內科學誌 2016：27：13-18
慢性 C 型肝炎治療之新進展
蔡毓洲 蔡青陽
阮綜合醫療社團法人阮綜合醫院 內科部消化系內科
摘 要
慢性 C 型肝炎是引起肝病的重要原因。在台灣以長效干擾素 (pegylated interferon) 合併雷 巴威林 (ribavirin) 的治療雖有健保給付，但有其禁忌症及副作用，且療效仍未令人十分滿意。
近幾年，直接作用抗病毒藥物 (direct-acting antiviral agent, DAA) 的研發不斷進展，全口服免 用干擾素的治療藥物已在歐、美、日等國家上市，並顯示其成效良好，但其價格甚高，目前 在台灣無健保給付且需專案申請進口。熟悉瞭解此些藥物，並在病患經濟能力許可下，新藥 可提供臨床醫師與病患對抗 C 型肝炎一項新的選擇。
關鍵詞：C型肝炎(Hepatitis C)
直接作用抗病毒藥物(Direct-acting antiviral agent , DAA) 免用干擾素療法(Interferon-free treatment)
前 言
C 型肝炎與 B 型肝炎同樣是引起肝病的重 要原因1， 在台灣的肝癌病患， 約三成有 C 型 肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV) 感染2， 在南 台灣的 C 型肝炎流行區更可接近五成3。目前 C 型肝炎仍無有效疫苗可以預防，而以長效干擾 素 (pegylated interferon) 合併雷巴威林 (ribavirin) 治 療， 雖 已 取 得 一 定 的 成 果， 但 一 方 面 此 種 療法有其禁忌症及副作用，另一方面對病毒基 因型 (genotype) 第 1 型的療效仍未令人十分滿 意，使得一定比例的患者仍未能接受治療或治 療後又再復發4。 近 5 年， 直接作用抗病毒藥 物 (direct-acting antiviral agent, DAA) 的 研 發 不 斷進展，將其合併至原有療法，甚或免用干擾 素療法 (interferon-free treatment) 之全口服直接
作用抗病毒藥物 (all-oral DAA)，已顯示其成效 良好，經適當評估接受完整療程後，即使是病 毒基因型第 1 型的患者，仍可達到 90% 以上的 持 續 病 毒 學 反 應 (sustained virological response, SVR)， 亦即在治療結束 24 週後， 血中仍偵測 不到 C 型肝炎病毒5， 而目前也建議治療結束 12 週 後， 血 中 若 仍 測 不 到 病 毒， 即 可 判 定 達 到 SVR。本文回顧 C 型肝炎的病毒學與臨床表 現，並介紹傳統療法與目前台灣可能取得之直 接作用抗病毒藥。
C型肝炎病毒
一、病毒學簡介
C 型肝炎病毒屬於黃病毒科 (flaviviridae) 之 肝 炎 病 毒 屬 (hepacivirus)， 直 徑 55 至 65 nm，
是正向單股核糖核酸 (RNA) 病毒， 其基因體
聯絡人：蔡毓洲 通訊處：802 高雄市苓雅區成功一路 162 號 阮綜合醫療社團法人阮綜合醫院消化系內科 DOI：10.6314/JIMT.2016.27(1).02
(genome) 可 轉 譯 成 一 條 約 含 3000 個 胺 基 酸 的 多蛋白，經進一步處理後，可切割成結構蛋白 與非結構蛋白。 結構蛋白包括核心蛋白 (C) 和 兩個外套糖蛋白 (E1、E2)，非結構蛋白則包括 NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B1。 C 型肝炎病毒在人體內的製造效率極高， 一天 可產生 1010至 1012個病毒，複製出的基因體常 有突變，因此病人身上的病毒常非單一物種，
