第十章 抗变态反应药物
Antiallergic Agents
抗变态反应药物作用原理
粒 细 胞 肥 大 细
胞 Ig E
抗原
组胺
磷脂酶
H
1
受体拮抗剂H
1
受体其他过敏介质 过敏介质
释放抑制剂
过敏 反应
第一节 组胺H 1 受体拮抗剂 和抗变态反应药物
Histamine H 1 -Receptor Antagonists
and Related Antiallergic Agents
N N
NH
2α
β
τ π
2 3 5
1
4
N N
NH
2α
β π τ
23 5
1
4
H H
Nτ-tautomer Nπ-tautomer
Monocations
Dications N N
NH
3+H
N N
NH
3+H H
N N
NH
3+H
N N
NH
3+组胺
histamine
化学名:4(5)-(2-氨乙基)咪唑互变异构体:80%以N
τ
-H形式,20%以Nπ
-H形式存在HN N
COOH
HN N
NH 2 H NH 2
L-组氨酸
组氨酸脱羧酶
N
组胺H
CHO CH 2 OPO 3 CH 3
HO
形成组胺-肝素蛋白络合物(无活性)
贮存于肥大细胞和嗜碱性粒细胞中 组胺释放
与组胺受体作用 组胺的生物合成途径:
(磷酸吡哆醛)
内源性和外源性刺激
引发生理活动
H受体的分型和生物活性作用 组胺受体(
H受体)——
G蛋白偶联受体(G protein coupling receptor, GPCR)
受 体 存 在 组 织 生 理 作 用 药 物 作 用 H1
肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌 毛细血管
大脑
收 缩 松 弛 失眠(唤醒)
抗过敏
H2
胃
导气管和血管平滑肌 心脏
免疫活性细胞
酸分泌 松 弛
正性变时和变力效应 抑制细胞功能
抗溃疡
H3
脑 肺
抑制组胺的合成与释放 抑制组胺的合成与释放
以及神经元的收缩
治疗癫痫、
CNS 疾病
1933年:Fourneau和Bovet报道哌罗克生缓解支气管痉挛,而引起研 究兴趣。但哌罗克生活性低,未能成药
1940's:结构中引入第二个环可增加抗组胺活性,如苯海拉明和氯 苯那敏——第一代经典的抗组胺药物。由于与其它药物结构相似,
表现出不同程度的拟交感、抗5-羟色胺、镇静和类似抗胆碱的副作 用,如发困、口干、视觉模糊等
1980's:寻找副作用小的抗组胺药物,发现阿伐斯汀等第二代抗组 胺药物,非镇静抗过敏药。但仍有心脏毒性等副反应
1990's:发现第二代药的体内代谢物如非索那定和光学异构体如左 卡巴斯汀H1受体拮抗活性更高——第三代抗组胺药物
抗组胺药物发展史
O
O N
哌罗克生
一、经典的H 1 受体拮抗剂
Classical H 1 -Receptor Antagonists
乙二胺类 氨烷基醚类 丙胺类
三环类 第一代抗组胺药
结构修饰 SAR
1、乙二胺类 ethylenediamines
芬苯扎胺,Phenbenzamine:第一个乙二胺类抗组胺药
曲吡那敏,Tripelennamine:作用较强、持久,副作用较少 西尼二胺,Thenyldiamine:作用更强,副作用更少
CH 2 R 1 N
R 2
CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2
N N S
芬苯扎胺 曲吡那敏 西尼二胺
R1 = R2 =
R1 = R2 = R1 = R2 =
类型衍化方法——药物设计的常用方法之一。对模型化合物 所含的官能团,用体积大小和理化性质相似的其它基团进行 置换,得到与模型化合物生物活性相似的活性化合物。
氯环利嗪,Chlorcyclizine:作用时间较长
布克利嗪,Buclizine:还有抗晕动作用(中枢副作用)
羟嗪,Hydroxyzine:抗焦虑药。有抗组胺作用,及镇静、安定及肌松作用 西替利嗪,Cetirizine:H1受体选择性好,作用强,迅速,持久。 为羟嗪的 羧酸代谢物,不易穿透BBB,镇静作用少。左旋体比右旋体拮抗活性更强
HC N N
Cl CH2R
R =
R =
CH
2OCH
2C
O OH CH
2OCH
2CH
2OH
R =
C(CH
3)
3氯环利嗪
布克利嗪
西替利嗪 羟嗪
R = H
环化成哌嗪环的乙二胺类
2、氨烷基醚类 aminoalkyl ether analogs
