利用目標導向療法最適化復甦後症候群的神經學預後

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國立臺灣大學醫學院臨床醫學研究所博士論文

Graduate Institute of Clinical Medicine College of Medicine

National Taiwan University doctoral dissertation

利用目標導向療法最適化復甦後症候群的神經學預後 A Goal-directed Approach to Optimize Neurological

Prognosis of Post-cardiac Arrest Syndrome

王志宏 Chih-Hung Wang

指導教授：陳文鍾博士及劉興華博士

Advisor: Wen-Jone Chen, PhD and Shing-Hwa Liu, PhD 中華民國 107 年 6 月

June 2018

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誌謝

這篇論文的完成，首先誠摯地感謝我的臨床指導老師陳文鍾教授。感謝老師為學生在論文指導上所花費的精力與時間，讓學生能夠從無到有地順利完成論文。老師悉心的教導使我得以一窺心肺復甦後照顧領域的深奧，不時地討論並指點我正確的方向，使我在就讀臨床醫學研究所期間獲益匪淺。老師對學問的嚴謹態度更是我輩學習的典範。其次要感謝基礎指導老師劉興華教授給予動物實驗方面的指導，尤其在動物實驗剛起步時，老師適時的提點，往往能協助實驗繼續往前進展。也要感謝在論文指導委員會上給予論文改進意見的楊偉勛教授，葉森洲教授以及江晨恩教授。

在定期舉行的研究會議上，也要感謝黃建華老師、張維典老師、蔡旼珊老師提供寶貴且專業的意見，使得本論文的內容更加充實完備，對我而言也啟發了許多收穫。也感謝實驗室內的夥伴，曉如，圓欣與昱仁對於實驗室行政以及動物模型建立方面的協助。

最後，最要感謝我的太太以及父母，因為有他們的支持，我才能無後顧之憂地專心在學術以及臨床工作之間奮戰不懈！希望在這篇論文完成後，能夠有更多的時間可以陪伴家人。

王志宏謹誌

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中文摘要

雖然心跳停止患者進行急救後的存活率或是神經學預後，經過心肺復甦術的教育推廣，略有提升，但是仍不甚理想。尤其在台灣，經過心肺復甦後，能夠恢復獨立或是半獨立生活能力的病人少之又少。因此，改善復甦後病人的神經學預後對於台灣而言，是至為重要的議題。對於復甦後症候群的重視，由 2010 年，美國心臟學會的心肺復甦術指引開始特闢章節專述可見一班。針對復甦症候群中最重要的缺氧性神經傷害，根據基礎動物實驗，以及臨床觀察研究的結果，優化腦部氧氣運送以及能量利用進而改善神經學預後應是一可行的治療方法。主要目標生理參數包括平均動脈壓，動脈血氧和二氧化碳分壓，血色素濃度以及血糖濃度。研究可分為三個部分，第一部分是系統性回顧以及薈萃分析；第二部分是臨床回溯性世代分析；最後是動物實驗。分述如下：

首先，在系統性回顧以及薈萃分析方面，作者主要探討高氧（動脈氧分壓大於300 mmHg）對於心肺復甦後病人死亡率和神經學功能恢復的影響。透過 Pubmed 以及 Embase 搜尋，結果發現至 2013 年為止，共有 2982 篇文獻符合關鍵字設定的需求；經過篩選後，有14 篇研究被納入系統性分析；其中，有 10 篇文獻的研究結果可以經統計進行薈萃分析。薈萃分析結果指出，高氧與增加的院內死亡率顯著相關（odds ratio [OR]：1.40; 95% confidence interval [CI], 1.02–1.93; I², 69.27%）；但是高氧與神經學預後沒有統計上顯著相關（OR, 1.62;

95% CI, 0.87–3.02; I², 55.61%）。然而，因為過高的異質性，以及子群分析和敏感性分析結果的不一致，薈萃分析的結果需要被審慎判讀。

其次，在臨床回溯性世代分析方面，本研究以2006-2014 年間在台大醫院發生院內心跳停止的病人為基礎，從中篩選適合的病人進入分析。其納入條件為：（1）年齡大於 18 歲；（2）確認無脈搏且進行心肺復甦術超過兩分鐘以上；

（3）沒有不進行心肺復甦術之醫囑：（4）達成持續性恢復自主循環（亦即恢復自主循環超過20 分鐘以上，中間無須進行心肺復甦術）。排除條件為：（1）病

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本研究欲探討的五大生理指標的紀錄，包括平均動脈壓，動脈氧分壓和二氧化碳分壓，血色素濃度以及血糖濃度。除了記錄一般的年齡，性別，共病症外，

本研究會根據Utstein template 紀錄與心肺復甦術相關的變項，恢復自主循環後

的介入性治療，以及達成持續性恢復自主循環後24 小時內五大生理指標的第一

次，最高和最低的紀錄值。主要結果變數為出院時恢復良好的神經學功能預後。神經學功能是用Cerebral Performance Category 來評估；當 Cerebral

Performance Category 分數落在 1 分或是 2 分時，病人的神經學功能恢復良好，

可以獨立自主或是半獨立自理生活。本研究使用多變數回歸分析來評估自變數與獨立變數間的關係，並且使用generalized additive models plot 來辨識五大生理指標的最適範圍。

臨床回溯性世代分析結果顯示：（1）平均動脈壓超過 85 mmHg 與病人良好的神經學功能預後顯著相關（OR 4.12, 95% CI 1.47-14.39, p = 0.01）。對於沒有高血壓的病人，復甦後平均動脈壓落在85 與 115 mmHg 間時，病人恢復良好神經學功能的機會較高（OR 8.80, 95% CI 3.13–28.55, p < 0.001）；對於有高血壓病

史的病人，復甦後平均動脈壓超過88 mmHg，病人恢復良好神經學功能的機會

較高（OR 4.04, 95% CI 1.41–13.03, p = 0.01）；（2）動脈氧分壓落在 70 與 240 mmHg 間時，病人恢復良好神經學功能的機會較高（OR 1.96, 95% CI 1.08–3.64,

p = 0.01）

，相對地，動脈二氧化碳分壓愈高，病人神經學預後愈差（OR 0.98,

95% CI 0.95–0.99, p = 0.01）；（3）血色素濃度與周邊血氧飽和度的乘積愈高，

病人恢復良好神經學功能的機會愈高（OR 1.003, 95% CI 1.002–1.004）。急救指

南建議的周邊血氧飽和度範圍為94-98%，根據此一建議，本研究可以計算得到

相對應的最低的血色素濃度範圍為8.6 至 9.0 g/dL。（4）對於糖尿病患者，平均血糖濃度落在183 與 307 mg/dL 間時，病人恢復良好神經學功能的機會較高