而是許多不同的混合病毒群 (quasispecies) 的集 合，此一現象可能與病毒逃避宿主的免疫反應 有關6，對治療反應也有一定程度的影響7。此 外， 根據其基因體序列的差異，C 型肝炎病毒 可分成 6 種基因型與 50 種以上的亞型，基因型 的分佈會因地理位置、感染途徑不同而有所差 異，與治療反應也密切相關1。
二、流行病學
全球人口 C 型肝炎病毒抗體 (anti-HCV) 陽 性率約 3%，約 1 億 7 千萬人慢性感染 C 型肝炎 病毒4。在台灣，C 型肝炎病毒抗體陽性的盛行 率在一般人口約為 2-5%2， 但在南台灣某些地 區則可高達 30-60%8,9，其病毒基因型的分佈，
整體而言，以 1b 型最為重要，約佔 50-70%10， 但在南部 2a 型也相當重要，某些地區更可高達 64%11。 病毒的主要傳播途徑是體液傳染， 包 括輸血、共用針頭、洗腎、性行為、垂直傳染 等1。
臨床病症
一、急性感染
約 20% 急 性 肝 炎 可 歸 因 於 C 型 肝 炎 病 毒 感 染， 大 多 數 急 性 C 型 肝 炎 病 患 並 無 症 狀，
10-20% 病 患 可 能 出 現 黃 疸，20-30% 則 表 現 非 特異性症狀，如疲倦、噁心、嘔吐等，症狀會 在 感 染 後 3-12 週 之 間 出 現4。 血 清 HCV-RNA 於 感 染 後 1-3 週 內 開 始 偵 測 得 到。 血 清 抗 體 anti-HCV 則 需 感 染 後 2-12 週 才 出 現4， 有 30% 病 患 在 症 狀 剛 出 現 時 血 清 抗 體 仍 呈 陰 性1， 從 感 染 至 Anti-HCV 可 被 偵 測 出 之 前 為 俗稱的空窗期。 血清丙胺酸轉胺酵素 (alanine aminotransferase, ALT) 在 感 染 後 1 個 月 達 到 高
峰， 可 達 正 常 值 10 倍 以 上，20% 會 超 過 1000 U/L4。黃疸病人其血清膽紅素 (bilirubin) 通常小 於 12 mg/dl 且多於 1 個月內消退， 出現嚴重肝 衰竭或猛爆性肝炎則屬罕見4。
10-50% 急性 C 型肝炎病患屬自限型 (self- limited)， 約 於 3-4 個 月 後 血 清 HCV-RNA 消 失，ALT 恢復正常並痊癒，一部份的病患血清 抗體也會消失12。 但也有一部份病人在轉換成 慢性感染的過程中 ( 約感染後 3-6 個月之間 )，
出現血清 ALT 正常及 HCV-RNA 偵測不到的情 形，之後又進展成慢性感染，因此在急性感染 後， 即使 HCV-RNA 已偵測不到， 仍應定期追 蹤至 12 個月後13。
二、慢性感染
約有 55-85% 的急性 C 型肝炎會進展成慢 性感染， 亦即在感染 6 個月後，血中仍偵測得 到 C 型肝炎病毒1。 研究發現轉變成慢性感染 的機率，在年紀小、女性及非黑人的族群其機 率較低，而在急性感染時無症狀、免疫不全者 ( 如被人類免疫不全病毒感染、無丙種球蛋白血 症 )，其轉變成慢性感染的機率則較高12。多數 慢性 C 型肝炎病毒感染者會伴隨血清 ALT 值異 常，稱為慢性 C 型肝炎，但也有約三成慢性感 染的病患雖有肝臟的損傷卻呈現 ALT 正常4。
大多數慢性感染的病人沒有症狀，少數表 現出疲倦、噁心、食慾差、右上腹痛等非特異 性症狀1。此外，約有四成慢性感染 C 型肝炎病 毒者曾出現至少一項肝外表現，最常見的是冷 凝球蛋白血症 (cryoglobulinemia)， 主要症狀為 疲倦、關節痛、紫斑，其他如腎絲球炎、周邊 神經病變、血管炎、雷諾氏症候群亦不少見1。
慢 性 感 染 的 長 期 併 發 症 主 要 是 肝 硬 化 與 肝 癌1。 一 旦 進 展 至 肝 硬 化， 就 有 出 現 門 脈 高 壓 相 關 併 發 症 的 風 險， 如 腹 水、 腸 胃 道 出 血、肝腦病變等，研究顯示尚未出現肝失代償 (decompensation) 前，5 年 存 活 率 約 83-91%，
如果出現肝失代償則 5 年存活率降至 50%， 此 外，有肝硬化時，肝癌發生率每年可達 1-4%，
