Metformin 治療第2 型糖尿病患限制的探討

Metformin 治療第 2 型糖尿病患限制的探討

蕭淑華¹　　吳達仁²

國立成功大學醫學院附設醫院　藥劑部¹　內科部內分泌新陳代謝科²

摘　要

許多大型試驗的結果顯示 ，metformin除了降低血糖外，還有不增加體重、可預防大小 血管併發症 、及無低血糖風險等種種好處 。根據目前歐美與我國各權威專科醫學會公布之第 2型糖尿病治療指引，metformin一直是首選治療藥物。然而長久以來，與metformin相關的 藥物不良反應(ADR)如乳酸中毒(lactic acidosis)一直是臨床人員的憂慮。既有仿單與醫療行 政機構明定諸多使用限制 ，其中腎功能不全(男性血清肌酸酐(serum creatinine) ≥1.5 mg/dL、

或女性血清肌酸酐≥1.4 mg/dL)更是明白數字規範。腎功能不全又是第2型糖尿病常見的併發 症 ，是以metformin雖屬首選又具優越療效之治療藥物，也可能隨時因肌酸酐濃度稍許波動 而被停用 ，病人也因而可能衍生血糖失控問題 。審慎地檢討限制因素之臨床意義是必要的 。 尤其決定腎功能不全的數據與切點 ，才可以免除乳酸中毒的顧忌又兼顧血糖控制 。分析現有 針對metformin、腎功能、與乳酸中毒間關係之臨床實證研究，可以瞭解何以近年來權威學術 團體對腎功能不全漸趨一致地以eGFR＜30 ml/min訂為不建議使用metformin的切點。年齡因 素事實上重點也是在eGFR，而不是年齡數字規範。Metformin使用在心肺功能不全患者的研 究仍有限 ，然而目前結果似乎也指向不須有過度嚴苛標準 。

關鍵詞：二甲雙胍(Metformin)

腎功能不全(Renal insufficiency) 乳酸中毒(Lactic acidosis)

第2 型糖尿病 (Type 2 diabetes mellitus)

前　言

Metformin在1920年代即被合成，當時已 發現它有降血糖的功能 。在接續的二十年 ，研 究風潮轉移到了胰島素和sulfonylurea類藥物的 開 發 ，metformin暫時被遺忘了。直到1940年 代 晚 期 對metformin研究的興趣又重新點燃。

在1957年，法國醫生Jean Sterne發表了第一篇 metformin治療糖尿病的臨床研究。接著它陸續

在1958年被介紹到英國，1972年到加拿大，

1979年到法國，而後盛行到全歐洲，但美國卻 遲至1995年才核准其上市。它上市歷史在加拿 大超過40年，在英國更超過50年。

根 據 英 國 國 家 健 康 與 臨 床 卓 越 指 引 (National Institute for Health and Clinical Excel- lence ，NICE)¹、國際糖尿病聯盟 (International Diabetes Federation，IDF)²、與美國糖尿病學會 (American Diabetic Association，ADA) 與歐洲糖

聯絡人：吳達仁　通訊處：台南市勝利路138 號　國立成功大學醫學院附設醫院內科部內分泌新陳代謝科

尿病研究學會(European Association for the Study of Diabetes，EASD)所公佈的治療共識³、以及 中華民國糖尿病學會公佈之糖尿病臨床照護指 引中⁴，metformin均被列為第2型糖尿病人藥物 治療的首選 。然而臨床經常的困境卻是：因病 患血清肌酸酐濃度一點超標[男性血清肌酸酐 (serum creatinine) ≥1.5 mg/dL、或女性血清肌酸 酐≥1.4 mg/dL]，醫藥人員寧可不用或隨時停用 metformin以防可能的乳酸中毒(lactic acidosis) 發生 ，既而也衍生病人常因而血糖控制惡化 。 目前各醫療單位均強調醫療正確性 ，意即依醫 療行政法規與仿單 。所以 ，上述困境與臨床醫 師作為 ，也是目前的必然 。

鑑於最近一些研究對已往metformin之疑慮 漸有澄清 ，本文回顧當前學術研究現況 ，希望 對形成醫療學術共識有些貢獻 。期待日後醫療 行政單位與藥廠仿單也有較一致性聲明 ，俾醫 師 、病患 、與國家社會資源均得最大利益 。

Metformin 的藥理及藥物不良反應 (Adverse Drug Reaction ，ADR)