（OR 2.71, 95% CI 1.18–6.20, p = 0.02），平均血糖濃度落在 147 與 317 mg/dL 間時，病人存活出院的機會較高（OR 2.38, 95% CI 1.26-4.53, p = 0.008）；對於非

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糖尿病患者，平均血糖濃度落在143 與 268 mg/dL 間時，病人存活出院的機會較高（OR 2.93, 95% CI 1.62-5.40, p < 0.001）。

最後，利用Wistar rat 建立窒息引發心跳停止的動物模型，以

norepinephrine 調控血壓，並使用 OxyFlo 導管觀測腦部血流改變對於大鼠神經學預後的影響。其結果顯示，在控制組方面，如同前人研究，OxyFlo 測得的腦部血流在心跳恢復後約10-15 鐘左右達到最高，接著下降，並於約 20-30 分鐘左右達到心跳停止前腦部血流量六成左右的低點，並持續到觀測結束。而於實驗組，經norepinephrine 調高血壓後，腦部血流量可隨之上升，暗示腦部血流自我調節機制的失能。針對臨床結果，滴注norepinephrine 四小時組在神經學預後方面，相較於控制組，有較好的傾向，但因實驗動物隻數不足，未達統計上顯著。

關鍵詞：心跳停止，復甦後症候群，血壓，動脈氧分壓，動脈二氧化碳分壓，

血色素值，血糖值

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英文摘要

According to previous animal and human studies, optimization of cerebral

oxygen delivery and energy use may be a promising treatment for post-cardiac arrest

syndrome. The candidate physiologic parameters used to achieve this goal include

mean arterial pressure (MAP), partial pressure of oxygen/ carbon dioxide, hemoglobin

level, and blood glucose (BG) level. We examined these candidate physiologic

parameters through three different approaches.

First, in the systematic review and meta-analysis, we searched PubMed and

Embase from the inception through October 2013. We defined hyperoxia as a PaO2

higher than 300 mm Hg. In the literature search, 14 studies were identified from 2,982

references. Meta-analysis indicated that hyperoxia appeared to be correlated with

increased in-hospital mortality (OR, 1.40; 95% CI, 1.02–1.93; I², 69.27%; 8 studies)

but not worsened neurological outcome (OR, 1.62; 95% CI, 0.87–3.02; I², 55.61%; 2

studies).

Second, we performed the retrospective cohort study at National Taiwan

University Hospital (NTUH). We screened patients who suffered IHCA at NTUH

between 2006 and 2014. We included patients who met the following criteria: (1) age

18 years or older, (2) documented absence of pulse with performance of chest

compression for at least 2 min, (3) no documentation of a do-not-resuscitate order,

(8)

and (4) achievement of sustained return of spontaneous circulation (ROSC) (i.e.,

ROSC ≥ 20 min without resumption of chest compression). The primary outcome was

favourable neurological outcome at hospital discharge. Multivariable logistic

regression analyses were sued to examine the associations between independent

variables and outcomes. We used generalized additive models (GAMs) to identify the

optimal ranges for the five main physiologic parameters.

The results were as follows: (1) MAP above 85 mm Hg was found to correlate

with a favorable neurological outcome (odds ratio [OR] 4.12, 95% confidence interval

[CI] 1.47-14.39). For patients without arterial hypertension, the optimal MAP was

between 85 and 115 mm Hg (OR 8.80, 95% CI 3.13–28.55); for patients with arterial

hypertension, the threshold MAP for achieving a favorable neurological outcome was

above 88 mmHg (OR 4.04, 95% CI 1.41–13.03. (2) PaO2 between 70 and 240 mmHg

(OR 1.96, 95% CI 1.08–3.64) and PaCO2 levels (OR 0.98, 95% CI 0.95–0.99) were

positively and inversely associated with favorable neurological outcome, respectively.

(3) The product of hemoglobin × peripheral hemoglobin oxygen saturation (SpO2)

was correlated with a favorable neurological outcome (odds ratio 1.003, 95%

confidence interval 1.002-1.004). According to recommended SpO2 by resuscitation

guidelines [94% to 98%], we calculated the corresponding range of minimum

required hemoglobin concentration to be 8.6 to 9.0 g/dL for a favorable neurological

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outcome. (4) For diabetic patients, a mean BG level between 183 and 307 mg/dL was

significantly associated with favourable neurological outcome (OR 2.71, 95% CI

1.18-6.20); a mean BG level between 147 and 317 mg/dL was significantly associated

with survival to hospital discharge (OR: 2.38, 95% CI: 1.26-4.53). For non-diabetic

patients, a mean BG level between 143 and 268 mg/dL was significantly associated

with survival to hospital discharge (OR 2.93, 95% CI 1.62-5.40).

Finally, we used Wistar rats to establish the animal model of asphyxia-induced

cardiac arrest. We used norepinephrine to manipulate MAP and observe the influence

of OxyFlo-measured brain flow on clinical outcomes. The result showed that in the

control group, the cerebral blood flow peaked at 10-15 mins following ROSC and

then decreased to nadir at 20-30 mins following ROSC. In the experimental groups,

when MAP was increased by norepinephrine infusion, the cerebral blood flow also

increased accordingly, suggesting the dysfunction of cerebral auto-regulation

mechanism. Clinically, the neurological outcomes in the experimental group receiving

norepinephrine infusion for 4 hours tended to be better than the control group.

Key words: Cardiac arrest, Post-cardiac arrest syndrome, Blood pressure, Partial

pressure of arterial oxygen, Partial pressure of arterial carbon dioxide, Hemoglobin,

Blood glucose

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圖目錄

Figure 1. 特製大鼠頭部固定器與OxyFLO 2000E 128 Figure 2. 特製大鼠頭部固定器與固定之大鼠 129 Figure 3. Literature Search Flow Diagram 130

Figure 4. Forest Plot for Odds Ratio of In-Hospital Mortality 131 Figure 5. Funnel Plot 132

Figure 6. Generalized Additive Model Plot for Nonparametrically Modeling of the Effect of Maximal MAP on the Logit of Probability for Favorable

Neurological Outcome at Hospital Discharge. 133

Neurological Outcome at Hospital Discharge for Patients without History of Arterial hypertension. 134

Neurological Outcome at Hospital Discharge for Patients with History of Arterial hypertension. 135

Figure 9. Generalized Additive Model Plot for Nonparametrically Modeling the Effect of PaO2 on the Probability of Favorable Neurological Outcome at Hospital Discharge. 136

Figure 10. Generalized additive model plot for nonparametric modelling of the effect of hemoglobin concentration on the logit of probability for a favorable neurological outcome at hospital discharge 137