病人的預後將嚴重惡化4。
慢性C 型肝炎之治療進展
一、 長效干擾素 (pegylated interferon) 合併雷 巴威林(ribavirin)
長效干擾素合併雷巴威林為台灣目前的主 流 療 法， 病 患 如 果 符 合 ALT 異 常、anti-HCV 陽性、血清偵測得到 C 型肝炎病毒之條件，全 民健保可給付該項治療費用。其禁忌症包括對 此藥物有嚴重的過敏反應，肝硬化併肝失代償 者，嚴重性精神病患特別是憂鬱症，不穩定之 心臟疾病，控制不良之高血壓、糖尿病、甲狀 腺疾病、自體免疫性疾病或腎臟病，異體心、
肺、腎移植接受者或其他疾病需長期使用類固 醇，難以控制之癌症，治療前絕對中性白血球 數小於 1500/mm3或血小板數小於 75000/mm3， 懷孕中或計劃懷孕者1,14。
治療方式及療效方面， 在病毒基因型 1b 可 使 用 長 效 干 擾 素 alpha-2a 180 微 克 / 週15或 長效干擾素 alpha-2b 1.5 微克 / 公斤 / 週16， 合 併雷巴威林的劑量依體重計算 75 公斤以下每 天 1000 mg，75 公 斤 以 上 每 天 1200 mg，SVR 約 為 30-50%， 而 台 灣 的 研 究 發 現 治 療 48 週 比 24 週 更 好， 可 達 近 80%15,16， 但 若 是 治 療 前 HCV-RNA 小於 800,000 IU/mL 且在治療第 4 週時血中已測不到病毒， 則治療 24 週與 48 週 的 SVR 大致相近15。在病毒基因型 2 或 3 型可 使 用 與 1b 型 同 劑 量 之 長 效 干 擾 素 alpha-2a 或 alpha-2b， 但合併較低劑量每天 800 mg 的雷巴 威林即可，SVR 為 80-90% 且治療 24 週與 48 週 的效果相近17， 如果在治療第 4 週時血中已測 不到病毒，甚至可考慮縮短療程至 12-16 週18。 長效干擾素常見的副作用包括類似感冒之 症狀、疲倦、肌肉疼痛、發燒、噁心、腹瀉、
食慾減退、失眠、憂鬱症、掉髮、骨髓抑制、
甲狀腺機能失調、注射部位發炎等，雷巴威林 常見的副作用包括溶血性貧血、噁心、鼻塞、
皮膚搔癢等14， 雖然大多數的的副作用可以經 過適當處理而緩解，但也可能因副作用而讓病 患拒絕治療、中斷治療、或調整劑量而影響療 效，若復發而需再次使用長效干擾素合併雷巴 威林治療時也可能因之前的副作用而降低其再
治療的意願。
末期腎病的慢性 C 型肝炎且接受血液透析 的患者，台灣的研究顯示初次治療以長效干擾 素合併低劑量雷巴威林比只用長效干擾素單一 治療有較高的 SVR19。
二、直接作用抗病毒藥物 (DAA) (一) Boceprevir (商品名Victrelis)
2011 年在美國核准上市，2014 年在台灣核 准上市，其作用點在 NS3 蛋白而抑制 C 肝病毒 複製，每顆劑量 200 mg，每次需服用 800 mg，
一天 3 次共 12 顆，且需搭配長效干擾素及雷巴 威林20。
此 種 三 合 一 療 法 被 核 准 用 來 治 療 C 型 肝 炎 病 毒 基 因 第 1 型 之 慢 性 感 染， 且 肝 代 償 良 好 之 成 人 病 患。 其 療 效， 對 未 曾 接 受 長 效 干 擾 素 合 併 雷 巴 威 林 的 首 次 治 療 者，SVR 可 達 約 70-80%20；對曾接受長效干擾素合併雷巴威 林治療而復發者，再次治療加上此藥，SVR 可 由 29% 提高至 75%；之前如對長效干擾素合併 雷巴威林治療無反應者，再次治療加上此藥，
SVR 可由 7% 提高至 52%21。
此種三合一療法除了長效干擾素及雷巴威 林原有的副作用外，可能會再增加貧血及味覺 障礙等副作用發生的頻率20,21，boceprevir 與許 多藥物 ( 如α-1 受體拮抗劑、解痙攣劑、麥角衍 生物及降膽固醇藥物等等 ) 有交互作用也需注 意。其價格視首次治療或再次治療，療程會有 所不同，約需自付新台幣 17-34 萬元不等。
