抗变态反应药物作用原理

第十章 抗变态反应药物

Antiallergic Agents

抗变态反应药物作用原理

粒 细 胞 肥 大 细

胞 Ig E

抗原

组胺

磷脂酶

H

₁

H

₁

其他过敏介质 过敏介质

释放抑制剂

过敏 反应

第一节 组胺H ₁ 受体拮抗剂 和抗变态反应药物

Histamine H ₁ -Receptor Antagonists

and Related Antiallergic Agents

N N

NH

α

β

τ π

2 3 5

1

4

N N

NH

α

β π τ

3 5

1

4

H H

Nτ-tautomer Nπ-tautomer

Monocations

Dications N N

NH

H

N N

NH

H H

N N

NH

H

N N

NH

组胺

histamine

互变异构体：80%以N

^τ

^π

HN N

COOH

HN N

NH ₂ H NH ₂

L-组氨酸

组氨酸脱羧酶

N

H

CHO CH ₂ OPO ₃ CH ₃

HO

形成组胺-肝素蛋白络合物（无活性）

贮存于肥大细胞和嗜碱性粒细胞中 组胺释放

与组胺受体作用 组胺的生物合成途径：

（磷酸吡哆醛）

内源性和外源性刺激

引发生理活动

H受体的分型和生物活性作用 组胺受体（

H受体）——

G蛋白偶联受体（G protein coupling receptor, GPCR）

受 体 存 在 组 织 生 理 作 用 药 物 作 用 H1

肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌 毛细血管

大脑

收 缩 松 弛 失眠（唤醒）

抗过敏

H2

胃

导气管和血管平滑肌 心脏

免疫活性细胞

酸分泌 松 弛

正性变时和变力效应 抑制细胞功能

抗溃疡

H3

脑 肺

抑制组胺的合成与释放 抑制组胺的合成与释放

以及神经元的收缩

治疗癫痫、

CNS 疾病

1933年：Fourneau和Bovet报道哌罗克生缓解支气管痉挛，而引起研 究兴趣。但哌罗克生活性低，未能成药

1940's：结构中引入第二个环可增加抗组胺活性，如苯海拉明和氯 苯那敏——第一代经典的抗组胺药物。由于与其它药物结构相似，

表现出不同程度的拟交感、抗5-羟色胺、镇静和类似抗胆碱的副作 用，如发困、口干、视觉模糊等

1980's：寻找副作用小的抗组胺药物，发现阿伐斯汀等第二代抗组 胺药物，非镇静抗过敏药。但仍有心脏毒性等副反应

1990's：发现第二代药的体内代谢物如非索那定和光学异构体如左 卡巴斯汀H₁受体拮抗活性更高——第三代抗组胺药物

抗组胺药物发展史

O

O N

哌罗克生

一、经典的H ₁ 受体拮抗剂

Classical H ₁ -Receptor Antagonists

乙二胺类 氨烷基醚类 丙胺类

三环类 第一代抗组胺药

结构修饰 SAR

1、乙二胺类 ethylenediamines

芬苯扎胺，Phenbenzamine：第一个乙二胺类抗组胺药

曲吡那敏，Tripelennamine：作用较强、持久，副作用较少 西尼二胺，Thenyldiamine：作用更强，副作用更少

CH ₂ R ₁ N

R ₂

CH ₂ CH ₂ N(CH ₃ ) ₂

N N S

芬苯扎胺 曲吡那敏 西尼二胺

R₁ = R₂ =

R₁ = R₂ = R₁ = R₂ =

类型衍化方法——药物设计的常用方法之一。对模型化合物 所含的官能团，用体积大小和理化性质相似的其它基团进行 置换，得到与模型化合物生物活性相似的活性化合物。

氯环利嗪，Chlorcyclizine：作用时间较长

布克利嗪，Buclizine：还有抗晕动作用（中枢副作用）

羟嗪，Hydroxyzine：抗焦虑药。有抗组胺作用，及镇静、安定及肌松作用 西替利嗪，Cetirizine：H₁受体选择性好，作用强，迅速，持久。 为羟嗪的 羧酸代谢物，不易穿透BBB，镇静作用少。左旋体比右旋体拮抗活性更强

HC N N

Cl CH₂R

R =

R =

^CH

^OCH

^C

O OH CH

OCH

CH

OH

R =

^C(CH

)

