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第三章 結論
為 了 探 討 ethyl 5-(2'-alkoxycarbonyl substituted phenoxy)furan-2-carboxylate derivatives 的生理活性，著者已經分別成 功 地 合 成 出 一 系 列 化 合 物 ： ethyl 5-(2'-alkoxycarbonyl substituted phenoxy)furan-2-carboxylates (21-33) 、 5-(2'-carboxyl substituted phenoxy)furan-2-carboxylic acids (41-48 及 50-53) 、 substituted furo[2,3-b]chromone-2-carboxylic acid ethyl esters (61-68 及 70-73)、
5-(2'-alkoxycarbonyl substituted phenoxy)furfurals (81-93) 、 5-(2'-alkoxycarbonyl substituted phenoxy)-2-furanacrylic acids (101-109) 及 5-(2'-carboxyl substituted phenoxy)-2-furanacrylic acids (111-114, 116-118 及 120-123)。上述化合物除了經由光譜分析儀器的測定，建 立各個化合物光譜分析資料外，同時也藉著這些光譜分析資料，來確 認各個化合物結構的正確性，並將這些化合物分別提供各種抗血小板 凝集、抗過敏及抗發炎活性試驗。得到的結論如下：
化學合成，利用氟化銫促進水楊酸化合物的酯化反應，得到化合 物 substituted salicylic acid methyl esters (2-4 及 6-13)。利用發煙硝酸 將 ethyl furoate 進行硝化反應，得到化合物 ethyl 5-nitro-2-furoate (14) 。 取 化 合 物 substituted salicylic acid methyl esters 和 ethyl 5-nitro-2-furoate 在氫化鈉存在下進行親核性取代反應，得到化合物 ethyl 5-(2'-alkoxycarbonyl substituted phenoxy)furan-2-carboxylates (21-33)，接著取化合物 21-33 進行水解反應，得到化合物 5-(2'-carboxyl substituted phenoxy)furan-2-carboxylic acids (41-48 及 50-53)，然後取 化合物41-48 及 50-53 利用 PPE 進行環化反應，得到化合物 substituted furo[2,3-b]chromone-2-carboxylic acid ethyl esters (61-68 及 70-73)。
取化合物 substituted salicylic acid methyl esters 和 5-nitrofurfural 同 樣 在 氫 化 鈉 存 在 下 進 行 親 核 性 取 代 反 應 ， 得 到 化 合 物 5-(2'-alkoxy-carbonyl substituted phenoxy)furfurals (81-93)，接著取化合 物81-93 進行 Knoevenagel reaction，得到化合物 5-(2'-alkoxycarbonyl substituted phenoxy)-2-furanacrylic acids (101-109) 和 5-(2'-carboxyl substituted phenoxy)-2-furanacrylic acids (111、113、117 及 120-123)，
然後取化合物 102、104、106 及 108 進行水解反應，得到化合物 5-(2'-carboxyl substituted phenoxy)-2-furanacrylic acids (112、114、116 及118)。
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從目前所送化合物 21-33、41-48、50-53、61-68、70-73、81-93、
101-109、111-114、116-118 及 120-123 的體外試驗結果如下：
壹、抗血小板凝集活性試驗的結果：
從目前的體外測試結果，發現化合物 32 有高度的抗血小板凝集 活性，化合物 24、25、27、28、30、31 及 72 有中度的抗血小板凝集 活性，化合物 22、26、61、62、64、68 及 73 有低度的抗血小板凝集 活 性 。 由 此 可 知 ， ethyl 5-(2'-alkoxycarbonyl substituted phenoxy)- furan-2-carboxylates 類及 substituted furo[2,3-b]chromone-2-carboxylic acid ethyl esters 類衍生物呈現明顯的抗血小板凝集活性。此外，探討 其結構與活性間的關係發現，在苯環上第 4'位有溴原子取代的 ethyl 5-(2'-methoxycarbonyl-4'-bromophenoxy)furan-2-carboxylate (32) 化 合 物 (其抑制 AA-及 FAF-induced platelet aggregation 的 IC50 = 71.1 µM 及 124.9 µM) 及 在 環 上 第 6 位 有 溴 原 子 取 代 的 ethyl 6-bromofuro[2,3-b]chromone-2-carboxylate (72)化合物 (其抑制 AA-及 collagen-induced platelet aggregation 的 IC50 = 55.4 µM 及 88.0 µM)，具 有最明顯的抗血小板凝集活性。
貳、抗過敏活性試驗的結果：
從目前的體外測試結果，對於compound 48/80誘導的肥滿細胞去 顆粒作用抑制試驗中，呈現明顯的抑制活性，有化合物32。由此可知，
