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國立成功大學「邁向頂尖大學計畫」
延攬優秀人才工作報告表
NCKU’s “Aim for the Top University Project”
Work Report Form for Distinguished Scholars
□續聘continuation of employment ■離職resignation
100 年 7 月 13 日更新 受聘者姓名
Name of the Employee 郭力華 ■男 □女
Male Female
聘 期 Period of Employment
from 103 年(y) 9 月(m) 9 日(d) to 103 年(y) 11 月(m) 18 日(d) 研究或教學或科技研發與
管理計畫名稱 The project title of research,
teaching, technology development and management
研究新穎致癌基因 TYRO3 在大腸癌 細胞核中之功能
計畫主持人
（申請單位主管）
Project Investigator (Head of Department/Center)
蔡少正
補助延聘編號
Grant Number HUA 103 - 3 - 7 - 373
一、 研究、教學、科技研發與管理工作全程經過概述。（由受聘人填寫）
Please summarize the entire research, teaching, or science and technology R&D and management work process (To be completed by the employee)
本計畫主要分為四大目標，分別是
(一) 鑑定大腸癌細胞在缺氧環境下仍能進行轉譯的特殊訊息核醣核酸(mRNA)
(二) 研究大腸癌細胞在缺氧環境下所進行轉譯調控(translational regulation)的分子機制 (三） 鑑定大腸癌細胞在缺氧環境下所啟動 IRES 的活化因子(簡稱為 ITAF)
(四） 藉由干擾缺氧反應的重要基因來減弱癌細胞對於放射或化學治療的抗性
這段時間(103.9.9-103.11.18)，我在這部分的工作主要以資訊及文獻的蒐集為主。過 去我們已經利用生物晶片分析方法在大腸癌 HCT116 細胞中鑑定出許多在缺氧環境下會 調節轉譯表現的 mRNAs，進ㄧ步利用生物資訊方法對這些基因進行功能性歸類，可藉此 了解大腸癌 HCT116 細胞是如何調節生理代謝來適應缺氧的環境。此外，我們也利用各 種抗體來研究大腸癌細胞在缺氧環境下進行轉譯調控的分子機制，目前我們發現 PERK 與 mTOR 這兩類 kinase 對於大腸癌細胞在缺氧環境下進行的轉譯調控十分重要，這些結 果可以讓我們了解大腸癌細胞在缺氧環境下的生存策略及基因調控的分子機制。另一方 面，我們利用缺氧的指標基因(HIF1A, VEGFA & MYC)的 IRES 片段來尋找大腸癌細胞 在缺氧環境下所活化的 ITAF 因子，利用 RNA pull-down assay 及質譜儀分析技術，我們 已經鑑定出ㄧ些 IRES-binding proteins 可能扮演著 ITAFs 的角色，進ㄧ步我們將探討這 些 candidate ITAFs 在缺氧環境下的調控機制。將來將會從篩選到的缺氧調控基因，挑選 有潛力的標的進ㄧ步研究其對癌症形成及治療的重要性，希望我們的研究成果有助於尋 找新的癌症治療標的及策略。
此外，我也參與蔡曜聲老師主持的國家衛生研究院計畫”代謝疾病中藉由早期生長反 應因子調控刺激與轉錄的連結 (NHRI-EX103-10231SI)”，並在其中擔任主要之協助角 色。這段時間以 Egr-1 基因剃除小鼠當作工具，用來研究 Egr-1 的缺失是否會影響 GLP-1 類似物在代謝疾病上的治療。
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目前研究結果
目前已知對於胰島素需求的增加，體內的 GLP-1 濃度會升高，目的是用以增加胰島 中β 細胞的增生和胰島素的上升。我們在野生型小鼠的胰島當中發現，隨著高脂飲食的 餵食，會伴隨著 GLP-1 受體的增加(Figure 1A)，呼應胰島中β 細胞增生可能需要 GLP-1 的參與。然而在 Egr-1 剔除的小鼠胰島中，餵食高脂飼料後 GLP-1 的受體表現量仍無法 提升，這樣的結果提出以下的一個可能性：市面上有很多治療糖尿病的藥物是 GLP-1 當 作基礎的衍生物，這些藥物是否會因為 Egr-1 的缺失而無法有效發揮作用？因此，我們 進一步進行葡萄糖耐受性試驗，也發現野生型小鼠在給予 GLP-1 衍生物 Exendin-4 之後 可以使胰島素上升(Figure 1C，上圖)，但 Egr-1 缺失小鼠確沒有此一現象(Figure 1C，下 圖)，未來實驗的方向，將先用高脂飼料誘導糖尿病發生後再給予 GLP-1 衍生物 Exendin-4 來處理，以模擬實際臨床上之情形。
Figure 1.