氯环利嗪

布克利嗪

西替利嗪 羟嗪

R = H

环化成哌嗪环的乙二胺类

2、氨烷基醚类 aminoalkyl ether analogs

CH₂ R₁ N

R₂

CH₂CH₂ N(CH₃)₂

CH₂CH₂ N(CH₃)₂ O

Ar CH Ar

乙二胺类

氨烷基醚类

生物电子等排

盐酸苯海拉明 Diphenhydramine Hydrochloride

CHOCH

CH

N(CH

)

·HCl

化学名：2-二苯甲氧基-N,N-二甲基乙胺盐酸盐 第一个氨烷基醚类药物

药理作用：竞争性阻断组胺H

₁

临床用途：用于荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎和皮肤瘙痒等皮

合成方法：

1、氯苄经F-C反应得二苯甲烷，再经氧化、还原得二苯甲醇，

再与β-氯乙醇脱水成醚，胺化得苯海拉明，最后成盐 2、二苯甲醇与二甲氨基氯乙烷醚化制备

3、二苯甲烷经侧链溴代后直接醚化制取

CH₂Cl

CH₂

CHOCH₂CH₂Cl CHOCH₂CH₂N(CH₃)₂

C CH

CH

O OH

Br

HNO₃ Zn / NaOH

HOCH₂CH₂Cl /

△ △

H₂SO₄, 75~80℃

HOCH₂CH₂N(CH₃)₂ Br₂ / hν

Na₂CO₃

苯海拉明

ClCH₂CH₂N(CH₃)₂ NaOH

HN(CH₃)₂ +

ZnCl₂

CHOCH ₂ CH ₂ NH(CH ₃ ) ₂ · N

N N N O

O CH ₃

CH ₃

Cl

抗晕动病药物，预防乘车、船引起的恶心呕吐 易吸收，30 min之内起效

茶苯海明， Dimenhydrinate ，晕海宁

苯海拉明

中枢抑制副作用

8-氯茶碱

具中枢兴奋作用

N

CHOCH

CH

N(CH

)

Cl

*

N C Cl

* OCH

CH

CH

N

H

C 卡比沙明 , Carbinoxamine 氯马斯汀, Clemastine

*

优对映体：RR和RS 体。ER = 29 SR构型活性小

SS构型活性最小

氨烷基醚类药物中第一个非镇静性 抗组胺药，作用强，起效快，嗜睡 副作用轻微

优对映体：S（+）体 ER = 30

CH₂ R₁ N

R₂

CH₂CH₂ N(CH₃)₂ Ar CH O CH₂CH₂ N(CH₃)₂ Ar

乙二胺类 氨烷基醚类

生物电子等排

CH₂CH₂ N(CH₃)₂ Ar CH

Ar

丙胺类

3、丙胺类，monoaminopropyl analogs

马来酸氯苯那敏， Chlorphenamine Maleate

化学名： (±)-3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙 胺顺丁烯二酸盐

对组胺H

₁

临床用途：治疗枯草热、荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎 等。适用于日间服用

N

CHCH

CH

N(CH

)

Cl

· H

H COOH

COOH

合成方法：

1、2-甲基吡啶X经氯化，然后与苯胺缩合，经Sandmeyer 反应得2-对氯苄基吡啶；与溴代乙醛缩二乙醇缩合得缩 醛， 再 与 二甲基甲酰胺先水解生成醛和二甲胺，醛、二 甲胺和甲酸经Leuckart反应缩合得氯苯那敏，最后成盐 2、将2-对氯苄基吡啶与二甲氨基氯乙烷直接缩合

CHCH CH N(CH )

Cl Cl

N

CH₃

N

CH₂Cl Cl₂, Na₂CO₃

CCl₄

phNH₂·HCl 220℃

N

CH₂ NH₂ NaNO₂, HCl, Cu₂Cl₂

N

CH₂ Cl

HCON(CH₃)₂, HCOOH ClCH₂CH₂N(CH₃)₂

BrCH₂CH(OC₂H₅)₂

生物电子等排

CH ₂ CH ₂ N(CH ₃ ) ₂ Ar CH

Ar

CH=CH N(CH ₃ ) ₂ Ar CH

Ar

N CH

H N

COOH

为两性离子化合物，不能通过 BBB，中枢副作用小

无镇静作用，属非镇静H

₁

临床用途：治疗枯草热、风疹 热等

阿伐斯汀，Acrivastine

lgP

4、三环类，tricyclines

N CH

CH

N(CH

)