Figure 11. Generalized additive model plot for nonparametric modelling of the effect of SpO2 on the logit of probability for a favorable neurological outcome at hospital discharge. 138

Figure 12. Generalized additive model plot for nonparametric modelling of the effect of hemoglobin × SpO2 on the logit of probability for a favorable neurological outcome at hospital discharge. 139

Figure 13. Generalized additive model plot for nonparametric modelling of the effect of PaO2 on the logit of probability for a favorable neurological outcome at hospital discharge. 140

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probability of a favorable neurological outcome at hospital discharge for male and female patients. 141

Figure 15. Conditional effect plot of hemoglobin concentration on estimated probability of a favorable neurological outcome at hospital discharge for patients with and without pneumonia. 142

Figure 16. Generalized additive model plot for nonparametric modelling of the effect of mean blood glucose level on the logit of probability for favourable neurological outcome at hospital discharge in patients with diabetes mellitus

143

Figure 17. Generalized additive model plot for nonparametric modelling of the effect of mean blood glucose level on the logit of probability for favourable neurological outcome at hospital discharge in patients without diabetes mellitus

144

Figure 18. Generalized additive model plot for nonparametric modelling of the effect of mean blood glucose level on the logit of probability for survival to hospital discharge in patients with diabetes mellitus 145

Figure 19. Generalized additive model plot for nonparametric modelling of the effect of mean blood glucose level on the logit of probability for survival to hospital in patients without diabetes mellitus 146

Figure 20. Hemodynamic parameters of control and experimental groups from baseline to 240 mins after cardiac arrest and resuscitation. 147

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表目錄

Table 1. Study Characteristics of Included Studies in Systemic Review 148 Table 2. Results of the Summary Effect Estimates 155

Table 3. Baseline Characteristics of the Study Patients 156 Table 4. Features of Cardiac Arrest 158

Table 5. Vital Signs, Interventions and Outcomes after Cardiac Arrest 159 Table 6. Multiple Logistic Regression Model Using Favorable Neurologic Outcome

at Hospital Discharge as the Dependent Variable without Arterial Hypertension as the Interaction Term 160

Table 7. Multiple Logistic Regression Model Using Favorable Neurologic Outcome at Hospital Discharge as the Dependent Variable with Arterial Hypertension as the Interaction Term 161

Table 8. Baseline Characteristics of the Study Patients 162 Table 9. Information Related to the Cardiac Arrest Event 163

Table 10. Abnormal Vital Signs in the First 24 Hours after Cardiac Arrest and Interventions 164

Table 11. Multiple Logistic Regression Model with Favorable Neurologic Outcome at Hospital Discharge as the Dependent Variable 165

Table 12. Multiple Logistic Regression Model with Survival to Hospital Discharge as the Dependent Variable 166

Table 13. Baseline characteristics of study patients 167 Table 14. Features of cardiac arrest 169

Table 15. Vital signs, laboratory analysis, interventions, and outcomes after cardiac arrest 170

Table 16. Multiple logistic regression model with favorable neurologic outcome at hospital discharge as the dependent variable 172

Table 17. Minimum required hemoglobin concentration for favorable neurologic outcome at hospital discharge according to different oxygen saturation levels

173

Table 18. Multiple logistic regression model with survival to hospital discharge as the dependent variable 174

Table 19. Baseline characteristics of study patients stratified by neurological

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Table 20. Features, interventions, and outcomes of cardiac arrest events stratified by neurological outcome 176

Table 21. Multiple logistic regression model with favourable neurological outcome at hospital discharge as the dependent variable 178

Table 22. Multiple logistic regression model with survival to hospital discharge as the dependent variable 179

Table 23. Baseline characteristics, resuscitation variables and outcomes of control and experimental groups 180

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第一章緒論

第一節背景

第一段心跳停止的流行病學資料

心跳停止，不管是發生在院外或是院內，都是一項常見的致命原因。北美的統計資料顯示：每年約有424,000 件或是每年每十萬人約有134 件的院外心跳停止(Go et al. 2014)；另一方面，每年約有209,000 件或是每年每千人次入院，就有 3-6 次的院內心跳停止(Go et al. 2014; Ehlenbach et al. 2009)。即使心肺復甦術經過近二十年的推廣，心跳停止的患者經過急救後，存活出院的比例仍

然不高。以院外心跳停止病人而言，可存活出院者僅約12%，而

院內心跳停止病人則約18%；其中能夠恢復意識或是恢復自我照

護能力的患者，其比例更是低下，分別為9%以及 15%(Hinchey et al. 2010; Girotra et al. 2012)。

相較於北美而言，臺灣本土的流行病學資料顯得相對不足，

多是以台北市或是醫學中心的研究資料為主。根據過去資料顯示，在台北市，每年每十萬人約有61 件院外心跳停止(Ma et al.

2007)；在臺大醫院，每年每千人次入院，約有 23 件院內心跳停止(Shih et al. 2007)。以預後而言，無論是院外或是院內心跳停

止，病人經急救後的存活率和北美的統計資料相仿，分別為9%和

18%；但是急救後的神經學預後則是相對低下，分別只有 2%以及 3%的病人經過急救後，能夠恢復獨立或是半獨立生活(Ma et al.

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2007; Shih et al. 2007)。為了減緩復甦後失能所帶來的心理，社會或是經濟上的衝擊，不管是在北美或是臺灣，改善心肺復甦後神經學的預後都是至為重要的議題。

第二段復甦後症候群

研究顯示，心跳停止患者的治療必須多面向的提供。也因此，生命之鏈的概念被提出：強調心跳停止的患者從一開始發病到最後所接受的治療是環環相扣互相影響的(Aufderheide et al.

2010)。最初的生命之鏈包括四環，包括早期通知緊急醫療單位，

早期心肺復甦術，早期電擊以及早期高級心臟救命術(Aufderheide et al. 2010)。爾後，研究者注意到，心跳停止病人在恢復自主循環

（Return of spontaneous circulation）後，生理狀態與敗血症的病人相當類似，特名之為復甦後症候群（Post-cardiac arrest syndrome）

(Nolan et al. 2008)。於 2010 年，美國心臟協會的心肺復甦術指引

（American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care）首度特闢一全新章節討論復甦後照顧，表示對復甦後症候群的重視(Peberdy et al.