Boceprevir 之 後，Telaprevir、Simeprevir、
Sofosbuvir 陸續在美國核准上市，但治療 C 肝病 毒基因第 1 型時，仍需搭配長效干擾素及雷巴 威林，因此與 boceprevir 一樣，常被歸為第一代 的 DAA，且同樣需注意藥物之間的交互作用。
(二) Daclatasvir (商品名 Daklinza) 合併 Asunaprevir (商品名 Sunvepra)
2014 年在日本核准上市的全口服 DAA，作 用點在 NS5A、NS3/4A 蛋白， 不需搭配長效干 擾素或雷巴威林，但只對 C 肝病毒基因 1b 型才 有效5。歐美的 C 肝病毒有許多為基因 1a 型1， 因此在歐美進行的臨床試驗反應欠佳，但在亞
洲 C 肝病毒基因多為 1b 型1，所以此藥的治療 效果比在歐美好5。
Daclatasvir 劑 量 60 mg 一 天 一 次，
Asunaprevir 劑 量 100 mg 一 天 二 次， 療 程 24 週。針對基因 1b 型之療效，首次治療者其 SVR 可達約 90%；如果曾接受長效干擾素合併雷巴 威 林 治 療 而 反 應 不 佳 或 耐 受 不 良 者，SVR 約 77-87%5。 值得注意的是基因 1b 型 C 肝病毒突 變機率可高達 20%，而如果有與抗藥性相關的 病毒突變，此藥的 SVR 會大幅降低至約 40%，
因此開始此種治療前，應檢測病毒基因有無抗 藥性相關的突變22。 此藥可能之副作用為疲勞 及頭痛5，完成 24 週療程，約需自付新台幣 100 萬元，目前台灣尚未核准上市，如需使用必須 向衛福部申請專案進口。
(三) Sofosbuvir合併Ledipasvir (商品名Harvoni) 2014 年 在 美 國 核 准 上 市 的 另 一 種 全 口 服 DAA， 作用點在 NS5A 及 NS5B 蛋白， 目前研 究 資 料 顯 示 對 C 肝 病 毒 基 因 1 至 6 型 皆 有 效 果，Harvoni 一錠的成份為 Sofosbuvir 400 mg 加 上 ledipasvir 90 mg，每天 1 錠，療程 12 週23。
近期在日本的研究顯示，包括首次治療、
曾 接 受 長 效 干 擾 素 併 雷 巴 威 林 治 療 失 敗 或 已 有 肝 硬 化 的 C 肝 病 毒 基 因 第 1 型 病 患， 接 受 Harvoni 治療後的 SVR 可達 98-100%， 其常見 之副作用為鼻咽炎、頭痛、疲勞23。完成 12 週 療程， 約需自付新台幣 225 萬元， 目前台灣尚 未核准上市，如需使用必須向衛福部申請專案 進口。
(四) Ombitasvir、Paritaprevir、Ritonavir、 Dasabuvir合併療法(商品名Viekira Pak) 2014 年 底 在 美 國 核 准 上 市 的 另 一 種 全 口 服 DAA，作用點在 NS5A、NS5B 及 NS3/4A 蛋 白， 對 C 肝 病 毒 基 因 第 1 型 有 效，Viekira Pak 的 成 份 為 Ombitasvir 12.5mg/Paritaprevir 75mg/
Ritonavir 50 mg，每天服用一次口服 2 錠，另一 成份為 Dasabuvir 250 mg，每天服用兩次，每次 口服 1 錠， 兩顆藥同封包裝， 都需隨餐服用，
如病毒基因為 1a 型或已有肝硬化者，則需再加 上雷巴威林24。
如依照仿單建議之療程， 完成 12 至 24 週
之療程，即使曾接受長效干擾素合併雷巴威林 治療，其 SVR 仍可達 95-100%，可能之副作用 包括疲勞、頭痛、噁心、腹瀉等24。完成 12 週 療程， 約需自付新台幣 200 萬元， 目前台灣尚 未核准上市，如需使用亦須向衛福部申請專案 進口。另外，2015 年 10 月美國食品藥物管理局 因有嚴重肝病患者服用 Viekira 後發生肝衰竭死 亡之案例，已提出警示並要求廠商需於仿單加 註相關警語。
