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抗变态反应药物作用原理

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Academic year: 2022

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(1)

第十章 抗变态反应药物

Antiallergic Agents

(2)

抗变态反应药物作用原理

Ig E

抗原

组胺

磷脂酶

H

1

受体拮抗剂

H

1

受体

其他过敏介质 过敏介质

释放抑制剂

过敏 反应

(3)

第一节 组胺H 1 受体拮抗剂 和抗变态反应药物

Histamine H 1 -Receptor Antagonists

and Related Antiallergic Agents

(4)

N N

NH

2

α

β

τ π

2 3 5

1

4

N N

NH

2

α

β π τ

2

3 5

1

4

H H

Nτ-tautomer Nπ-tautomer

Monocations

Dications N N

NH

3+

H

N N

NH

3+

H H

N N

NH

3+

H

N N

NH

3+

组胺

histamine

化学名:4(5)-(2-氨乙基)咪唑

互变异构体:80%以N

τ

-H形式,20%以N

π

-H形式存在

(5)

HN N

COOH

HN N

NH 2 H NH 2

L-组氨酸

组氨酸脱羧酶

N

组胺

H

CHO CH 2 OPO 3 CH 3

HO

形成组胺-肝素蛋白络合物(无活性)

贮存于肥大细胞和嗜碱性粒细胞中 组胺释放

与组胺受体作用 组胺的生物合成途径:

(磷酸吡哆醛)

内源性和外源性刺激

引发生理活动

(6)

H受体的分型和生物活性作用 组胺受体(

H受体)——

G蛋白偶联受体(G protein coupling receptor, GPCR)

受 体 存 在 组 织 生 理 作 用 药 物 作 用 H1

肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌 毛细血管

大脑

收 缩 松 弛 失眠(唤醒)

抗过敏

H2

导气管和血管平滑肌 心脏

免疫活性细胞

酸分泌 松 弛

正性变时和变力效应 抑制细胞功能

抗溃疡

H3

抑制组胺的合成与释放 抑制组胺的合成与释放

以及神经元的收缩

治疗癫痫、

CNS 疾病

(7)

1933年:Fourneau和Bovet报道哌罗克生缓解支气管痉挛,而引起研 究兴趣。但哌罗克生活性低,未能成药

1940's:结构中引入第二个环可增加抗组胺活性,如苯海拉明和氯 苯那敏——第一代经典的抗组胺药物。由于与其它药物结构相似,

表现出不同程度的拟交感、抗5-羟色胺、镇静和类似抗胆碱的副作 用,如发困、口干、视觉模糊等

1980's:寻找副作用小的抗组胺药物,发现阿伐斯汀等第二代抗组 胺药物,非镇静抗过敏药。但仍有心脏毒性等副反应

1990's:发现第二代药的体内代谢物如非索那定和光学异构体如左 卡巴斯汀H1受体拮抗活性更高——第三代抗组胺药物

抗组胺药物发展史

(8)

O

O N

哌罗克生

一、经典的H 1 受体拮抗剂

Classical H 1 -Receptor Antagonists

乙二胺类 氨烷基醚类 丙胺类

三环类 第一代抗组胺药

结构修饰 SAR

(9)

1、乙二胺类 ethylenediamines

芬苯扎胺,Phenbenzamine:第一个乙二胺类抗组胺药

曲吡那敏,Tripelennamine:作用较强、持久,副作用较少 西尼二胺,Thenyldiamine:作用更强,副作用更少

CH 2 R 1 N

R 2

CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2

N N S

芬苯扎胺 曲吡那敏 西尼二胺

R1 = R2 =

R1 = R2 = R1 = R2 =

类型衍化方法——药物设计的常用方法之一。对模型化合物 所含的官能团,用体积大小和理化性质相似的其它基团进行 置换,得到与模型化合物生物活性相似的活性化合物。

(10)

氯环利嗪,Chlorcyclizine:作用时间较长

布克利嗪,Buclizine:还有抗晕动作用(中枢副作用)