Metformin為一種雙胍類(biguanides)藥物。

雙胍類藥物用於治療第2型糖尿病，主要作用 為降低肝臟的糖質新生(gluconeogenesis)。其機 轉 為 活 化 細 胞 內AMPK (AMP-activated protein kinase)。AMPK是一重要細胞代謝傳感器，細 胞藉著AMPK的活化，啟動異化作用產生ATP，

減少內臟脂肪及膽固醇的合成 ，並且抑制肝臟 糖質新生 。metformin可能是經由輕微和短暫的 抑制線粒體呼吸鏈複合物I (mitochondrial respira- tory chain complex I)，造成肝臟能量減少狀態，

繼而激活AMPK^5,6。Metformin另有增加肝臟與 週邊肌肉組織對胰島素的敏感性與降低腸道對 葡萄糖的吸收的作用 。由於metformin並不直接 作用於胰臟β細胞，因此在單獨使用時，造成 低血糖的風險相當低 。

Metformin生 體 可 用 率 約50%-60% ， 並 主 要在小腸被吸收 。它血漿蛋白結合不高 ，口服 給藥的最大血漿濃度約在2小時後，通常達到 Cmax為1-2 mcg/mL。Metformin不 經 改 變 於 尿 中排出 ，且不經過肝臟代謝或膽汁排泄 。口服

投予後 ，約90%被吸收的藥物在最初24小時內 經由腎臟途徑排出 ，血漿清除半衰期約為6小 時 ，然而對於腎臟功能不佳的病人而言 ，其排 除半衰期也會隨之延長⁷。

Metformin最 常 見 的 藥 物 不 良 反 應(ADR) 為腸胃道不適：會有噁心 、腹瀉 、腹部不適 、 脹氣 、食慾不振等腸胃副作用 ，發生機率在低 劑量 metformin用藥約有5% ，在大劑量則約有 20~30%。其他ADR還有血中維生素B12的濃度 下降等 。造成臨床的困擾的主要ADR是「乳酸 中毒」的風險 。因為乳酸中毒的死亡率約高達 50%⁸，因此在臨床上受到很大的關注 。

雙胍類藥物與乳酸代謝

乳 酸 是 身 體 無 氧 呼 吸 的 代 謝 產 物 ， 在 體 內產生的乳酸可由三種途徑排除：腎臟排泄 、 糖 質 新 生 、 與 氧 化 代 謝 。 經 由 腎 臟 代 謝 僅 貢 獻 所 有 乳 酸 代 謝 的10-20%；因腎臟排泄閥達 6 - 10 mM ，會經由腎臟排泄途徑更可說只是 極少部份；體內大多乳酸代謝仍經糖質新生與 氧 化 作 用 。 臨 床 上 組 織 灌 流 不 足 和 缺 氧 均 會 導 致 乳 酸 中 毒 ， 為 臨 床 常 見 代 謝 性 酸 中 毒 之 一 。Phenformin與metformin同屬雙胍類藥物。

Phenformin治療會促使乳酸進入血漿和增加血 漿乳酸濃度 ，它也會抑制乳酸氧化作用與損害 乳酸之氧化磷酸化作用 ，並且增加由肌肉釋放 的 乳 酸 。 但metformin在結構與藥物動力學方 面 ，與phenformin有差異。在對乳酸的代謝與 轉化方面 ，metformin與phenformin的藥理表現 更大不相同 。metformin與粒腺體細胞膜的附著 性較差 、抑制電子傳遞鏈與葡萄糖氧化的作用 較低 ，少干擾細胞乳酸的氧化磷酸化作用 。在 學理上 ，metformin造成乳酸中毒的風險似乎比 phenformin要低⁹。

根據metformin 2009版藥品仿單，腎功能 不 全 患 者(男 性 血 清 肌 酸 酐(serum creatinine)

≥1.5 mg/dL、或女性血清肌酸酐≥1.4 mg/dL)或 隨 時 可 具 致 腎 功 能 劇 變 的 情 況 ， 如： 休 克 、 心 肌 梗 塞 、 敗 血 症 等 列 為metformin的使用禁 忌¹⁰。 另 外 提 警 告(Warnings)與 注 意(Precau- tions)事項，也列入年齡大於80歲、血管內注

射含碘顯影劑 、接受手術等隨時可導致腎功能 劇 變 之 警 告 狀 況 。 其 他 同 列 禁 忌 症 者 尚 有 對 metformin過敏者與急慢性代謝性酸中毒等情 況 。由於90%左右的metformin由腎臟排除，對 於腎臟功能不全的患者¹¹，升高的metformin血 中濃度 ，可能使堆積的乳酸轉化代謝不足 ，發 生「乳酸中毒」的可能性就會增加 。

