,以提供臨床

治療使用

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20% 硝酸銀

• https://www.youtube.com/watch?v=ipnTT

mO37qY

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0.3% Lugol's solution

• https://youtu.be/LTjohNkC4Uk

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芳香水劑

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芳香水劑

• 定義

– 揮發油、其他芳香性成分或揮發物質之澄明飽 和水溶液

– 臭與味均與原揮發性物質相同 – 不得有焦臭或其他異臭

• 儲存

– 至於緊密避光容器,低溫儲存

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製備 - 蒸餾法

• 蒸餾法 (Distillation method)

• 製備法

– 取芳香植物或藥品 100 g ,置適當蒸餾器中,加 水 2000 ml

– 最初 1000 ml 餾出液,倒回蒸餾器內再進行蒸餾 – 收集餾出液體 1000 ml

– 分離析出之油液,只取澄明水溶液部分

• 注意溫度避免燒焦

• 必要時以濕潤濾紙過濾

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置備 - 震搖法 1

• 又稱溶解法 (Solution method)

• 製備法

– 取揮發性物質 2 g 或 2 ml 至於容器中

• 固體應先磨成細粉

– 加蒸餾水 1000 ml 反覆震搖 15 分鐘 – 靜置 12 小時以上

– 以濕潤濾紙反覆過濾至澄明為止 – 經濾紙加蒸餾水至 1000 ml

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置備 - 震搖法 2

• 又稱交替溶解法 (Alternative solution method)

• 製備法

– 取揮發性物質 2 g 或 2 ml 至於容器中

• 固體應先磨成細粉

– 加入 15 g 滑石粉、矽土或濾紙漿研和均勻 – 加蒸餾水 1000 ml ,震搖 10 min

– 以濕潤濾紙反覆過濾至澄明為止 – 經濾紙加蒸餾水至 1000 ml

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國考題

• 以溶液法( solution method )製備芳香 水劑時,每 100 mL 中需使用若干克之芳香 物質?

– A.0.2 g; B.0.5 g; C.1.0 g; D.2.0 g

• 使用震搖法 II 製備芳香水劑時,加入滑石 粉的目的,下列何者錯誤?

– A. 提供芳香氣味 ; B. 吸附析出之油滴 ; C.

分散油滴 ; D. 過濾用

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