A: mRNA levels of Glp1r in isolated islets of RC-fed relative to HF-fed mice in Egr1-/- and WT mice.
Plasma glucose (B) and insulin levels (C) during OGTT in male WT (upper panel) and Egr1-/- mice (lower panel). WT vehicle, n=5; WT exendin 4, n=6; Egr1-/- vehicle, n=5; Egr1-/- exendin 4, n=5.
**P<0.01 and ***P<0.001 compared to control mice.
透過目前這些研究結果可知，一般生理情況下，Egr-1 對於胰島素的含量沒有太大 的影響，因此尚可調控一般生理情況糖類的代謝。但在高脂飲食下，卻會因缺少 Egr-1 基因而無法分泌胰島素來因應過量飲食與養份的刺激，進一步導致整個循環系統當中對 於醣類代謝的失衡。目前的研究成果，讓我們可以知道 Egr-1 參與在整個胰臟組織反應 營養過剩的過程，然而，尚待解決的問題是整個過程的機制為何? 究竟 Egr-1 透過甚麼 樣的機制導致胰島細胞無法因應高脂飲食分泌胰島素仍有待進一步釐清。
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
Egr1-/- WT
** ***
RC HF-3m
Glp1r mRNA levels (Fold over RC-WT control)
5 6 5 10
0 15 30 45 60 0
1 2 3
Time (min)
Insulin (ng/ml)
0 15 30 45 60 0
1 2 3
Vehicle Exendin 4
Time (min)
Insulin (ng/ml)
A B C
0 15 30 45 60 0
100 200 300
Time (min)
Glucose (mg/dl)
0 15 30 45 60 0
100 200 300
Time (min)
Glucose (mg/dl)
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二、研究或教學或科技研發與管理成效評估（由計畫主持人或單位主管填寫）
Please evaluate the performance of research, teaching or science and technology R&D and management Work: (To be completed by Project Investigator or Head of Department/Center)
(1)是否達到延攬預期目標？
Has the expected goal of recruitment been achieved?
是。
(2)研究或教學或科技研發與管理的方法、專業知識及進度如何？
What are the methods, professional knowledge, and progress of the research, teaching, or R&D and management work?
協助計畫前期實驗的設立，俾於推動後續實驗。
(3)受延攬人之研究或教學或科技研發與管理成果對該計畫(或貴單位)助益如何？
How have the research, teaching, or R&D and management results of the employed person given benefit to the project (or your unit)?
郭博士的專長在於小鼠模式之建立，此部分在活體實驗中的探討上非常重要，對於本實驗室所欲探討 抗藥性在活體上的研究工作提供不少參考意見，協助了解特定基因的功能及其抗藥性上的角色。
(4)受延攬人於補助期間對貴單位或國內相關學術科技領域助益如何？
How has the employed person, during his or her term of employment, benefited your unit or the relevant domestic academic field?
郭博士的研究經驗相當豐富，對本單位其他實驗室有正面的影響，其經驗與專長也能提供經驗，以協 助其他實驗室在小鼠模式方面的建立。
(5)具體工作績效或研究或教學或科技研發與管理成果：
Please describe the specific work performance, or the results of research, teaching, or R&D and management work:
郭博士協助計畫前期實驗的設立，俾於推動後續實驗。
(6)是否續聘受聘人? Will you continue hiring the employed person? □續聘Yes ■不續聘No
※ 此報告表篇幅以三～四頁為原則。This report form should be limited to 3-4 pages in principle.
※ 此表格可上延攬優秀人才成果報告繳交說明網頁下載。
This report form can be downloaded in http://scholar.lib.ncku.edu.tw/explain/