查考metformin使用規範中之「女性血清肌 酸酐大於1.4 mg/dL和男性血清肌酸酐大於1.5 mg/dL」禁忌使用，這是基於「以每日3g劑量的 metformin達穩定狀態下，要在24-48小時內腎 臟可輕易排除metformin的能力」所估算出¹²。 事實上 ，腎臟能夠從容排除3g的metformin的能 力 ，肌酸酐濃度是可以上推至 1.8~2.0 mg/dL¹²。 但當時選擇將切點設得較低 ，以女性1.4 mg/dL 和男性1.5 mg/dL，是為加寬安全邊緣範圍，以 進一步降低部分病患可能使用metformin後，卻 未定期監測腎臟功能所產生不經意的風險¹²。

Metformin 造成乳酸中毒文獻分析

Misbin等 學 者 依 據1995年5月 到1996年6 月間FDA接到的metformin相關之乳酸中毒案通 報 ，整理出確診47例metformin相關之乳酸中毒 的病例 ，對照當時約百萬人使用 ，估計其發生 率約每十萬人年5例⁸。當時仿單也依這些案例 臨床特徵列為禁忌症 。

Stades等學者研究自1966年至1999年所有 與metformin相關之乳酸中毒的案例報告。發現 這些案例都至少擁有一個以上可能造成乳酸中 毒的危險因子 ，案例體內的乳酸濃度與死亡率 均和metformin濃度無關聯性，而且血漿中肌酸 酐(serum creatinine)與體內乳酸濃度、metformin 濃度 、以及死亡率也不相關¹³。此結果與Lalau 等學者之研究結論「metformin相關之乳酸中毒 之預後與體內乳酸濃度或metformin濃度無關聯 性」是一致的¹¹。

Bodmer等學者於2008年利用英國一般執業 研究資料庫(U.K.-based General Practice Research Database)所 進 行 的 巢 式 病 例 對 照 研 究(Nested Case-Control Study)¹⁴，在50,048名第2型糖尿病 患中 ，僅6名被發現在使用降血糖藥物時產生

乳酸中毒 ，其中所有人都有至少一個以上可能 導致乳酸中毒的危險因子 。據此數據則乳酸中 毒的發病率為以metformin治療者每10萬人-年 約為3.3例；以磺醯尿素類藥物治療者每10萬 人-年約為4.8案件。此觀察性研究導出的結論 是：乳酸中毒的出現的主要決定因素是病人潛 藏的疾病而非是特定的藥物處理 。

2010年Salpeter等學者所發表的研究¹⁵共收 錄 了347件研究(含209篇比較性研究與138篇 世代研究) ，共比較一組70,490 metformin使用 人-年與另一組55,451非metformin使用人-年，

結果兩組均無任何一例死亡或未死亡的乳酸中 毒案例 。若以布阿松(Poisson)統計法推算真實 的 乳 酸 中 毒 發 生 率 上 限 ， 則 使 用metformin的 發生率為每十萬人-年中4.3個案例，而未使用 metformin的發生率則為每十萬人-年中有5.4個 案例 。分析其中有作乳酸濃度的研究 ，發現未 使用metformin的試驗者體內乳酸濃度或乳酸濃 度的淨改變量 ，均與使用metformin者無顯著的 差異 。作者結論根據研究報告總結：目前並無 法證實metformin比起其他降血糖藥，會增加產 生乳酸中毒的風險或是增加體內的乳酸濃度 。

2012年BMJ發表大型的觀察性研究¹⁶：在 瑞典共收錄51,675位第2型糖尿病患者，平均 追 蹤4年， 研 究metformin療 法 與 其 他 降 血 糖 藥物相比之療效與安全性 ，其中子研究結果顯 示：在腎功能不全的患者(eGFR介於 30-60 ml/

min/1.73 m²)中，metformin與胰島素或其他降 血糖藥物相比 ，並沒增加乳酸中毒的風險 。

另 外 ， 心 臟 衰 竭 已 經 不 再 被 認 為 是 使 用 metformin的絕對禁忌症。甚至對併有心衰竭 且患有第2型糖尿病的患者，metformin可能是 唯 一 不 會 造 成 風 險 的 藥 物^17,18。2007年Eurich 等學者對患有心衰竭的第2型糖尿病人所做的 系統性回顧分析¹⁸，metformin不論與胰島素或 sulfonylurea類藥物比較，均可降低全死因的死 亡 率 。2013年Eurich等 學 者 再 發 表 的 觀 察 性 研究的系統性回顧 ，納入9個世代研究共包括 34,000名患者，整體證據顯示在併有心衰竭之 第2型糖尿病的患者，metformin與其他降血糖 藥物治療的同樣安全 。metformin的使用可以降