CH

CH

N(CH

)

O

Ar CH Ar

乙二胺类

氨烷基醚类

生物电子等排

CH

CH

N(CH

)

Ar CH

Ar

Ar Ar

N CH

CH

N(CH

)

CH

CH

N(CH

)

O

Ar CH Ar

CH

CH

N(CH

)

Ar CH

Ar

三环类

Ar

Ar

S N CH

CHN(CH

)

CH

异丙嗪, Promethazine, 非那根, Phenergen

吩噻嗪环

S N CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂

氯丙嗪,Chlorpromazine Cl

衍化为抗精神失常药

有镇静副作用

S

H

CH

CH

N(CH

)

Cl

氯普噻吨, Chloroprothixene

N CH

赛庚啶

镇静作用小

化学名：1-甲基-4(5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸 盐倍半水合物

药理作用：H

₁

有部分抗5-羟色胺和抗胆碱作用，并可抑制醛固酮和ACTH的 分泌

临床 用 途 ： 治疗荨麻疹、湿疹、过敏性和接触性皮炎、皮肤

盐酸赛庚啶 Cyproheptadine Hydrochloride

N CH

· HCl · 1.5 H

O

合成方法：苯乙酸与邻苯二酸酐反应得亚苄基酞，经水解

、锌粉还原、脱水、氢化、环合等反应制得二苯并环庚酮

，再经溴代、脱溴化氢、格氏反应和脱水反应而得

O O

O

O O

O

COOH

phCH₂COOH KOH

H₂O

COOH HO

Zn / HCl

COOH

△

COOH H₂

O

O

NBS

Br

O

N(C₂H₅)₃ CH₃ N MgCl

OH N

CH₃ N

CH₃ AcOH

Ac₂O SOCl₂ AlCl₃

N CH

赛庚啶

N CH

S

O

酮替芬

N

N COOC₂H₅

H₁受体拮抗作用增大

，为氯苯那敏的3.4倍

强效、长效、选择性 外周H₁受体拮抗剂 无 镇静作用，无抗胆 碱能活性

H₁受体拮抗剂 + 过敏介质释放抑制剂

体内代谢

N

NH

化学名：4,9-二氢-4-(1-甲基-4-亚哌啶基)-10H-苯并[4,5]环庚 并[1,2-b]噻吩-10-酮反丁二烯二酸盐

双重药理作用：H1受体拮抗剂作用 + 过敏介质释放抑制作用 为碱性抗过敏药。

临 床 用 途 ： 对内源性及外源性哮喘有防治作用，对过敏性鼻 炎、皮炎和结膜炎及荨麻疹等均有效。但有较强的中枢抑制

、嗜睡副作用

富马酸酮替芬，Ketotifen fumarate

N CH3

S O

H HOOC H

COOH

二、非镇静H ₁ 受体拮抗剂

Nonsedative H ₁ -Receptor Antagonists

H₂N

O O

N CH O

N 苯海拉明

S N

N Cl

OH O

O N

O N

O

OCH₃ H₂N

Cl

甲氧氯普胺

HO HN HO

去氧肾上腺素 副作用大的

H

引起抗组胺药物副作用的原因：

• 对H

₁

• 药物进入CNS，中枢副作用 ——改善药动学特征

非镇静抗过敏药

——H ₁

特非那定 Terfenadine

药理作用：外周H

₁

₂

S-异构体活性更高，作为新药

临床用途：治疗过敏性鼻炎、荨麻疹和哮喘，副作用小。

OH

N

OH

C(CH₃)₃

*

药 代 学 性 质 ： 体内99.5%很快被代谢成羧酸化合物 非索那非定和二苯基-4-哌啶甲醇

OH

N

OH

C(CH₃)₃

OH

N

OH

OH

NH CYP3A4

COOH 非索那丁

二苯基-4-哌啶甲醇

具强抗组胺活性 作为新药

无抗

H

非索非那定为第三代 H ₁ 受体拮抗剂

非索非那定

N

OH

C(CH₃)₃

* CHO

依巴斯汀 OH

N

OH

C(CH₃)₃

* 特非那定

比特非那定作用更强，持续时间更长

依巴斯汀 Ebastine

阿司咪唑 Astemizole

化学名：1-[(4-氟苯基)甲基]-N-[1-[2-(4-甲氧苯基)-乙基]-4-哌啶 基]-1H-苯并咪唑-2-胺

药 理 作 用 ： 强效、长效H

₁

₂

₁

₁

临床应用：治疗过敏性鼻炎、结膜炎、荨麻疹等过敏性反应 副作用：导致心血管疾病

N

OCH

N NH

N

F

寻找苯并咪唑胺类安 定药时意外发现，经 结构改造得到

合成方法：对氟苄胺与邻硝基氯苯缩合，催化氢化，再 与4-异硫氰基-1-哌啶甲酸乙酯缩合，在HgO和硫作用下 环合得2-苯并咪唑胺取代物。经水解、脱羧后与对(2-溴 乙基)苯甲醚缩合