2010)。復甦後症候群的病人，因為缺血/再灌流反應（Ischemic/

reperfusion response）以及相關的組織氧債（Oxygen debt）累積等問題，導致多重的免疫反應以及凝血路徑被活化，而增加其多重器官衰竭以及感染的風險(Cerchiari et al. 1993; Adams 2006; Esmon 2003)。其主要影響的範圍包括缺氧性神經傷害，心肌功能失調，

以及系統性缺血/再灌流反應等(Nolan et al. 2008)。研究者發現，

在恢復自主循環後進到加護病房的院外以及院內心跳停止的復甦

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後症候群病人當中，各有約68%以及 23%的病人因為腦部神經損傷因而在加護病房死亡(Laver et al. 2004)。因此，復甦後症候群所導致的缺氧性神經傷害是本研究所關注的焦點。

第三段復甦後症候群的動態腦部血流變化

先前的研究曾發現，心肺復甦後的缺氧性神經傷害，不只肇因於心跳停止當下的循環中斷；即使病人在恢復自主循環後，腦部仍會有一段時間的＂無再灌流現象（No-reflow phenomenon）＂

(Ames et al. 1968; Fischer and Hossmann 1995)：亦即病人血壓即使恢復至心跳停止前的水準，腦部微血管充填仍然不完全，造成腦部組織低灌注的現象。導致無再灌流現象的原因仍不清楚，但是血管內皮細胞腫脹，血腦屏障通透性改變導致的血管外組織壓迫 (Hossmann 1993; Hossmann, Lechtape-Gruter, and Hossmann 1973;

Schleien et al. 1994)，血液黏滯性增加(Hossmann 1993)，白血球活化導致的黏著增加(Jerome et al. 1994)，以及血液凝固路徑和血小板的活化(Bottiger et al. 1995; Hossmann and Hossmann 1977)等都曾被指出是可能導致此現象的原因。Drabek 等人(Drabek, Foley, Janata, Stezoski, Hitchens, et al. 2014)利用核磁造影技術，在老鼠模型中，清楚地展示了復甦後症候群初期腦部血流變化。Drabek 等人(Drabek, Foley, Janata, Stezoski, Hitchens, et al. 2014)的研究顯示，不管是在窒息或是心室震顫引發的心跳停止模型，當老鼠恢

復自主循環後，無再灌流現象並非馬上發生，而是在初期約15 分

鐘會有一段腦部充血（Hyperemia）的階段，此時期的腦部血流量甚至超過心跳停止前的基準值；之後，即使血壓正常，腦部血流

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量仍會逐漸減少至約70％左右的心跳停止前基準值。同時，

Drabek 等人(Drabek, Foley, Janata, Stezoski, Hitchens, et al. 2014)的研究也顯示出，不同心跳停止模型的腦部充血程度也不同，相較於心室震顫引發的心跳停止模型，窒息引起心跳停止的老鼠，其初期腦部充血程度顯著地高出許多；不過於之後的腦部低灌流時期，兩者的腦部血流量則是差不多低。關於復甦後症候群初期腦部充血的可能原因很多，例如在心跳停止時累積的血管活性分子或是酸血症等。腦部充血對於缺氧性神經傷害來說，被認為是必要的復原過程(Hossmann 1982)。雖然長期腦部充血對於缺血後細胞維持活性的效果未知，不過研究指出，短期腦部充血對於細胞能量代謝物的復元沒有損害(Crumrine and LaManna 1991)。至於腦部的低灌流時期，是腦部自我的保護作用或是可以介入治療的目標，仍需要進一步探討。

Gong 等人(Gong et al. 2015)在心室震顫引發心跳停止的老鼠模型，利用儀器觀察老鼠大腦皮質部分的微血管循環變化。其結果顯示，在常溫控制下的老鼠，恢復自主循環後的大腦皮質微血管循環較心跳停止前明顯減少，且氧氣萃取率大幅上升，此現象可持續長達至少八小時；此結果顯示在腦部低灌流時期，腦部血流可能不足以維持細胞代謝所需。Gong 等人(Gong et al. 2015)利用低溫療法治療這些老鼠，結果發現大腦皮質的微血管循環進步，而且氧氣萃取率也恢復正常，暗示腦部能量的供給以及使用在微血管循環改善後趨於平衡。不過，Gong 等人(Gong et al.

2015)的研究因為是利用低溫療法對復甦後症候群進行介入治療，

對於結果可以平衡腦部能量的供給和使用的解釋，尚不清楚是因為微血管循環進步因而提供了足夠的能量來源，亦或是因為低溫

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治療使得腦部細胞代謝速率減低的關係。

Hifumi 等人(Hifumi et al. 2017)針對院外心跳停止經心肺復甦恢復自主循環的病人，於腦部置入腦部微透析（Cerebral

microdialysis）的導管。其結果發現，在這些恢復自主循環且出院時神經功能恢復不良的病人，相較於神經功能恢復良好的病人，

其乳酸/丙酮酸的比例顯著升高，暗示著這些病人的腦部能量利用不良，無氧代謝增加。而在這些神經功能恢復不良的病人，其顱內壓也顯著地較高，雖然腦部灌流壓的差異不明顯。由於Hifumi 等人(Hifumi et al. 2017)的研究只有收錄十個病人，因此很難做出肯定的結論。但是，綜合以上這些結果，似乎暗示著腦部血流的雙相式（Biphasic）動態變化，以及因此動態變化而生的腦部能量利用缺陷，是一個可能可以介入治療的標的。

第四段腦部能量代謝以及關鍵生理指標

大腦雖然僅佔身體質量的2%，但是卻消耗了全身休息狀態時

20%的能量(Clarke DD and Sokoloff L 1999)。而在心跳停止後，大腦所能容忍最長的缺氧時間僅約5 分鐘(Cole and Corday 1956)；

因為，如果沒有血流供應，在5 分鐘以內，大腦將會耗盡其儲存

的葡萄糖以及三磷酸腺苷（ATP）(Kompala, Babbs, and Blaho 1986)。對復甦後症候群的病人而言，即使在恢復自主循環後，其腦部灌流不足時間可能長達2 至 12 小時(Lind, Snyder, and Safar 1975; Cohan et al. 1989; Wolfson et al. 1992; Drabek, Foley, Janata, Stezoski, Kevin Hitchens, et al. 2014)。腦部整體血流量減低至心跳

停止前約50%的水準，但是氧氣使用消耗率則會恢復至正常水準

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甚至以上(Schanne et al. 1979; Nishijima et al. 1989)。因此腦部氧氣萃取率升高，靜脈氧氣分壓減少至極端低的程度，顯示氧氣供應以及消耗的不平衡(Sterz et al. 1992)。提供充足的組織灌流以及氧氣運送，改善腦部能量利用以避免無氧代謝的產生，對於復甦後症候群病人神經學預後的改善應是有幫助的。