CH2 R1 N
R2
CH2CH2 N(CH3)2
CH2CH2 N(CH3)2 O
Ar CH Ar
乙二胺类
氨烷基醚类
生物电子等排
盐酸苯海拉明 Diphenhydramine Hydrochloride
CHOCH
2CH
2N(CH
3)
2·HCl
化学名:2-二苯甲氧基-N,N-二甲基乙胺盐酸盐 第一个氨烷基醚类药物
药理作用:竞争性阻断组胺H
1
受体而产生抗组胺作用,对CNS 有较强的抑制作用,有镇静、防晕动和止吐作用;引起困倦和 嗜睡临床用途:用于荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎和皮肤瘙痒等皮
合成方法:
1、氯苄经F-C反应得二苯甲烷,再经氧化、还原得二苯甲醇,
再与β-氯乙醇脱水成醚,胺化得苯海拉明,最后成盐 2、二苯甲醇与二甲氨基氯乙烷醚化制备
3、二苯甲烷经侧链溴代后直接醚化制取
CH2Cl
CH2
CHOCH2CH2Cl CHOCH2CH2N(CH3)2
C CH
CH
O OH
Br
HNO3 Zn / NaOH
HOCH2CH2Cl /
△ △
H2SO4, 75~80℃
HOCH2CH2N(CH3)2 Br2 / hν
Na2CO3
苯海拉明
ClCH2CH2N(CH3)2 NaOH
HN(CH3)2 +
ZnCl2
CHOCH 2 CH 2 NH(CH 3 ) 2 · N
N N N O
O CH 3
CH 3
Cl
抗晕动病药物,预防乘车、船引起的恶心呕吐 易吸收,30 min之内起效
茶苯海明, Dimenhydrinate ,晕海宁
苯海拉明
中枢抑制副作用
8-氯茶碱
具中枢兴奋作用
N
CHOCH
2CH
2N(CH
3)
2Cl
*
N C Cl
* OCH
2CH
2CH
3N
H
3C 卡比沙明 , Carbinoxamine 氯马斯汀, Clemastine
*
优对映体:RR和RS 体。ER = 29 SR构型活性小
SS构型活性最小
氨烷基醚类药物中第一个非镇静性 抗组胺药,作用强,起效快,嗜睡 副作用轻微
优对映体:S(+)体 ER = 30
CH2 R1 N
R2
CH2CH2 N(CH3)2 Ar CH O CH2CH2 N(CH3)2 Ar
乙二胺类 氨烷基醚类
生物电子等排
CH2CH2 N(CH3)2 Ar CH
Ar
丙胺类
3、丙胺类,monoaminopropyl analogs
马来酸氯苯那敏, Chlorphenamine Maleate
化学名: (±)-3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙 胺顺丁烯二酸盐
对组胺H
1
受体的竞争性阻断作用强,且作用持久 对中枢抑制作用较轻,嗜睡副作用较小临床用途:治疗枯草热、荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎 等。适用于日间服用
N
CHCH
2CH
2N(CH
3)
2Cl
· H
H COOH
COOH
合成方法:
1、2-甲基吡啶X经氯化,然后与苯胺缩合,经Sandmeyer 反应得2-对氯苄基吡啶;与溴代乙醛缩二乙醇缩合得缩 醛, 再 与 二甲基甲酰胺先水解生成醛和二甲胺,醛、二 甲胺和甲酸经Leuckart反应缩合得氯苯那敏,最后成盐 2、将2-对氯苄基吡啶与二甲氨基氯乙烷直接缩合
CHCH CH N(CH )
Cl Cl
N
CH3
N
CH2Cl Cl2, Na2CO3
CCl4
phNH2·HCl 220℃
N
CH2 NH2 NaNO2, HCl, Cu2Cl2
N
CH2 Cl
HCON(CH3)2, HCOOH ClCH2CH2N(CH3)2
BrCH2CH(OC2H5)2
生物电子等排
CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 Ar CH
Ar
CH=CH N(CH 3 ) 2 Ar CH
Ar
N CH
3H N
COOH
为两性离子化合物,不能通过 BBB,中枢副作用小
无镇静作用,属非镇静H
1
受体 拮抗剂临床用途:治疗枯草热、风疹 热等
阿伐斯汀,Acrivastine
lgP
= 0.334、三环类,tricyclines
N CH
2CH
2N(CH
3)
2CH
2CH
2N(CH