羟嗪,Hydroxyzine:抗焦虑药。有抗组胺作用,及镇静、安定及肌松作用 西替利嗪,Cetirizine:H1受体选择性好,作用强,迅速,持久。 为羟嗪的 羧酸代谢物,不易穿透BBB,镇静作用少。左旋体比右旋体拮抗活性更强

HC N N

Cl CH2R

R =

R =

CH

2

OCH

2

C

O OH CH

2

OCH

2

CH

2

OH

R =

C(CH

3

)

3

氯环利嗪

布克利嗪

西替利嗪 羟嗪

R = H

环化成哌嗪环的乙二胺类

(11)

2、氨烷基醚类 aminoalkyl ether analogs

CH2 R1 N

R2

CH2CH2 N(CH3)2

CH2CH2 N(CH3)2 O

Ar CH Ar

乙二胺类

氨烷基醚类

生物电子等排

(12)

盐酸苯海拉明 Diphenhydramine Hydrochloride

CHOCH

2

CH

2

N(CH

3

)

2

·HCl

化学名:2-二苯甲氧基-N,N-二甲基乙胺盐酸盐 第一个氨烷基醚类药物

药理作用:竞争性阻断组胺H

1

受体而产生抗组胺作用,对CNS 有较强的抑制作用,有镇静、防晕动和止吐作用;引起困倦和 嗜睡

临床用途:用于荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎和皮肤瘙痒等皮

(13)

合成方法:

1、氯苄经F-C反应得二苯甲烷,再经氧化、还原得二苯甲醇,

再与β-氯乙醇脱水成醚,胺化得苯海拉明,最后成盐 2、二苯甲醇与二甲氨基氯乙烷醚化制备

3、二苯甲烷经侧链溴代后直接醚化制取

CH2Cl

CH2

CHOCH2CH2Cl CHOCH2CH2N(CH3)2

C CH

CH

O OH

Br

HNO3 Zn / NaOH

HOCH2CH2Cl /

△ △

H2SO4, 75~80℃

HOCH2CH2N(CH3)2 Br2 / hν

Na2CO3

苯海拉明

ClCH2CH2N(CH3)2 NaOH

HN(CH3)2 +

ZnCl2

(14)

CHOCH 2 CH 2 NH(CH 3 ) 2 · N

N N N O

O CH 3

CH 3

Cl

抗晕动病药物,预防乘车、船引起的恶心呕吐 易吸收,30 min之内起效

茶苯海明, Dimenhydrinate ,晕海宁

苯海拉明

中枢抑制副作用

8-氯茶碱

具中枢兴奋作用

(15)

N

CHOCH

2

CH

2

N(CH

3

)

2

Cl

*

N C Cl

* OCH

2

CH

2

CH

3

N

H

3

C 卡比沙明 , Carbinoxamine 氯马斯汀, Clemastine

*

优对映体:RR和RS 体。ER = 29 SR构型活性小

SS构型活性最小

氨烷基醚类药物中第一个非镇静性 抗组胺药,作用强,起效快,嗜睡 副作用轻微

优对映体:S(+)体 ER = 30

(16)

CH2 R1 N

R2

CH2CH2 N(CH3)2 Ar CH O CH2CH2 N(CH3)2 Ar

乙二胺类 氨烷基醚类

生物电子等排

CH2CH2 N(CH3)2 Ar CH

Ar

丙胺类

3、丙胺类,monoaminopropyl analogs

(17)

马来酸氯苯那敏, Chlorphenamine Maleate

化学名: (±)-3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙 胺顺丁烯二酸盐

对组胺H

1

受体的竞争性阻断作用强,且作用持久 对中枢抑制作用较轻,嗜睡副作用较小

临床用途:治疗枯草热、荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎 等。适用于日间服用

N

CHCH

2

CH

2

N(CH

3

)

2

Cl

· H

H COOH

COOH

(18)

合成方法:

1、2-甲基吡啶X经氯化,然后与苯胺缩合,经Sandmeyer 反应得2-对氯苄基吡啶;与溴代乙醛缩二乙醇缩合得缩 醛, 再 与 二甲基甲酰胺先水解生成醛和二甲胺,醛、二 甲胺和甲酸经Leuckart反应缩合得氯苯那敏,最后成盐 2、将2-对氯苄基吡啶与二甲氨基氯乙烷直接缩合

CHCH CH N(CH )

Cl Cl

N

CH3

N

CH2Cl Cl2, Na2CO3

CCl4

phNH2·HCl 220℃

N

CH2 NH2 NaNO2, HCl, Cu2Cl2

N

CH2 Cl

HCON(CH3)2, HCOOH ClCH2CH2N(CH3)2

BrCH2CH(OC2H5)2

(19)

生物电子等排

CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 Ar CH

Ar

CH=CH N(CH 3 ) 2 Ar CH

Ar

N CH

3

H N

COOH

为两性离子化合物,不能通过 BBB,中枢副作用小

无镇静作用,属非镇静H

1

受体 拮抗剂

临床用途:治疗枯草热、风疹 热等

阿伐斯汀,Acrivastine

lgP

= 0.33

(20)

4、三环类,tricyclines

N CH

2

CH

2

N(CH

3

)

2

CH

2

CH

2

N(CH

3

)

2

O

Ar CH Ar

乙二胺类

氨烷基醚类

生物电子等排

CH

2

CH

2

N(CH

3

)

2

Ar CH

Ar

丙胺类

Ar Ar

N CH

2

CH

2

N(CH

3

)

2

CH

2

CH

2

N(CH

3

)

2

O

Ar CH Ar

CH

2

CH

2

N(CH

3

)

2

Ar CH

Ar

三环类

Ar

Ar

(21)

S N CH

2

CHN(CH

3

)

2

CH

3

异丙嗪, Promethazine, 非那根, Phenergen

吩噻嗪环

S N CH2CH2CH2N(CH3)2

氯丙嗪,Chlorpromazine Cl

衍化为抗精神失常药

有镇静副作用

S

H

CH

2

CH

2

N(CH

3

)

2

Cl

氯普噻吨, Chloroprothixene

N CH

3

赛庚啶

镇静作用小

(22)

化学名:1-甲基-4(5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸 盐倍半水合物

药理作用:H

1

受体拮抗作用强于马来酸氯苯那敏和异丙嗪;

有部分抗5-羟色胺和抗胆碱作用,并可抑制醛固酮和ACTH的 分泌

临床 用 途 : 治疗荨麻疹、湿疹、过敏性和接触性皮炎、皮肤

盐酸赛庚啶 Cyproheptadine Hydrochloride

N CH

3

· HCl · 1.5 H

2

O

(23)

合成方法:苯乙酸与邻苯二酸酐反应得亚苄基酞,经水解

、锌粉还原、脱水、氢化、环合等反应制得二苯并环庚酮

,再经溴代、脱溴化氢、格氏反应和脱水反应而得

O O

O

O O

O

COOH

phCH2COOH KOH

H2O

COOH HO

Zn / HCl

COOH

COOH H2

O

O

NBS

Br

O

N(C2H5)3 CH3 N MgCl

OH N

CH3 N

CH3 AcOH

Ac2O SOCl2 AlCl3

(24)

N CH

3

赛庚啶

N CH

3

S

O

酮替芬

N

N COOC2H5

H1受体拮抗作用增大

,为氯苯那敏的3.4倍

强效、长效、选择性 外周H1受体拮抗剂 无 镇静作用,无抗胆 碱能活性

H1受体拮抗剂 + 过敏介质释放抑制剂

体内代谢

N

NH

(25)

化学名:4,9-二氢-4-(1-甲基-4-亚哌啶基)-10H-苯并[4,5]环庚 并[1,2-b]噻吩-10-酮反丁二烯二酸盐

双重药理作用:H1受体拮抗剂作用 + 过敏介质释放抑制作用 为碱性抗过敏药。

临 床 用 途 : 对内源性及外源性哮喘有防治作用,对过敏性鼻 炎、皮炎和结膜炎及荨麻疹等均有效。但有较强的中枢抑制

、嗜睡副作用

富马酸酮替芬,Ketotifen fumarate

N CH3

S O

H HOOC H

COOH

(26)