氧氣在體內運送的公式如下(Vallet, Robin, and Lebuffe 2010)：

DO2 = CO × CaO2; CaO2= （Hb × SaO2 × K1） + （PaO2 × K2）

DO2代表Delivery of oxygen；CO 代表 Cardiac output；CaO2

代表Arterial oxygen content；Hb 代表 Hemoglobin；SaO2代表 Arterial hemoglobin oxygen saturation；PaO2代表Arterial oxygen partial pressure。常數 K1以及 K2分別代表氧氣與血色素的親合力，以及氧氣在一大氣壓和常溫下，在血漿中的溶解度。一般情況下，K2的數值相當小，約為0.0031，而 K1則為1.39。因此，

大部分血中的氧氣運送，幾乎都是透過與血色素的結合，隨著血流運送到終端器官被利用。

從氧氣運送的公式可以發現，改善全身性氧氣運送可以由提高心輸出量（CO）或是增加動脈血氧含量（CaO2）著手。如果欲優化至腦部的氧氣運送，相較於供應全身血流量的心輸出量指標，可選擇決定腦部血流的腦部灌流壓（Cerebral perfusion pressure）進行最適化。而影響腦部灌流壓的因素相當多，其中比較重要的包括平均動脈壓，動脈氧分壓以及動脈二氧化碳分壓 (Willie et al. 2014)。另一方面，既然血液中主要攜帶氧氣的成分為血色素，想要增加動脈血氧含量，自然可以由血色素濃度著手。

最後，欲改善腦部能量利用，除了改善氧氣運送外，血中葡萄糖

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濃度高低也須列入考量。因此，本研究預計以平均動脈壓，動脈氧分壓，動脈二氧化碳分壓，血色素濃度以及血中葡萄糖濃度等五大生理指標作為可改善復甦後症候群缺氧性神經傷害的操作因子進行分析。

第五段應用目標導向療法於復甦後症候群

自1980 年代以來，有眾多研究針對重症病人，測試以目標導向療法來最適化血行動力學指標以改善臨床預後的方式是否可行。最初指出目標導向療法有效的報告是來自於針對術後高風險外科病人的臨床試驗(Shoemaker et al. 1988)；但是支持目標導向療法最有力的證據則是來自於針對嚴重敗血症和敗血性休克病人的研究(Rivers et al. 2001)。心肺復甦恢復自主循環後，病人進入復甦後症候群的病生理狀態與嚴重敗血症相似(Adrie et al. 2002;

Adrie et al. 2004; Laurent et al. 2002; Vasquez et al. 2004)。因此，假設復甦後症候群的病人可能可以得益於目標導向療法亦是一合理的推斷。因此，自2005 年開始，心肺復甦術指引即將目標導向療法納入治療復甦後症候群的建議選項之一('Part 7.5:

Postresuscitation Support')。但是在此初期的版本，因為臨床資料不足，對於應該推薦哪種生理指標以及其目標值並沒有共識，只能建議臨床醫師應該盡可能地優化體內氧氣含量以及氧氣運送 ('Part 7.5: Postresuscitation Support')。截至目前為止，只有兩篇研究(Gaieski et al. 2009; Sunde et al. 2007)進行關於目標導向療法應用於復甦後症候群病人的研究。

Sunde 等人(Sunde et al. 2007)首先報告目標導向療法應用在復

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甦後症候群病人的結果。其目標導向療法的生理指標目標值包括：平均動脈壓維持大於65-70 mmHg，中心靜脈壓維持在 8-12 mmHg，心率維持在每分 60-100 下，血糖維持在 90-144 mg/dl。

其結果顯示，相較於歷史控制組（Historical control group），接受目標導向療法的病人，其存活出院且有良好神經學功能的比例大幅上升（26%進步至 56%）。但是因為 Sunde 等人(Sunde et al.

2007)的研究中，其實驗組不只接受目標導向療法，尚包括積極使用心導管治療因心肌梗塞導致心跳停止的病人，以及進行低溫治療於心肺復甦恢復自主循環後仍意識不清的病人。因此，此大幅進步的結果，不清楚是由於目標導向療法所致，或是包含其他治療加總的結果。其後，Gaieski 等人(Gaieski et al. 2009)效法治療嚴重敗血症病人的準則，制定出針對復甦後症候群的早期目標導向療法，包括維持平均動脈壓在80-100 mmHg；如果平均動脈壓超過100 mmHg, 考慮使用 nitroglycerin 降壓，如果平均動脈壓小於 80 mmHg，考慮優先輸液灌注使中心靜脈壓大於 8 mmHg；如果中心靜脈壓超過8 mmHg，仍無法維持適當平均動脈壓，則考慮升壓劑使用。調整這些生理指標的最終目的都是為了盡快在復甦

後症候群初期六小時內，讓中心靜脈氧氣飽和度超過65%，確保

全身的氧氣供應以及利用正常化，減少無氧代謝的產生。與歷史控制組相比，早期目標導向療法組的病人接受較大量的靜脈點滴輸注，接受相似劑量的血管收縮劑，接受更多的強心劑和血管舒張劑；其結果，早期目標導向療法使死亡率由78%下降至 50%；

但是因為兩組人數皆不足，因此統計無明顯差異(Gaieski et al.

2009)。此死亡率的降低可能導因於及時改善全身性的氧氣供給，

使氧氣供應和消耗平衡，因此緩和了發炎反應，減少細胞凋亡和

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減輕再灌流帶來的傷害。同時，此系統性的改善，不只降低了整體死亡率，也因為目標導向療法對於腦部的氧氣供應有所裨益，

因此病人恢復良好神經學功能的比例也上升(Rivers et al. 1992)。

但是，Sunde 等人(Sunde et al. 2007)和 Gaieski 等人(Gaieski et al.

2009)研究中所訂定的生理指標目標值，是自全身性的氧氣供應觀點出發；而腦部的氧氣供應，有其獨特的自我調節機制。因此，

如果目標放在腦部復甦以改善神經學功能的話，所需考慮的生理參數以及其目標值，應該和Sunde 等人和 Gaieski 等人研究使用的有所不同。而這也是本研究意圖討論的部分，亦即討論平均動脈壓，動脈氧分壓，動脈二氧化碳分壓，血色素濃度以及血中葡萄糖濃度等五大生理指標與復甦後症候群神經學功能預後間的關係，並探討是否可以界定出這些生理指標的最適範圍。

第二節文獻回顧

第一段平均動脈壓與復甦後症候群

腦部有其獨特的自我調節機制（Cerebral autoregulation），使得腦部在面臨不同動脈壓時，可以調節自身的腦部血流量。研究顯示，腦部血流量在平均動脈血壓為60-150 mmHg 時，透過自我調節機制，腦部血流可以維持恆定；在60 mmHg 以下或是 150 mmHg 以上時，腦部血管已達到最大舒張或是收縮，自我調節機制失效，腦部血流量完全由平均動脈血壓所決定(Willie et al.