低總死亡率 。metformin應該被認為是治療合併 心衰竭之第2型糖尿病患者的首選藥物¹⁹。心臟 功能不全在加拿大已經從禁忌症中刪除 ，值得 我們後續關切²⁰。此外 ，美國老人醫學會雖然對 老人併腎臟功能不全時不建議使用metformin，

但其對老人主要在強調腎臟功能監測 ，而不提 及年齡超過80歲之限制²¹。

Rachmani 2002年 所 發 表 的 研 究 中²²， 納 入 了393位血清肌酸酐濃度介於1.47 mg/dL至 2.48 mg/dL的第2型糖尿病人，其中含266位有 冠 狀 動 脈 疾 病 、94位有心衰竭、91位有慢性 阻塞性肺病(COPD)。所有人在試驗開始前均已 使 用metformin ，開始進行試驗後，其中一半 的 個 案 被 隨 機 分 派 至 停 止 使 用metformin的組 別 ，另外一半則繼續使用 。結果發現 ，在追蹤 的四年內 ，停止使用metformin的實驗組在身體 質量指數(Body mass index, BMI)以及糖化血色 素(hemoglobin A1c)均 高 於 持 續 使 用metformin 的對照組 。兩組個案體內的乳酸濃度也沒有差 異 ，亦沒有任何乳酸中毒的個案 。乳酸的濃度 被 發 現 只 與BMI和血清肌酸酐濃度成關連。

而在大小血管併發症與總死亡率的部份 ，在兩 組之間也沒有任何的差異 。因此 ，作者認為當 病人的血清肌酸酐濃度維持穩定 ，即使已超出 建議範圍 ，仍舊沒有足夠的證據支持必須停止 metformin的使用²²。

臨床治療指引建議之比較

即 使 許 多 研 究 指 出metformin與乳酸中毒 之間可能不存在直接的關係 ，但在臨床上 ，仍 可 能 因 共 病 症 與metformin一同作用而增加乳 酸堆積的風險 。如何兼顧療效與安全性 ，是臨 床治療的重要課題 。2012年美國糖尿病學會 (ADA)與歐洲糖尿病研究學會(EASD)之共識聲 明引用Cochrane Database 分析結果與其他研究 說 明： 若 病 人 之eGFR ≥30 ml/min ，metformin 的使用是安全的 ，而沒有再提血清肌酸酐值²。 美國糖尿病專家們呼籲FDA應更新目前的臨床 處方指引 ，而改以英國國家健康與臨床卓越指 引(National Institute for Health and Clinical Excel- lence) 以及澳洲和加拿大糖尿病學會所建議的

eGFR值 為 參 考¹²。 他 們 建 議eGFR介 於60-45 ml/min/1.73M²的 患 者 ， 可 繼 續 或 者 開 始 使 用 metformin；eGFR介於45-30 ml/min/1.73M²者 ， 應 減 少metformin的劑量50％ 或使用最大劑量 的 一 半 ， 並 每3個 月 密 切 監 測 腎 功 能；eGFR 小 於30 ml/min/1.73M²者 應 停 止 使 用 。 若 預 期 eGFR可能大幅波動時，應格外的謹慎使用。

台灣鄰近的日本也是建議eGFR值作參考，禁 用 切 點 也 是eGFR 小 於30 ml/min/1.73M²， 而 調 整 劑 量 狀 況 也 切 在45 ml/min/1.73M²。 過 去 一般要求預期近日執行含顯影劑之檢查 ，應停 止用metformin數天，後續追蹤eGFR未惡化再 回 復 原 來 之metformin治療。然而根據2010年 Radiology雜誌的建議是:只要執行檢查當天早上 停用metformin至48小時腎功能回穩後即可恢復 使用²³。

國內糖尿病學會公佈的2013年糖尿病整合 指引綱要中²⁴，均建議為避免發生乳酸中毒，病 人合併肝 、腎 、心臟功能不全時 ，不建議使用 metformin。男性血清肌酸酐濃度 ≥1.5 mg/dL或 女性血清肌酸酐 ≥1.4 mg/dL、或估計的腎絲球過 濾率(estimated glomerular filtration rate, eGFR) <