結 論
全口服 DAA 的問世使得 C 型肝炎的治療 進入一個嶄新的里程， 不少新的 DAA 仍在進 行臨床試驗，將來病患或許可完全擺脫干擾素 的副作用與注射的恐懼與不適，其療效與目前 傳統的治療相較，亦顯示有過之而無不及的態 勢，在經濟情況許可下，對於曾接受干擾素合 併雷巴威林治療而效果不佳或無法忍受其副作 用，困難或複雜病例如肝臟移植、肝硬化或合 併人類免疫不全病毒感染者，確實可以考慮使 用。但其價格昂貴，動輒百萬的費用，並非大 多數民眾負擔得起，而且不同的 DAA 在人體的 代謝、轉換及運輸機轉各有不同，藥物之間的 交互作用格外重要，輕者影響療效，重者發生 嚴重副作用，因此使用 DAA 前應詳查病人目前 所有用藥，並可利用資訊工具比對其藥物是否 有交互作用，同時也應確認肝腎功能不全者是 否需調整劑量或避免使用。此外，仍有少數治 療失敗或復發的情況。如果經濟情況不允許，
目前並不鼓勵病患盲目等待或放棄治療，經過 適當評估後，仍應儘早接受健保給付的長效干 擾素合併雷巴威林治療，或再加上雖需自費但 價格已相對便宜的三合一療法。總之，儘早根 治 C 型肝炎，避免肝臟演變成肝硬化或出現肝 癌等末期肝病，才是治療 C 型肝炎的最重要目 標。
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Recent Advances In The Treatment Of Chronic Hepatitis C
Yu-Jou Tsai, and Ching-Yang Tsai
Division of Hepato-Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Yuan’s General Hospital, Kaohsiung
Chronic hepatitis C is an important cause of liver disease. Although treatment with pegylated interferon and ribavirin is covered by national health insurance in Taiwan, its contraindications, side effects and limited results make this treatment still unsatisfactory. In recent years, researches of interferon-free treatment with all-oral direct- acting antiviral agents (DAA) for chronic hepatitis C progressed rapidly, revealed good treatment effects and these agents are approved in Europe, United states and Japan. These treatments are expensive, have not been covered by national health insurance, and have not been approved in Taiwan yet. However, after filing special applications, physicians still could consider all-oral DAA to treat patients who indeed require and could afford these new agents in Taiwan. (J Intern Med Taiwan 2016; 27: 13-18)