2014)。此一調節機制自 1959 年，Lassen 等人提出後，一直被奉為圭臬(Lassen 1959)。雖然後來經過無數學者的研究，發現氧

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氣，二氧化碳或是交感/副交感神經對於腦部血流量控制也有貢獻，而且恆定範圍也不總是在平均動脈血壓60-150 mmHg 間 (Willie et al. 2014)，但腦部血流量與平均動脈壓間的關係大致上是不變的。

Lassen 等人研究的為正常人的生理狀態。但在心肺復甦後的病人，腦部自我調節機制可能會受影響而異於常人。Nishizawa 等人，透過量測頸動脈與頸靜脈氧氣含量差異，發現在心肺復甦後的病人，其腦部自我調節機制可能受損(Nishizawa and Kudoh 1996)。Sundgreen 等人利用經顱都卜勒超音波量測中大腦動脈在不同平均動脈壓下的血流速度，發現在心肺復甦後的病人，其腦部自我調節機制可能消失，或是右移：亦即在某些病人，腦部血流量和平均動脈壓成完全正比，沒有明顯的恆定範圍；而在另外一些病人，需要有較高的平均動脈壓才能維持腦部血流量恆定 (Sundgreen et al. 2001)。在動物研究方面，近年來也有少數的研究透過近紅外光光譜儀（Near-Infrared Spectroscopy）或是經顱都卜勒超音波，指出在幼年心跳停止的動物模型中，腦部自我調節機制可能不受影響(Lee et al. 2012)，或是略為左移(Lee et al. 2011)。

因此，在成年病人與幼年動物模型的研究裡，心跳停止對於腦部自我調節機制影響的觀察結果似乎是相反的。此歧異的原因，顯而易見的是成年人與幼年動物的差異；其次是觀察使用工具的不同，早期的研究利用經顱都卜勒超音波測得的速度來代表腦部血流量。實際上，經顱都卜勒超音波只能測得血流速度；如果要換算成血流量，則必須假設在不同血壓時，顱內動脈的截面積不受影響。但是，已經有研究顯示，顱內動脈的截面積在很多因素的作用下是會改變的。例如在高二氧化碳分壓時，顱內動脈

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的截面積即會大幅增加而破壞這個假設(Willie et al. 2012)。因此，

目前尚不清楚在心肺復甦後，腦部自我調節機制的改變為何。

除了心肺復甦外，腦部自我調節機制亦可能受到一些疾病的影響，例如高血壓(Strandgaard 1976b)。Strandgaard 等人注意到，

在長期高血壓的病人，其腦部自我調節機制相較於正常人而言，

也出現右移的現象(Strandgaard 1976b)。高血壓病人的平均動脈壓需要較正常人高，才能維持其正常的腦部血流量(Strandgaard 1976b)。在常被拿來和復甦後症候群做類比的嚴重敗血症病人的研究裡，Asfar 等人(Asfar et al. 2014)基於同樣的概念，認為原先有高血壓的嚴重敗血症病人，其所需要的平均動脈壓，應該較敗血症治療指引(Dellinger et al. 2013)建議的 65 mmHg 為高。因此，

Asfar 等人將嚴重敗血症病人分成兩組，一組的目標平均動脈壓為 65-70 mmHg，另外一組為 80-85 mmHg(Asfar et al. 2014)。結果發現，在高血壓這一次族群中，目標平均動脈壓較高的組別，其急性腎衰竭以及接受腎臟替代療法的比例均較目標平均動脈壓較低的組別為低，雖然最終兩組死亡率沒有明顯差別(Asfar et al.

2014)。而在復甦後症候群的族群中，也有高達 40%左右的病人患有慢性高血壓(Nielsen et al. 2013)。對於這群病人而言，是否也需要較美國心臟協會心肺復甦術指引建議的65 mmHg(Callaway et al.

2015)為高的平均動脈壓才能維持正常的腦部血流量？較高的血壓是否可以改善之前研究中所觀察到長達2-12 小時以上的復甦後腦部灌流不足(Lind, Snyder, and Safar 1975; Cohan et al. 1989; Wolfson et al. 1992; Crumrine and LaManna 1991)，進而改善復甦後症候群預後？這是本研究意圖探討的假設之一。

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第二段動脈氧和二氧化碳分壓與復甦後症候群

由氧氣運送的公式可知(Vallet, Robin, and Lebuffe 2010)，動脈氧分壓對於血液中攜帶的氧氣含量影響甚微。不過，動脈氧分壓和二氧化碳分壓一樣，都會藉著影響腦部血流量而改變運送至腦部的氧氣量。而腦部血管對於氧分壓以及二氧化碳分壓的反應卻又些微不同。以氧分壓來說，只有在動脈氧分壓低於50 mmHg 時，腦部血流量才會明顯增加。但是這個反應卻也受當時的動脈二氧化碳分壓影響：高二氧化碳分壓（Hypercapnia）會增加而低二氧化碳分壓（Hypocapnia）則會減弱腦部血管對於缺氧的反應 (Mardimae et al. 2012)。這是因為缺氧時，換氣速率會增加而導致低二氧化碳分壓；而低二氧化碳分壓則會導致腦部血管收縮 (Mardimae et al. 2012)。因此，在影響腦部血流變化方面，二氧化碳分壓的角色似乎較氧氣分壓為重。在一些研究中，研究者利用一些技巧使得在缺氧狀況下，二氧化碳分壓仍然維持恆定。在消除二氧化碳分壓可能的干擾作用後，研究者進而探討腦部血流量在缺氧狀況下的變化。結果發現，動脈血氧飽和度（SaO2）每下降百分之一，腦部血流量會增加0.5 至 2.5% (Cohen et al. 1967;

Shapiro et al. 1970; Jensen et al. 1996; Querido et al. 2013; Querido, Godwin, and Sheel 2008; Reichmuth et al. 2009; Willie et al. 2012)。

後續的研究進一步指出，調控腦部血流量的因子，可能不是氧氣分壓本身，而是血液整體氧氣含量(Gottesman et al. 2012)。因為在一些急慢性貧血或是血液稀釋的情況下，腦部血流量也都被觀察到有增加的情況(Gottesman et al. 2012)。