3)
2O
Ar CH Ar
乙二胺类
氨烷基醚类
生物电子等排
CH
2CH
2N(CH
3)
2Ar CH
Ar
丙胺类Ar Ar
N CH
2CH
2N(CH
3)
2CH
2CH
2N(CH
3)
2O
Ar CH Ar
CH
2CH
2N(CH
3)
2Ar CH
Ar
三环类
Ar
Ar
S N CH
2CHN(CH
3)
2CH
3异丙嗪, Promethazine, 非那根, Phenergen
吩噻嗪环
S N CH2CH2CH2N(CH3)2
氯丙嗪,Chlorpromazine Cl
衍化为抗精神失常药
有镇静副作用
S
H
CH
2CH
2N(CH
3)
2Cl
氯普噻吨, Chloroprothixene
N CH
3赛庚啶
镇静作用小
化学名:1-甲基-4(5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸 盐倍半水合物
药理作用:H
1
受体拮抗作用强于马来酸氯苯那敏和异丙嗪;有部分抗5-羟色胺和抗胆碱作用,并可抑制醛固酮和ACTH的 分泌
临床 用 途 : 治疗荨麻疹、湿疹、过敏性和接触性皮炎、皮肤
盐酸赛庚啶 Cyproheptadine Hydrochloride
N CH
3· HCl · 1.5 H
2O
合成方法:苯乙酸与邻苯二酸酐反应得亚苄基酞,经水解
、锌粉还原、脱水、氢化、环合等反应制得二苯并环庚酮
,再经溴代、脱溴化氢、格氏反应和脱水反应而得
O O
O
O O
O
COOH
phCH2COOH KOH
H2O
COOH HO
Zn / HCl
COOH
△
COOH H2
O
O
NBS
Br
O
N(C2H5)3 CH3 N MgCl
OH N
CH3 N
CH3 AcOH
Ac2O SOCl2 AlCl3
N CH
3赛庚啶
N CH
3S
O
酮替芬
N
N COOC2H5
H1受体拮抗作用增大
,为氯苯那敏的3.4倍
强效、长效、选择性 外周H1受体拮抗剂 无 镇静作用,无抗胆 碱能活性
H1受体拮抗剂 + 过敏介质释放抑制剂
体内代谢
N
NH
化学名:4,9-二氢-4-(1-甲基-4-亚哌啶基)-10H-苯并[4,5]环庚 并[1,2-b]噻吩-10-酮反丁二烯二酸盐
双重药理作用:H1受体拮抗剂作用 + 过敏介质释放抑制作用 为碱性抗过敏药。
临 床 用 途 : 对内源性及外源性哮喘有防治作用,对过敏性鼻 炎、皮炎和结膜炎及荨麻疹等均有效。但有较强的中枢抑制
、嗜睡副作用
富马酸酮替芬,Ketotifen fumarate
N CH3
S O
H HOOC H
COOH
二、非镇静H 1 受体拮抗剂
Nonsedative H 1 -Receptor Antagonists
H2N
O O
N CH O
N 苯海拉明
S N
N Cl
OH O
O N
O N
O
OCH3 H2N
Cl
甲氧氯普胺
HO HN HO
去氧肾上腺素 副作用大的
H
1受体拮抗剂 5HT3受体拮抗剂 α受体激动剂引起抗组胺药物副作用的原因:
• 对H
1
受体的选择性差,产生抗5-羟色胺、抗胆碱和 抗肾上腺能和安定副作用 ——改造结构• 药物进入CNS,中枢副作用 ——改善药动学特征
非镇静抗过敏药
——H 1
受体选择性高、无镇静作用特非那定 Terfenadine
药理作用:外周H
1
受体选择性拮抗剂;还具抑制过敏介质释 放 的 作 用 。 不进入大脑,无中枢镇静作用,对α、β、M或H2
受体的亲和力很低; 无 抗5-HT、抗胆碱和抗肾上腺能活性。S-异构体活性更高,作为新药
临床用途:治疗过敏性鼻炎、荨麻疹和哮喘,副作用小。
OH
N
OH
C(CH3)3
*
药 代 学 性 质 : 体内99.5%很快被代谢成羧酸化合物 非索那非定和二苯基-4-哌啶甲醇
OH
N
OH
C(CH3)3
OH
N
OH
OH
NH CYP3A4
COOH 非索那丁
二苯基-4-哌啶甲醇
具强抗组胺活性 作为新药
无抗
H
1活性非索非那定为第三代 H 1 受体拮抗剂
非索非那定
N
OH
C(CH3)3
* CHO
依巴斯汀 OH
N
OH
C(CH3)3
* 特非那定
比特非那定作用更强,持续时间更长
依巴斯汀 Ebastine
阿司咪唑 Astemizole
化学名:1-[(4-氟苯基)甲基]-N-[1-[2-(4-甲氧苯基)-乙基]-4-哌啶 基]-1H-苯并咪唑-2-胺