ethyl 5-(2'-alkoxycarbonyl substituted phenoxy)furan-2-carboxylates類衍 生物呈現明顯的抗過敏活性。而探討其結構與活性間的關係發現，在 苯 環 上 第 4' 位 有 溴 原 子 取 代 的 ethyl 5-(2'-methoxy- carbonyl-4'-bromophenoxy)furan-2-carboxylate (32) 化 合 物 ( 其 抑 制 β-glucuronidase的IC50 = 40.5±1.2 µM及抑制histamine的IC50 = 42.7±1.9 µM)，具有最明顯的抗過敏活性。
參、抗發炎活性試驗的結果：
從目前的體外測試結果，對於fMLP誘導的嗜中性白血球去顆粒 作用抑制試驗中，呈現明顯的抑制活性，有化合物25、28及32。對於 fMLP誘導的嗜中性白血球超氧自由基生成作用抑制試驗中，呈現明 顯的抑制活性，有化合物25、28、32、50、64、71、92及93。對於PMA 誘導的嗜中性白血球超氧自由基生成作用抑制試驗中，均無明顯的抑 制 活 性 。 由 此 可 知 ， ethyl 5-(2'-alkoxycarbonyl substituted phenoxy)furan-2-carboxylates 類 、 substituted furo[2,3-b]chromone-2-carboxylic acid ethyl esters 類 及
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5-(2'-alkoxycarbonyl substituted phenoxy)furfurals類衍生物呈現明顯的 抗發炎活性。此外，探討其結構與活性間的關係發現，在苯環上第3'
位 有 甲 基 取 代 的 ethyl
5-(2'-ethoxycarbonyl-3'-methylphenoxy)furan-2-carboxylate (25) 化 合 物 、 在 苯 環 上 第 4' 位 有 溴 原 子 取 代 的 ethyl 5-(2'-methoxycarbonyl-4'-bromo-phenoxy)furan-2-carboxylate (32)化合 物 、 在 環 上 第 6 位 有 氯 原 子 取 代 的 ethyl 6-chlorofuro[2,3-b]chromone-2-carboxylate (71)化合物及在苯環上第4' 位 有 溴 原 子 取 代 的 5-(2'-methoxycarbonyl-4'-bromophenoxy)-furfural (92)化合物，具有最明顯的抗發炎活性。
肆、NO及TNF-α實驗的結果：
從目前的體外測試結果，對於LPS刺激細胞培養液中亞硝酸鹽蓄 積作用抑制試驗 (Cell line: RAW 264.7 cells)中，呈現明顯的抑制活 性，有化合物83、84及90-93。對於LPS+IFN-γ刺激細胞培養液中亞硝 酸鹽蓄積作用抑制試驗 (Cell line: N9 cells)中，呈現明顯的抑制活 性，有化合物27、28、32、83、84、87、88、90及91。對於LPS刺激 細胞培養液中TNF-α形成作用抑制試驗 (Cell line: RAW 264.7 cells) 中，呈現明顯的抑制活性，有化合物81、83、87及90-93。對於LPS+IFN-γ 刺激細胞培養液中TNF-α形成作用抑制試驗 (Cell line: N9 cells)中，
呈現明顯的抑制活性，有化合物83、84、87、88及90-93。由此可知，
5-(2'-alkoxycarbonyl substituted phenoxy)furfurals類衍生物呈現明顯的 抗發炎活性。此外，探討其結構與活性間的關係發現，在苯環上第5' 位有甲基取代的5-(2'-methoxycarbonyl-5'-methyl-phenoxy)furfural (83) 化 合 物 、 在 苯 環 上 第 5' 位 有 氯 原 子 取 代 的 5-(2'-methoxycarbonyl-5'-chlorophenoxy)furfural (90)化合物及在苯環
上 第 4' 位 有 氯 原 子 取 代 的
5-(2'-methoxycarbonyl-4'-chlorophenoxy)furfural (91)化合物，具有最明 顯 的 抗 發 炎 活 性 。 其 中 化 合 物 5-(2'-methoxycarbonyl- 5'-methylphenoxy)furfural (83) 、 5-(2'-methoxycarbonyl-5'-chloro-phenoxy)furfural (90) 及 5-(2'-methoxycarbonyl-4'-chlorophenoxy)furfural (91)為最具潛力的物 質，可做為未來開發抗發炎藥物的新型先導化合物。
綜合前述可知：
(一)化合物化學結構的光譜分析，是經由光譜分析儀器如MS、IR、
UV、1H-NMR、13C-NMR、HMQC、HMBC等來鑑定。
(二)顯示ethyl 5-(2'-alkoxycarbonyl substituted phenoxy)furan-2-
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carboxylates類及substituted furo[2,3-b]chromone-2-carboxylic acid ethyl esters類衍生物，具有抗血小板凝集活性。
(三)顯示ethyl 5-(2'-alkoxycarbonyl substituted phenoxy)furan-2- carboxylates類衍生物，具有抗過敏活性。
(四)顯示ethyl 5-(2'-alkoxycarbonyl substituted phenoxy)furan-2- carboxylates類、substituted furo[2,3-b]chromone-2-carboxylic acid ethyl esters類及5-(2'-alkoxycarbonyl substituted phenoxy)furfurals類 衍生物，具有抗發炎活性。
(五)對於ethyl 5-(2'-alkoxycarbonyl substituted phenoxy)furan-2- carboxylate derivatives結構與活性的探討，目前觀察起來尚無一 定的規則性，所以仍然需要合成更多相關的化合物做更進一步的 探討。
總之，本研究的結果可以提供一些抗血小板凝集、抗過敏及抗發 炎藥物的重要資訊，並且供作相關研究學者參考的依據。