在缺氧時，腦部血流量會明顯地增加。那麼，高氧氣分壓

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（Hyperoxia）時，腦部血流量又將如何變化呢？研究指出，高氧氣分壓會導致心跳減緩(Whalen et al. 1965)以及血管收縮(Reinhart et al. 1991)進而減少心輸出量。同時，高氧氣分壓會減少全身器官灌流量，以及微血管灌流量(Orbegozo Cortes et al. 2015)，反而使得腦部血流量減少。此外，對於經歷過全身性缺血/再灌流反應的復甦後病人而言，高氧氣分壓還有另外令人值得關注的隱憂，例如增加體內活性氧分子（Reactive oxygen species）的產生。動物實驗已經發現，活性氧分子會造成實驗動物中樞神經過多的脂質過氧化，氧化能量代謝失調，以及神經細胞退化增加(Zwemer, Whitesall, and D'Alecy 1994; Liu et al. 1998; Richards et al. 2006;

Vereczki et al. 2006; Richards et al. 2007)。

Kuisma 等人(Kuisma et al. 2006)進行了目前唯一關於高氧氣分壓應用於復甦後病人的臨床隨機分派實驗。其目標族群為院外心跳停止且為心室震顫的病人。在恢復自主循環的頭六十分鐘內，

病人隨機接受30%或 100%吸入氧氣濃度的治療。這個研究的受

試者僅為28 人，不足以呈現這兩組病人長期預後的差別。但在預

定的子分析中，接受吸入氧氣濃度為100%的病人，其血液中

NSE（neuron specific enolase，一種神經損傷的血清標記）的平均

濃度，顯著地較接受吸入氧氣濃度為30%的病人為高。這結果暗

示在動物實驗中發現的現象似乎也可以外推至臨床照護上。在臨床觀察性研究方面，Kilgannon 等人(Kilgannon et al. 2010)利用全美多中心加護病房資料庫，收集心跳停止恢復自主循環後進入加護病房治療的病人資料加以分析。在這個研究中，Kilgannon 等人將高氧氣分壓定義為動脈血氧分壓超過300 mmHg；缺氧定義為動脈血氧分壓小於60 mmHg；正常氧分壓則是動脈血氧分壓介於

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60 和 300 mmHg 間。利用多變數迴歸分析資料顯示：曾經暴露於高氧氣分壓環境的病人，其院內死亡率較暴露於正常氧分壓的病人顯著地高出80%(Kilgannon et al. 2010)。但是關於高氧氣分壓對於復甦後神經學預後影響的臨床研究尚付之闕如。

因此，在血液氣體分壓方面，是否可以透過較高的二氧化碳分壓增加腦部血流量進而改善神經學預後？而對於氧氣分壓，缺氧自然是有害的，但是高氧氣分壓似乎卻也不如之前一般認為的無害。因此，尋求最適的氧氣分壓範圍取得平衡，應該是照護復甦後症候群病人的目標。

第三段血色素濃度與復甦後症候群

血色素對於氧氣運送的影響是雙重的：其一是其本身攜氧的能力；其次是血色素濃度的高低會影響血液的黏滯性

（Viscosity），進而影響血流量。因為血色素攜帶體內大部分氧氣的關係，人體對於血色素的需求有一最低的閥值(Du Pont-

Thibodeau, Harrington, and Lacroix 2014)。此閥值因身體狀況而異。在休息狀態下的健康成年人，可能可以容忍低至5 g/dL 的血色素濃度(Weiskopf et al. 1998)；但是對於有心血管疾病的患者，

貧血可能增加心臟輸出造成負擔，因此其最低閥值可能較健康人為高(Du Pont-Thibodeau, Harrington, and Lacroix 2014)。某些臨床觀察性研究的分析指出，在急性缺血性中風(Kellert et al. 2011)，

急性冠心症(Lee et al. 2004a)和心衰竭(Anand et al. 2004)的病人，

血色素濃度愈低，病人預後愈差。相對地，在某些臨床觀察性研究中，研究者也注意到，同樣在急性缺血性中風(Tanne et al. 2010;

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Diamond, Gale, and Evans 2003)，急性冠心症(Sabatine et al. 2005) 和心衰竭(Go et al. 2006)的病人，不只血色素濃度愈低，病人預後愈差；相反地，血色素濃度愈高，病人死亡率也會愈高，呈現一 U 字形分布(Tanne et al. 2010)。根據 U 字形分布得到的結果，急性缺血性中風(Tanne et al. 2010; Diamond, Gale, and Evans 2003)，

急性冠心症(Sabatine et al. 2005)或是心衰竭(Go et al. 2006)的病人，其血色素濃度大約落在13-15 g/dL 範圍時，預後最好。在復甦後症候群的病人，心血管疾病的患者佔有一定的比例。例如某

大型臨床試驗心肺復甦後的病人中，有中風病史的佔約7%；缺血

性心臟病患者約佔28%；慢性心臟衰竭的病人約 6%(Nielsen et al.

2013)。但是，在復甦後症候群的研究中，針對血色素所做的分析，意外地少。截至目前，只有一篇在日本的研究發表：SOS- KANTO study group 在到院前心跳停止病人的研究發現，血色素濃度愈高，病人達成良好神經學預後的機會也會愈高('Relationship between the hemoglobin level at hospital arrival and post-cardiac arrest neurologic outcome' 2012a)。

事實上，高血色素濃度對於預後的影響在眾多研究中是有歧異的，並非總是愈高愈好。某些研究顯示高血色素濃度對預後較好(Kellert et al. 2011; Lee et al. 2004a; Anand et al. 2004)，某些研究則顯示較為不利(Tanne et al. 2010; Diamond, Gale, and Evans 2003;

Go et al. 2006; Sabatine et al. 2005)。血色素除了其攜帶氧氣供應全身器官的功能外，跟血液的黏滯性也有相關(Stone, Thompson, and Schmidt-Nielsen 1968)。在動物實驗中，研究者注意到經過心肺復甦術的動物，相較於心跳停止前的基準值，其血比容

（Hematocrit）最大會增加 21%左右，產生血液濃縮的現象(Jehle

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et al. 1994)。而針對復甦後症候群病人的臨床觀察性研究亦指出，

在恢復自主循環後的最初幾個小時，血比容和血液黏滯度皆增加，此後隨時間逐漸下降；反之，觀測到的中大腦動脈血流速度則從恢復自主循環後的谷底，隨時間而上升(Bisschops et al.