二、非镇静H 1 受体拮抗剂

Nonsedative H 1 -Receptor Antagonists

H2N

O O

N CH O

N 苯海拉明

S N

N Cl

OH O

O N

O N

O

OCH3 H2N

Cl

甲氧氯普胺

HO HN HO

去氧肾上腺素 副作用大的

H

1受体拮抗剂 5HT3受体拮抗剂 α受体激动剂

(27)

引起抗组胺药物副作用的原因:

• 对H

1

受体的选择性差,产生抗5-羟色胺、抗胆碱和 抗肾上腺能和安定副作用 ——改造结构

• 药物进入CNS,中枢副作用 ——改善药动学特征

非镇静抗过敏药

——H 1

受体选择性高、无镇静作用

(28)

特非那定 Terfenadine

药理作用:外周H

1

受体选择性拮抗剂;还具抑制过敏介质释 放 的 作 用 。 不进入大脑,无中枢镇静作用,对α、β、M或H

2

受体的亲和力很低; 无 抗5-HT、抗胆碱和抗肾上腺能活性。

S-异构体活性更高,作为新药

临床用途:治疗过敏性鼻炎、荨麻疹和哮喘,副作用小。

OH

N

OH

C(CH3)3

*

(29)

药 代 学 性 质 : 体内99.5%很快被代谢成羧酸化合物 非索那非定和二苯基-4-哌啶甲醇

OH

N

OH

C(CH3)3

OH

N

OH

OH

NH CYP3A4

COOH 非索那丁

二苯基-4-哌啶甲醇

具强抗组胺活性 作为新药

无抗

H

1活性

非索非那定为第三代 H 1 受体拮抗剂

非索非那定

(30)

N

OH

C(CH3)3

* CHO

依巴斯汀 OH

N

OH

C(CH3)3

* 特非那定

比特非那定作用更强,持续时间更长

依巴斯汀 Ebastine

(31)

阿司咪唑 Astemizole

化学名:1-[(4-氟苯基)甲基]-N-[1-[2-(4-甲氧苯基)-乙基]-4-哌啶]-1H-苯并咪唑-2-胺

药 理 作 用 : 强效、长效H

1

受体拮抗剂,但选择性 稍 差 , 有5- HT

2

受体、α

1

受体拮抗 活 性。难通过BBB,为无中枢镇静和无 抗胆碱作用的H

1

受体拮抗剂

临床应用:治疗过敏性鼻炎、结膜炎、荨麻疹等过敏性反应 副作用:导致心血管疾病

N

OCH

3

N NH

N

F

寻找苯并咪唑胺类安 定药时意外发现,经 结构改造得到

(32)

合成方法:对氟苄胺与邻硝基氯苯缩合,催化氢化,再 与4-异硫氰基-1-哌啶甲酸乙酯缩合,在HgO和硫作用下 环合得2-苯并咪唑胺取代物。经水解、脱羧后与对(2-溴 乙基)苯甲醚缩合

N

OCH3 N NH

N F

CH2NH2

Cl NO2 +

Raney Ni / H2 F

CH2NH O2N

NCOOEt

SCN N NH N

N

F

C O

OEt H2O / HBr

CH2CH2Br CH3O

F

CH2NH NH2 Na2CO3 / DMF

F

CH2NH HN

NCOOEt N

HS C

HgO / S-THF

NH NH

N N

(33)

药 代 学 性 质 : 在肝代谢。产物中去甲阿司咪唑 和诺阿司咪唑均有抗组胺作用

N CH3O

NH N N

F

阿司咪唑

CYP3A4

N HO

NH N N

F

去甲阿司咪唑

HN NH

N N

F

诺阿司咪唑

有抗组胺作用

H

1受体拮抗作用 作用更强,选择性更高 成为新药

o-Desmethylastemizole

Norastemizole

诺阿司咪唑为第三代 H

1

受体拮抗剂

(34)