药 理 作 用 : 强效、长效H
1
受体拮抗剂,但选择性 稍 差 , 有5- HT2
受体、α1
受体拮抗 活 性。难通过BBB,为无中枢镇静和无 抗胆碱作用的H1
受体拮抗剂临床应用:治疗过敏性鼻炎、结膜炎、荨麻疹等过敏性反应 副作用:导致心血管疾病
N
OCH
3N NH
N
F
寻找苯并咪唑胺类安 定药时意外发现,经 结构改造得到
合成方法:对氟苄胺与邻硝基氯苯缩合,催化氢化,再 与4-异硫氰基-1-哌啶甲酸乙酯缩合,在HgO和硫作用下 环合得2-苯并咪唑胺取代物。经水解、脱羧后与对(2-溴 乙基)苯甲醚缩合
N
OCH3 N NH
N F
CH2NH2
Cl NO2 +
Raney Ni / H2 F
CH2NH O2N
NCOOEt
SCN N NH N
N
F
C O
OEt H2O / HBr
CH2CH2Br CH3O
F
CH2NH NH2 Na2CO3 / DMF
F
CH2NH HN
NCOOEt N
HS C
HgO / S-THF
NH NH
N N
药 代 学 性 质 : 在肝代谢。产物中去甲阿司咪唑 和诺阿司咪唑均有抗组胺作用
N CH3O
NH N N
F
阿司咪唑
CYP3A4
N HO
NH N N
F
去甲阿司咪唑
HN NH
N N
F
诺阿司咪唑
有抗组胺作用
有
H
1受体拮抗作用 作用更强,选择性更高 成为新药o-Desmethylastemizole
Norastemizole
诺阿司咪唑为第三代 H
1受体拮抗剂
富马酸依美斯汀, Emedastine Difumarate
具较强的选择性和竞争性 H 1 受体拮抗作用,起效快
,抗胆碱和抗 5-HT等中枢副作用较弱 适用于过敏性鼻炎和荨麻疹
N N
CH
2CH
2OEt N N
CH
3HOOC H
H COOH 富马酸依美斯汀
2
N CH3O
NH N N
F
阿司咪唑
咪唑斯汀,Mizolastine
药理作用:高效、选择性H
1
受体拮抗剂,无抗胆碱、抗肾 上腺素和抗5-羟色胺作用,还有5-脂氧酶抑制作用和抗炎免 疫作用,服药后起效快,作用时间长临床用途:治疗过敏性鼻炎、结膜炎和荨麻疹
咪唑斯汀 N N
F
N CH3
N N O
N
CH
3O
NH
N N
F
阿司咪唑
卡巴斯汀,Cabastine
H
1
拮抗活性更高,ED50
比阿司咪唑强100倍 治疗剂量极低,作用快而持久左旋体左卡巴斯汀(Levocabastine)为高活性异构体,
已作为新药治疗变态反应性结膜炎和鼻炎
N CH
3O
NH
N N
F
阿司咪唑
N F H HOOC
H
3C H CN
卡巴斯汀
替美斯汀,Temelastine
高选择性H
1
受体拮抗剂脂水分配系数较高P =3900,但形成氢键能力强,难以通 过BBB,几无中枢神经作用
N
Br CH3
NH N H N
O
N CH3
替美斯汀
O S
NH CH3 N
CH3
NH N
O
N CH3
鲁匹替丁
H
2受体拮抗剂盐酸西替利嗪 (Cetirizine Dihydrochloride)
化学名:(±)-2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐 酸盐
为羟嗪的人体代谢物,可选择性拮抗H1受体。
不易通过血脑屏障,对中枢无镇静作用。
适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹等。
西替利嗪——
l
体对H 受体亲和力比d
体大10倍,已开发出左西替合 成 方 法 : 以 氯 苯 为 起 始 原 料 , 经 傅- 克 苯 甲 酰 基 化 、 Leuckart反应和水解,得中间体4-氯苯基苯甲胺,再经环化
、去保护、N-烷基化、水解得到。如将中间体4-氯苯基苯甲 胺拆分,可制备左西替利嗪。
4-氯苯基苯甲胺
氯雷他定(Loratadine)
化学名:4-(8-氯-5,6-二氢-11
H
-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11- 亚基)-1-哌啶甲酸乙酯结构上是赛庚啶的类似物。为强效、长效、选择性对抗外周H1受体 的非镇静类H1受体拮抗剂,为第二代抗组胺药。无抗肾上腺素能和 抗胆碱能活性及中枢神经抑制作用。
在体内代谢生成去乙氧羰基化合物,对H
1
