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武漢肺炎救命藥製程破解
具體演繹自然科學核心素養內涵
──專訪國衛院瑞德西韋研究團隊王文傑博士
撰稿 陳怡樺
由2 0 1 9年 至 今 ， 俗 稱 武 漢 肺 炎 的 冠 狀 病 毒 疫 情 愈 來 愈 嚴 重 ， 而 由 美 國 藥 廠 吉 利
德（Gilead）科學公司所研發的「瑞德西韋
（Remdesivir）」是目前被視為唯一對新冠病 毒有顯著效用的明星藥物，替疾病的治療帶來一 線生機，雖然藥物還在臨床試驗階段，但各國無 不爭相合成。
在這波對抗疫情的戰役中，臺灣也不落人 後，不到一個月的時間，國家衛生研究院及中央 研究院就相繼宣布合成瑞德西韋。為了以「安民 心，備而不用」為準則，確保疫情若更加嚴重
時，臺灣也有能力自行研發並生產抗病毒藥物。
臺灣生醫的實力是有目共睹的，其中作為任 務型導向的最高醫藥衛生研究機構—國衛院挾 著2005年自行合成「克流感」的豐富經驗，於 2月24日超前進度完成純度98.4％的克級藥物合 成，因此備受關注。故此，我們特別專訪了國衛 院的助研究員、同時也是此次團隊領導的王文傑 博士，來談談他們探究的歷程，這當中是如何克 服萬難、從無到有，至終能成功合成瑞德西韋 吧。
半個月―從無到有
時間倒回到2月2日，當王文傑一接到上級 的任務下達，便快速地召集自願者組成研發團 隊；全數成員暫且放下手邊的工作，展開藥品詢 價及原物料準備。瑞德西韋主要是由一種醣類、
一種核酸以及一個前驅藥物所合成出抗病毒的 藥物。在各國競相投入研究的同時，起始物居然 也跟口罩一樣大缺貨。雖然在一剛開始就出師不 利，但經過研發團隊重新審視後，便決定從更簡 單的分子自行合成出起始物。
約莫歷時一週，研發團隊便成功地合成出起
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一株病毒教我們的事—
武漢肺炎特刊 化學科
始物，接著全力衝刺，就是希望能儘快研製出藥 物來對抗病毒。雖然吉利德科學公司已於2017 年，在相關的化學藥物合成期刊上發表製造瑞德 西韋的主要步驟，但合成藥物卻不是像食譜一 樣，按圖索驥就能成功達陣。
王文傑解釋道：「專利之所以是專利，就因 為不可能把所有過程都寫得鉅細靡遺，關鍵要素 仍會被隱藏起來。否則製造學名藥的人只要稍加 修改條件，就能破解此藥物的專利。為此緣故，
我們還必須統整諸多相關的論文與報導，並依靠 以往的經驗及所累積大量的學科知識來作判斷，
才有能力完成藥物的開發。
舉例來說，其中有一個再結晶的製備流程，
根據文獻，只要將當中的兩個立體異構物加入
某溶劑後，便能得到所需構型異構物的沉澱。不 過，幾經多次的嘗試，液體卻依然維持在澄清的 狀態，並沒有沉澱物產生。於是在我們翻閱其他 相關文獻後，則認為一再失敗的原因，恐怕就是 因為缺乏穩定的晶種來輔助晶體生成；我們便當 機立斷另闢新徑，才使問題得以解決。」
成敗在此一舉―
步步為營還是孤注一擲
時光飛逝來到2月19日，就在歷經千辛萬苦 以及研發團隊不眠不休、輪番上陣的努力之下，
終於只剩下最後三個合成步驟。但受限時間壓 力，經過大家各抒己見並集思廣益後，他們共同
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決定了一個大膽的嘗試，將最後的三步驟合併成 一個步驟。王文傑說：「當初雖預想各種潛在的 風險，這也包含整個反應可能有選擇性的問題 等，但我們願意賭一把，不論成敗與否。」
經實驗證實，這場賭局他們獲得最終勝利，
也順利的完成末段的製備步驟。簡單的說，最後 階段原本必須歷經「上保護基」、「加支鏈」、
再「去保護基」三個步驟。而國衛院團隊從結果 產物中的三個氫氧基裡，選擇其中一個活性較大 的氫氧基接上形成支鏈，並避免另外兩個過度反 應，就這樣成功合成出預期的產物。雖然產率不 高，卻也完成了第一階段標準品配製的目標。
賭一把的背後，並不只是有幸運女神的眷 顧，除了專利文獻和相關報導中的論述作為基
礎，團隊也必須有專業的知識及豐富的經驗，才 能在關鍵時刻下精準判斷而作出正確的決策，
再透過一次次的檢討與修正，方能一步步邁向終 點，得以研發成功。
王文傑表示，在精密儀器的輔助下，能精準 地監測每一次反應的情形。因此只要發現反應結 果不如預期，都會去推測、探究是否有其他副產 物的生成而干擾反應？為何無法得到預測產物？
這些問題都是提供下一次進行實驗時作為修正的 條件，使實驗結果能更接近預測的產物。王文傑 進一步說：「在舊思維中認為失敗就失敗了，只 要儘快取得成果就好；但今非昔比，改進和驗證 需雙管齊下，才是致勝的關鍵。」
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深植臺灣化學教育基礎，以 培育優異的科學人才
此次瑞德西韋的合成過程，無疑是自然學科 領域核心素養能力縮影的展現。使人明白在科學 研究實驗的過程中，是充滿許多變數，往往並非 照本宣科。因應108新課綱「科學探究與實作」
的精神，王文傑認為，不論在任何的環境下，
能夠找出問題、面對問題，並解決問題的基本態 度，這會是學生必備的關鍵能力。
王文傑表示，藉由新課綱的推行，樂見高中 學生能透過實作，將課本的學習內容內化。舉例 來說，在實務上一個反應條件可能適用於1∼20 種不同類型的反應機制，不可能一一背誦。如果 老師在課程設計中，帶領學生將課本知識內容以 實作的方式進行，通過實驗讓學生看到化學反應 的變化，便能更加靈活的將所學應用於各種情境 之中，便能替高等教育階段奠定臺灣化學研究及 教育的基礎。唯有以循序漸進的化學基礎教育為 本，加上堅實的技術輔以儀器搭配，才能培育出 有能力面對未來各種挑戰的人才。
值得驕傲的是，此次國衛院瑞德西韋研究團 隊共8人，全部都是由所謂的「土博士」組成。
王文傑打趣地說：「與國外相比，臺灣學校的資 源相對有限，硬體設備和器材也絕非最新穎，也 正因為如此，我們須在前端的教育中奠定扎實的 基礎。如同這次瑞德西韋合成，精密儀器在監控 及檢測上的確扮演重要角色，但假如儀器故障，
我們就無法執行了嗎？那倒也不是，雖然進度會 延後三至五天，但使用傳統點片的方式我們還是 能進行檢測。」
隨著疫情愈發嚴重，各界都希望這場風暴能 盡速止息，而瑞德西韋也僅作為以備不時之需的 最後一道防線。不過在這次的專訪裡，我們能見 證臺灣生醫及教育界所具備堅強的軟實力，替臺
灣的未來注入一股新而強大的力量。 圖片出處：王文傑提供