富马酸依美斯汀, Emedastine Difumarate

具较强的选择性和竞争性 H 1 受体拮抗作用,起效快

,抗胆碱和抗 5-HT等中枢副作用较弱 适用于过敏性鼻炎和荨麻疹

N N

CH

2

CH

2

OEt N N

CH

3

HOOC H

H COOH 富马酸依美斯汀

2

N CH3O

NH N N

F

阿司咪唑

(35)

咪唑斯汀,Mizolastine

药理作用:高效、选择性H

1

受体拮抗剂,无抗胆碱、抗肾 上腺素和抗5-羟色胺作用,还有5-脂氧酶抑制作用和抗炎免 疫作用,服药后起效快,作用时间长

临床用途:治疗过敏性鼻炎、结膜炎和荨麻疹

咪唑斯汀 N N

F

N CH3

N N O

N

CH

3

O

NH

N N

F

阿司咪唑

(36)

卡巴斯汀,Cabastine

H

1

拮抗活性更高,ED

50

比阿司咪唑强100倍 治疗剂量极低,作用快而持久

左旋体左卡巴斯汀(Levocabastine)为高活性异构体,

已作为新药治疗变态反应性结膜炎和鼻炎

N CH

3

O

NH

N N

F

阿司咪唑

N F H HOOC

H

3

C H CN

卡巴斯汀

(37)

替美斯汀,Temelastine

高选择性H

1

受体拮抗剂

脂水分配系数较高P =3900,但形成氢键能力强,难以通 过BBB,几无中枢神经作用

N

Br CH3

NH N H N

O

N CH3

替美斯汀

O S

NH CH3 N

CH3

NH N

O

N CH3

鲁匹替丁

H

2受体拮抗剂

(38)

盐酸西替利嗪 (Cetirizine Dihydrochloride)

化学名:(±)-2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐 酸盐

为羟嗪的人体代谢物,可选择性拮抗H1受体。

不易通过血脑屏障,对中枢无镇静作用。

适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹等。

西替利嗪——

l

体对H 受体亲和力比

d

体大10倍,已开发出左西替

(39)

合 成 方 法 : 以 氯 苯 为 起 始 原 料 , 经 傅- 克 苯 甲 酰 基 化 、 Leuckart反应和水解,得中间体4-氯苯基苯甲胺,再经环化

、去保护、N-烷基化、水解得到。如将中间体4-氯苯基苯甲 胺拆分,可制备左西替利嗪。

4-氯苯基苯甲胺

(40)

氯雷他定(Loratadine)

化学名:4-(8-氯-5,6-二氢-11

H

-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11- 亚基)-1-哌啶甲酸乙酯

结构上是赛庚啶的类似物。为强效、长效、选择性对抗外周H1受体 的非镇静类H1受体拮抗剂,为第二代抗组胺药。无抗肾上腺素能和 抗胆碱能活性及中枢神经抑制作用。

(41)

在体内代谢生成去乙氧羰基化合物,对H

1

受体选择性 更好,药效更强,现已开发成新的抗组胺药地氯雷他定(

Desloratadine),为新型第三代抗组胺药。无心脏毒性

,且有起效快、效力强、药物相互作用少等优点。

(42)

短 链 N R

1

R

2

Ar

1

x

Ar

2

乙二胺类:X = N

氨基醚类:X = CH-O- 丙胺类:X = CH

三环类:X = tricyclo

三、组胺H 1 受体拮抗剂的构效关系

SAR of Histamine H 1 -Receptor Antagonists

50~60 nm

芳环 叔胺

基本药效基团

(43)

大多数H1受体拮抗剂都有手性的二苯甲基结构,在与H1受体相互作用 时起关键作用,使不同对映异构体产生不同生物活性。

氯苯那敏——

d

体对H1受体的亲和能力大约是其

l

体的200倍,

d

-氯 苯那敏对α受体及M受体的作用比对H受体的作用弱1000倍。

西替利嗪——

l

体为优映体

H 1 受体拮抗剂的立体化学

X

烷氨烃基链 R

X

(44)