受体选择性 更好,药效更强,现已开发成新的抗组胺药地氯雷他定(Desloratadine),为新型第三代抗组胺药。无心脏毒性
,且有起效快、效力强、药物相互作用少等优点。
短 链 N R
1R
2Ar
1x
Ar
2乙二胺类:X = N
氨基醚类:X = CH-O- 丙胺类:X = CH
三环类:X = tricyclo
三、组胺H 1 受体拮抗剂的构效关系
SAR of Histamine H 1 -Receptor Antagonists
50~60 nm
芳环 叔胺
基本药效基团
大多数H1受体拮抗剂都有手性的二苯甲基结构,在与H1受体相互作用 时起关键作用,使不同对映异构体产生不同生物活性。
氯苯那敏——
d
体对H1受体的亲和能力大约是其l
体的200倍,d
-氯 苯那敏对α受体及M受体的作用比对H受体的作用弱1000倍。西替利嗪——
l
体为优映体H 1 受体拮抗剂的立体化学
X
烷氨烃基链 R
X
若分子的手性来自于侧链的苯丁基哌啶醇,则由手性带 来的生物活性差异相差不大。
特非那定——二个对映异构体的活性基本接近,但在体 内的代谢速度有所差异,造成活性的一定差异。
OH
N
OH
C(CH3)3
*
特非那定
第二节 过敏介质与抗变态反应药物
Allergic Mediators and Antiallergic Agents
粒 细 胞 肥 大 细
胞 Ig E
抗原
组胺
磷脂酶
H
1
受体拮抗剂H
1
受体其他过敏介质 过敏介质
释放抑制剂
过敏 反应
如: 白三烯、缓激肽
、血小板活化因子
抗过敏 ——多途径、多靶点
过敏介质受
体拮抗剂
过敏介质生
成抑制剂
色甘酸钠,Cromolyn Sodium
药理作用:增加细胞膜稳定性,抑制颗粒膜与浆膜的融合,阻 止过敏介质的释放。为酸性抗过敏药
一、过敏介质释放抑制剂
Inhibitor of Allergic Medicator Release
O NaOOC
O O O
O COOH
O OH
作用 ——稳定肥大细胞膜,减少抗原抗体反应引起
的肥大细胞释放过敏介质
作用机理与色甘酸钠相似 为酸性抗过敏药
COOH
NH
OCH3
OCH3 H H
O
曲尼司特,Tranilast
二、过敏介质拮抗剂
Allergic Mediaor Antagonists
过敏介质:白三烯(leukotriene, LTs)——作用于白三烯 受体,收缩支气管,增加微血管通透性,增强组胺导致的 心率失常作用,引起皮肤炎症反应
抗白三烯药物:白三烯受体拮抗剂和白三烯生成抑制剂
药理作用:抑制LTs的合成,还能抑制过敏反应引起的嗜酸性 细胞向肺部的浸润
S CH
3N O
NH
2HO
齐留通,Zileuton
结构衍化天然白三烯而得
白三烯受体拮抗剂,亲和力为天然配基的2倍 临床应用:治疗中轻度哮喘
O N H
N
HN S
CH3 CH3O O
CH3 O
O O
药理作用同扎鲁司特,特异性白三烯受体拮抗剂
O
NH O
HN N N N O
O
普鲁司特,Pranlukast
扎鲁司特,Zafirlukast
过敏介质:激肽(kinins)——作用于激肽受体,引起 炎症和过敏反应、气管平滑肌收缩、黏液分泌和血管 通透性增加等
激肽受体拮抗剂:有效的抗过敏、抗炎症和治疗哮喘 的药物
• 将激肽经结构修饰,可获得肽拟似物(peptidomimetics)
,能选择性地与激肽受体结合,产生拮抗活性
• 拟肽抑制剂 的 缺点:口服无效,体内半衰期短,易产生过 敏反应等
过敏介质:血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)——作用于PAF受体,引起血小板聚集、释 放5-HT等介质,引起支气管收缩、血管通透性增加
竞争性拮抗PAF与受体的结合,
减轻过敏反应和支气管收缩
O CH
3O
CH
3O
CH
3O CH
3O
OO O O
CH3 OH
O
OH BrOH O O
银杏内酯B,Ginkgolide B
天然的PAF受体拮抗剂 具抗哮喘作用
海风酮,Kadsurenone
• 钙离子拮抗剂类抗高血压药物维拉帕米和硝苯地平能 抑制哮喘
• 治疗剂量大于心血管剂量而不适用
三、钙通道阻滞剂
Calcium channel blockers
肥大细胞内Ca
2+
增加可导致过敏介质释放,Ca2+
进入 胞浆也可导致支气管平滑肌收缩钙通道阻滞剂——抑制Ca