N

OCH₃ N NH

N F

CH₂NH₂

Cl NO₂ +

Raney Ni / H₂ F

CH₂NH O₂N

NCOOEt

SCN N NH N

N

F

C O

OEt H₂O / HBr

CH₂CH₂Br CH₃O

F

CH₂NH NH₂ Na₂CO₃ / DMF

F

CH₂NH HN

NCOOEt N

HS C

HgO / S-THF

NH NH

N N

药 代 学 性 质 ： 在肝代谢。产物中去甲阿司咪唑 和诺阿司咪唑均有抗组胺作用

N CH₃O

NH N N

F

阿司咪唑

CYP3A4

N HO

NH N N

F

去甲阿司咪唑

HN NH

N N

F

诺阿司咪唑

有抗组胺作用

有

H

o-Desmethylastemizole

Norastemizole

诺阿司咪唑为第三代 H

受体拮抗剂

富马酸依美斯汀， Emedastine Difumarate

具较强的选择性和竞争性 H ₁ 受体拮抗作用，起效快

，抗胆碱和抗 5-HT等中枢副作用较弱 适用于过敏性鼻炎和荨麻疹

N N

CH

CH

OEt N N

CH

HOOC H

H COOH 富马酸依美斯汀

2

N CH₃O

NH N N

F

阿司咪唑

咪唑斯汀，Mizolastine

药理作用：高效、选择性H

₁

临床用途：治疗过敏性鼻炎、结膜炎和荨麻疹

咪唑斯汀 N N

F

N CH₃

N N O

N

CH

O

NH

N N

F

阿司咪唑

卡巴斯汀，Cabastine

H

₁

₅₀

左旋体左卡巴斯汀（Levocabastine）为高活性异构体，

已作为新药治疗变态反应性结膜炎和鼻炎

N CH

O

NH

N N

F

阿司咪唑

N F H HOOC

H

C H CN

卡巴斯汀

替美斯汀，Temelastine

高选择性H

₁

脂水分配系数较高P =3900，但形成氢键能力强，难以通 过BBB，几无中枢神经作用

N

Br CH₃

NH N H N

O

N CH₃

替美斯汀

O S

NH CH₃ N

CH₃

NH N

O

N CH₃

鲁匹替丁

H

盐酸西替利嗪 （Cetirizine Dihydrochloride）

化学名：(±)-2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐 酸盐

为羟嗪的人体代谢物，可选择性拮抗H₁受体。

不易通过血脑屏障，对中枢无镇静作用。

适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹等。

西替利嗪——

l

d

合 成 方 法 ： 以 氯 苯 为 起 始 原 料 ， 经 傅- 克 苯 甲 酰 基 化 、 Leuckart反应和水解，得中间体4-氯苯基苯甲胺，再经环化

、去保护、N-烷基化、水解得到。如将中间体4-氯苯基苯甲 胺拆分，可制备左西替利嗪。

4-氯苯基苯甲胺

氯雷他定（Loratadine）

化学名：4-(8-氯-5,6-二氢-11

H

结构上是赛庚啶的类似物。为强效、长效、选择性对抗外周H₁受体 的非镇静类H₁受体拮抗剂，为第二代抗组胺药。无抗肾上腺素能和 抗胆碱能活性及中枢神经抑制作用。

在体内代谢生成去乙氧羰基化合物，对H

₁

Desloratadine），为新型第三代抗组胺药。无心脏毒性

，且有起效快、效力强、药物相互作用少等优点。

短 链 N R

R

Ar

x

Ar

乙二胺类：X = N

氨基醚类：X = CH-O- 丙胺类：X = CH

三环类：X = tricyclo

三、组胺H ₁ 受体拮抗剂的构效关系

SAR of Histamine H ₁ -Receptor Antagonists