若分子的手性来自于侧链的苯丁基哌啶醇,则由手性带 来的生物活性差异相差不大。

特非那定——二个对映异构体的活性基本接近,但在体 内的代谢速度有所差异,造成活性的一定差异。

OH

N

OH

C(CH3)3

*

特非那定

(45)

第二节 过敏介质与抗变态反应药物

Allergic Mediators and Antiallergic Agents

Ig E

抗原

组胺

磷脂酶

H

1

受体拮抗剂

H

1

受体

其他过敏介质 过敏介质

释放抑制剂

过敏 反应

如: 白三烯、缓激肽

、血小板活化因子

抗过敏 ——多途径、多靶点

过敏介质受

体拮抗剂

过敏介质生

成抑制剂

(46)

色甘酸钠,Cromolyn Sodium

药理作用:增加细胞膜稳定性,抑制颗粒膜与浆膜的融合,阻 止过敏介质的释放。为酸性抗过敏药

一、过敏介质释放抑制剂

Inhibitor of Allergic Medicator Release

O NaOOC

O O O

O COOH

O OH

作用 ——稳定肥大细胞膜,减少抗原抗体反应引起

的肥大细胞释放过敏介质

(47)

作用机理与色甘酸钠相似 为酸性抗过敏药

COOH

NH

OCH3

OCH3 H H

O

曲尼司特,Tranilast

(48)

二、过敏介质拮抗剂

Allergic Mediaor Antagonists

过敏介质:白三烯(leukotriene, LTs)——作用于白三烯 受体,收缩支气管,增加微血管通透性,增强组胺导致的 心率失常作用,引起皮肤炎症反应

抗白三烯药物:白三烯受体拮抗剂和白三烯生成抑制剂

药理作用:抑制LTs的合成,还能抑制过敏反应引起的嗜酸性 细胞向肺部的浸润

S CH

3

N O

NH

2

HO

齐留通,Zileuton

(49)

结构衍化天然白三烯而得

白三烯受体拮抗剂,亲和力为天然配基的2倍 临床应用:治疗中轻度哮喘

O N H

N

HN S

CH3 CH3O O

CH3 O

O O

药理作用同扎鲁司特,特异性白三烯受体拮抗剂

O

NH O

HN N N N O

O

普鲁司特,Pranlukast

扎鲁司特,Zafirlukast

(50)

过敏介质:激肽(kinins)——作用于激肽受体,引起 炎症和过敏反应、气管平滑肌收缩、黏液分泌和血管 通透性增加等

激肽受体拮抗剂:有效的抗过敏、抗炎症和治疗哮喘 的药物

• 将激肽经结构修饰,可获得肽拟似物(peptidomimetics)

,能选择性地与激肽受体结合,产生拮抗活性

• 拟肽抑制剂 的 缺点:口服无效,体内半衰期短,易产生过 敏反应等

(51)

过敏介质:血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)——作用于PAF受体,引起血小板聚集、释 放5-HT等介质,引起支气管收缩、血管通透性增加

竞争性拮抗PAF与受体的结合,

减轻过敏反应和支气管收缩

O CH

3

O

CH

3

O

CH

3

O CH

3

O

O

O O O

CH3 OH

O

OH BrOH O O

银杏内酯B,Ginkgolide B

天然的PAF受体拮抗剂 具抗哮喘作用

海风酮,Kadsurenone

(52)

• 钙离子拮抗剂类抗高血压药物维拉帕米和硝苯地平能 抑制哮喘

• 治疗剂量大于心血管剂量而不适用

三、钙通道阻滞剂

Calcium channel blockers

肥大细胞内Ca

2+

增加可导致过敏介质释放,Ca

2+

进入 胞浆也可导致支气管平滑肌收缩

钙通道阻滞剂——抑制Ca

2+

内流,潜在的抗过敏药

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