30 ml/min、年齡超過80歲、和接受顯影劑檢查 的病人，都不建議開始使用metformin^4,24。惟在 2012年版的治療指引有列等級：證據等級是屬 低的 ，但建議強度屬強烈建議 。證據與建議明 白地揭示學術研究與臨床醫療現況間的差異⁴。

有鑑於過量使用metformin自殺而發生乳酸 中毒的案例：有文獻報告健康年輕女性刻意服用 100克metformin，3小時後產生乳酸中毒²⁵。另 根據仿單內記載metformin超高劑量(含50克以 上)，32%病例發生乳酸中毒¹⁰。所以metformin 過量與乳酸中毒之關係 ，仍不能忽視 。

以下建議中華民國糖尿病學會改版治療指 引時，腎功能之限制或許以「eGFR ≥ 30 ml/min 且持續追蹤穩定」為可以使用metformin之基本 原 則； 視eGFR <或> 45 ml/min為 調 整 劑 量 的 切點 。以「若逢可能引起腎功能驟變之狀況時

（如： 脫 水 、 嚴 重 感 染 、 休 克 、 血 管 內 注 射 含碘顯影劑等），或組織血氧不足之狀況時 ， 宜 暫 時 停 止 使 用 。 待 狀 況 改 善 穩 定 後 再 定 處

方 。」為謹慎處方之註記 。

仿單修訂是會隨學術上的闡明或醫療行政 法規而改版 ，當然步調一定較緩慢 。事實上述 年齡與顯影劑方面 ，在仿單已修改至與學術研 究較一致 ，惟腎功能不全部分 ，目前台灣仿單 仍明訂以男性血清肌酸酐濃度≥1.5 mg/dL或女 性血清肌酸酐≥1.4 mg/dL為禁忌症。既稱禁忌 症 ，執行醫療業務自然須據此保守地依循 。期 待日後仿單或醫療行政法規能朝「以eGFR < 30 ml/min為禁忌症，追蹤腎功能變化作為特別注 意事項」的方向進行修訂 。

結　語

近 年 來 臨 床 研 究 指 出 ，metformin在許多

「metformin相關乳酸中毒」事件中的角色，須 被重新評估 ，各種共病症才是導致乳酸中毒的 主因 。臨床上以病人之eGFR ≥ 30 ml/min作規 範 ，有實證證明可以安全地使用metformin。鑑 於輕中度腎功能不全病患占第2型糖尿病患者很 大的比率 ，希望確保metformin治療安全的情況 下 ，eGFR ≥ 30 ml/min 的糖尿病患，似應有以 metformin治療之權利。

參考文獻

1. National Institute for Health and Clinical Excellence. Type 2 diabetes: the management of type 2 diabetes (update).

CG66. London: National Institute for Health and Clinical Excellence 2008: 13-4.

2. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. American Diabetes Association (ADA); European Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD).

Diabetes Care 2012; 35: 1364-79.

3. International Diabetes Federation (IDF) Clinical Guidelines Task Force. New Global Guideline for Type 2 Diabetes 2012: 55-7.

4. 中華民國糖尿病學會。 2012糖尿病臨床照護指引。初 版 。台北, 2012, 45-6.

5. Zhou G, Myers R, Li Y, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest 2001; 108: 1167-74.

6. Hawley SA, Gadalla AE, Olsen GS, Hardie DG. The antidia- betic drug metformin activates the AMP-activated protein kinase cascade via an adenine nucleotide-independent mechanism.Diabetes 2002; 51: 2420-5.

7. Philbrick AM, Ernst ME, McDanel DL, Ross MB, Moores KG. Metformin use in renal dysfunction: is a serum creatinine threshold appropriate? Am J Health Syst Pharm 2009; 66: 2017-23.

8. Misbin RI, Green L, Stadel BV, Gueriguian JL, Gubbi A, Fleming GA. Lactic acidosis in patients with diabetes treated with metformin. N Engl J Med 1998; 338: 265-6.

9. Stumvoll M, Nurjhan N, Perriello G, Dailey G, Gerich JE.

Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995; 333: 550-4.

10. Bristol-Myers Squibb. Glucophage (metformin) package insert. Princeton, NJ; 2009 Jan.

11. Lalau JD, Lacroix C, Compagnon P, et al. Role of metformin accumulation in metformin-associated lactic acidosis.

Diabetes Care 1995; 18: 779-84.

12. Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE. Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes Care 2011; 34: 1431-7.

13. Stades AM, Heikens JT, Erkelens DW, Holleman F, Hoekstra JB. Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports. J Intern Med 2004; 255: 179-87.

14. Bodmer M, Meier C, Krähenbühl S, Jick SS, Meier CR.

Metformin, sulfonylureas, or other antidiabetes drugs and the risk of lactic acidosis or hypoglycaemia. Diabetes Care 2008; 31: 2086-91.

15. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2010:

CD002967.

16. Ekström N, Schiöler L, Svensson AM, et al. Effectiveness and safety of metformin in 51 675 patients with type 2 diabetes and different levels of renal function: a cohort study from the Swedish National Diabetes Register. BMJ Open 2012; 2:

e001076. pii: e001076. doi: 10.1136/bmjopen-2012-001076.

17. Andersson C, Olesen JB, Hansen PR, et al. Metformin treat- ment is associated with a low risk of mortality in diabetic patients with heart failure: a retrospective nationwide cohort study. Diabetologia 2010; 53: 2546-53.

18. Eurich DT, McAlister FA, Blackburn DF, et al. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ 2007; 335:497.

19. Eurich DT, Weir DL, Majumdar SR, et al. Comparative safety and effectiveness of metformin in patients with diabetes mellitus and heart failure: systematic review of observational studies involving 34,000 patients. Circ Heart Fail 2013; 6:

395-402. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.112.000162.

20. Eurich DT, Majumdar SR, McAlister FA, Tsuyuki RT, Johnson JA. Changes in labelling for metformin use in patients with type 2 diabetes and heart failure: documented safety outweighs theoretical risks. Open Medicine 2011; 5:

33-4.

21. Sue Kirkman M, Briscoe VJ, Clark N, et al. Consensus Development Conference on Diabetes and Older Adults.

Diabetes in older adults: a consensus report. J Am Geriatr Soc 2012; 60: 2342-56.

22. Rachmani R, Slavachevski I, Levi Z, Zadok B, Kedar Y, Ravid M. Metformin in patients with type 2 diabetes

mellitus: reconsideration of traditional contraindications. Eur J Intern Med 2002; 13: 428.

23. Goergen SK, Rumbold G, Compton G, Harris C. Systematic Review of Current Guidelines and their Evidence Base on Risk of Lactic Acidosis after Administration of Contrast Medium for Patients receiving Metformin. Radiology 2010;

254: 261-69.

24. 中華民國糖尿病學會。 2013年糖尿病整合指引綱要。初 版 。台北, 2013.

25. Basturk T, Balkan B, Aytekin M, Unsal A, Alagol A. Lactic acidosis due to metformin overdose. What treatment should be? a case report and review of the literature. BANTAO J 2009; 7: 44-6.

Restriction of Metformin Therapy in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

Shu-Hwa Hsiao¹, and Ta-Jen Wu²

1

Department of Pharmacy and

Department of Internal Medicine, National Cheng Kung University Hospital, Tainan, Taiwan

Many large-scale clinical studies demonstrated that metformin therapy had the beneficial effects of lowering blood sugar and preventing micro- and macrovascular complications. In addition, it had no risk of body weight gain and hypoglycemia. According to the current guidelines for the treatment of type 2 diabetes mellitus, metformin has been the first-line treatment of choice. However, metformin-associated lactic acidosis has long been a clinical concern.

Both package insert of the manufacture and medical administrative bodies list many conditions as restrictions for metformin use. Of the restrictions, renal insufficiency (serum creatinine concentration ≥ 1.5 mg / dL for males, or ≥ 1.4 mg / dL for female) is the most well known. Under the condition of renal dysfunction, most clinicians would like to follow this regulation at the cost of glycemic control. Since renal insufficiency is a common complication in type 2 diabetes, metformin may be withdrawn at any time during the therapy. Thereafter, the new problem of poor glycemic control followed. Determining a critical level for renal insufficiency is very practical to avoid risk of lactic acidosis and get the benefits of metabolic control. Reviewing study about metformin-associated lactic acidosis and renal function, most academic associations or societies consistently suggest eGFR <30 ml / min as the cut-off level that metformin should not be used. In elderly with type 2 diabetes, the key factor is eGFR value rather than the age itself. Although research about metformin use in patients with cardiac or pulmonary insufficiency is still limited, the recent data favor to relax these restrictions. (J Intern Med Taiwan 2014; 25: 1-6)