50~60 nm

芳环 叔胺

基本药效基团

大多数H₁受体拮抗剂都有手性的二苯甲基结构，在与H₁受体相互作用 时起关键作用，使不同对映异构体产生不同生物活性。

氯苯那敏——

d

l

d

西替利嗪——

l

H ₁ 受体拮抗剂的立体化学

X

烷氨烃基链 R

X

若分子的手性来自于侧链的苯丁基哌啶醇，则由手性带 来的生物活性差异相差不大。

特非那定——二个对映异构体的活性基本接近，但在体 内的代谢速度有所差异，造成活性的一定差异。

OH

N

OH

C(CH₃)₃

*

特非那定

第二节 过敏介质与抗变态反应药物

Allergic Mediators and Antiallergic Agents

粒 细 胞 肥 大 细

胞 Ig E

抗原

组胺

磷脂酶

H

₁

H

₁

其他过敏介质 过敏介质

释放抑制剂

过敏 反应

如: 白三烯、缓激肽

、血小板活化因子

抗过敏 ——多途径、多靶点

过敏介质受

体拮抗剂

过敏介质生

成抑制剂

色甘酸钠，Cromolyn Sodium

药理作用：增加细胞膜稳定性，抑制颗粒膜与浆膜的融合，阻 止过敏介质的释放。为酸性抗过敏药

一、过敏介质释放抑制剂

Inhibitor of Allergic Medicator Release

O NaOOC

O O O

O COOH

O OH

作用 ——稳定肥大细胞膜，减少抗原抗体反应引起

的肥大细胞释放过敏介质

作用机理与色甘酸钠相似 为酸性抗过敏药

COOH

NH

OCH₃

OCH₃ H H

O

曲尼司特，Tranilast

二、过敏介质拮抗剂

Allergic Mediaor Antagonists

过敏介质：白三烯（leukotriene, LTs）——作用于白三烯 受体，收缩支气管，增加微血管通透性，增强组胺导致的 心率失常作用，引起皮肤炎症反应

抗白三烯药物：白三烯受体拮抗剂和白三烯生成抑制剂

药理作用：抑制LTs的合成，还能抑制过敏反应引起的嗜酸性 细胞向肺部的浸润

S CH

N O

NH

HO

齐留通，Zileuton

结构衍化天然白三烯而得

白三烯受体拮抗剂，亲和力为天然配基的2倍 临床应用：治疗中轻度哮喘

O N H

N

HN S

CH₃ CH₃O O

CH₃ O

O O

药理作用同扎鲁司特，特异性白三烯受体拮抗剂

O

NH O

HN N N N O

O

普鲁司特，Pranlukast

扎鲁司特，Zafirlukast

过敏介质：激肽（kinins）——作用于激肽受体，引起 炎症和过敏反应、气管平滑肌收缩、黏液分泌和血管 通透性增加等

激肽受体拮抗剂：有效的抗过敏、抗炎症和治疗哮喘 的药物

• 将激肽经结构修饰，可获得肽拟似物（peptidomimetics）

，能选择性地与激肽受体结合，产生拮抗活性

• 拟肽抑制剂 的 缺点：口服无效，体内半衰期短，易产生过 敏反应等

过敏介质：血小板活化因子（platelet activating factor, PAF）——作用于PAF受体，引起血小板聚集、释 放5-HT等介质，引起支气管收缩、血管通透性增加

竞争性拮抗PAF与受体的结合，

减轻过敏反应和支气管收缩

O CH

O

CH

O

CH

O CH

O

O O O

CH₃ OH

O

OH BrOH O O

银杏内酯B，Ginkgolide B

天然的PAF受体拮抗剂 具抗哮喘作用

海风酮，Kadsurenone

• 钙离子拮抗剂类抗高血压药物维拉帕米和硝苯地平能 抑制哮喘

• 治疗剂量大于心血管剂量而不适用

三、钙通道阻滞剂

Calcium channel blockers

肥大细胞内Ca

²⁺

²⁺

钙通道阻滞剂——抑制Ca

²⁺