2014)。在高血色素濃度時，血液黏滯性增加以及血流量下降，運送至末端組織的氧氣可能反而減少。因此，如果想藉著輸血提高血色素濃度以改善預後，是否可能適得其反？輸血增加的血比容以及隨之上升的血液黏滯性是否反而可能會對腦部氧氣運送以及神經學預後帶來不利的影響？

在缺血性中風的研究中，研究者注意到，體內容積擴張和血液稀釋可能可以增加腦部血流量，但是一旦血液被稀釋到血比容小於30%時，運送氧氣的功能可能會開始下降(Vorstrup et al. 1989;

Hartmann, Tsuda, and Lagreze 1987; Hartmann, Dettmers, and Beyenburg 1989; Wood, Polyzoidis, et al. 1984; Wood et al. 1983;

Wood, Simeone, et al. 1984)；但在血比容小於 30%之前，血液稀釋的效果最大可增加血液28-30%的攜氧能力。因此，針對血色素濃度，因為血色素對於氧氣運送的雙重性，吾人是否可以辨識出一最適範圍，在動脈血氧氣含量和血液黏滯度間取得一平衡，以達成腦部氧氣運送的最適化而改善神經學預後呢？這是本研究意圖探討的假設之一。

第四段血糖值與復甦後症候群

心肺復甦後的血糖調控異常是常見的狀況(Nolan et al. 2008)。

研究顯示在院外心跳停止病人，恢復自主循環後的高血糖與死亡

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率的上升以及神經學功能異常相關(Mullner et al. 1997; Nurmi et al.

2012; Daviaud et al. 2014; Kim et al. 2014)。對於院內心跳停止病人，Beiser 等人的研究(Beiser et al. 2009)顯示對於沒有糖尿病的病人，低血糖和高血糖都與較高的死亡率相關；對於有糖尿病的病人，血糖值和死亡率沒有明顯相關，只有在極度高血糖時，死亡率才明顯上升。但是，血糖值和院內心跳停止病人神經學預後的關聯性則尚未被探討過。

美國心臟協會的心肺復甦術指引(Callaway et al. 2015)對於復甦後症候群的最適血糖值並未做出建議；而歐洲復甦協會(Nolan et al. 2015)則建議復甦後的血糖值應該維持在 180 mg/dL

（10 mmol/L）以下，同時避免低血糖。低血糖對於存活率(Finfer et al. 2012)以及神經學功能的恢復(Duning et al. 2010)會帶來不利的影響是較無疑義的。但是，高血糖值要到多高才需要積極控制以避免神經學功能的惡化，目前尚未有研究予以探討。腦部唯一的能量來源便是葡萄糖，因此嚴格的血糖控制可能會限制了腦部組織可利用的能量，進而惡化腦部缺氧性神經傷害。Oksanen 等人(Oksanen et al. 2007)進行了唯一的隨機分派臨床試驗，針對院外心跳停止且接受低溫療法的病人比較嚴格控制血糖（血糖值目標：72-108 mg/dL [4-6 mmol/L]）以及寬鬆控制血糖（血糖值目標：108-144 mg/dL [6-8 mmol/L]）兩種策略對於預後的影響。結果發現，接受不同策略治療的兩組病人，其生存率沒有明顯差異；但是，Oksanen 等人(Oksanen et al. 2007)注意到，接受嚴格血

糖控制的病人，其血清中NSE 的濃度顯著較高，表示這些病人腦

部損傷的程度較接受寬鬆血糖控制的病人為高。

重症病人產生高血糖的原因相當多，包括內源性的壓力反應

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（stress response）以及醫療介入措施的副作用。在腦部經歷過一段時間的缺血，甚至在恢復自主循環後，也有一段2-12 小時以上的復甦後腦部灌流不足的情況下(Lind, Snyder, and Safar 1975;

Cohan et al. 1989; Wolfson et al. 1992; Crumrine and LaManna 1991)，維持較高的血糖濃度對於這段時間的腦部是否反而有保護作用呢？曾有研究指出，在腦部經歷過一段時間的缺血後，運送到腦部的葡萄糖可能不足以維持腦部的代謝所需(Abi-Saab et al.

2002)。當腦部灌流不足時，較高的血糖值可能可以透過較高的葡萄糖滲透壓梯度協助葡萄糖運送到缺乏灌流的細胞以促進其吸收利用(Losser, Damoisel, and Payen 2010)。亦有研究顯示，將重症腦傷病人的血糖值正常化，可能有較大的風險導致腦部組織陷入缺乏正常能量來源利用的危機，使得無氧代謝增加(Oddo et al. 2008;

Vespa et al. 2012)。因此，在復甦後早期出現的高血糖值，可能是生理性的壓力性高血糖（stress hyperglycemia），而非病理性的。

各種人為介入意圖調整這個生理性的反應，反而可能傷害腦部組織而非保護(Marik and Bellomo 2013)。因此，在血糖調控方面，

復甦後病人對於高血糖的容忍值，可能會較歐洲復甦協會建議的 180 mg/dL （10 mmol/L） (Nolan et al. 2015)更高一些，這也是本研究意圖驗證的假設。

第五段血壓與血色素間的加乘效果

操作血壓和血色素濃度這兩個變數的目的都是為了改善腦部氧氣運送，避免無氧代謝產生，進而改善預後。因此，此兩項變數亦可同時操作，探討兩者間是否有加成效果。強化腦部血流法

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（Cerebral blood flow promotion）利用誘發高血壓合併血液稀釋以改善腦部氧氣運送。Sterz 等人在心室震顫誘發心跳停止的動物實驗中發現，誘發高血壓對於預後改善可能會有幫助，但是血液稀釋則沒有附加的益處(Sterz et al. 1990)。但是，在 Sterz 等人實驗中，用來血液稀釋的溶液dextran 40，之後被證實對組織可能造成額外的傷害，而不被建議使用(Feest 1976; Aichner et al. 1998)。

Leonov 等人亦是使用心室震顫誘發心跳停止的動物模型，其結果發現：相較於正常血壓以及血色素濃度的動物，在誘發高血壓合併血液稀釋的動物，雖然腦部灌流明顯改善，但是腦部氧氣運送則沒有明顯改善(Leonov et al. 1992)。因為血液稀釋減少的動脈氧氣含量，可能抵銷了血液稀釋增強腦部血流的效果(Leonov et al.

1992)。Safar 等人在心室震顫誘發心跳停止的動物實驗中，亦使用誘發高血壓合併血液稀釋改善腦部血流，其實驗組的神經學表現以及組織染色結果優於正常血壓以及血色素濃度的控制組(Safar et al. 1996)。但是，在 Safar 等人的實驗組中，除了血壓以及血色素濃度外，其體溫也較控制組低，二氧化碳分壓也控制在正常範圍，而非像控制組一般的低二氧化碳分壓(Safar et al. 1996)。因此，Safar 等人的結果，很難說完全是因為強化腦部血流法所帶來的好處。

從為數不多的動物實驗可以觀察到：首先，所有的研究都是在心室震顫誘發心跳停止的動物模型上進行，在窒息

（Asphyxia）誘發心跳停止的動物模型中尚未被探討；其次，所有的研究都是近二十年前的動物實驗，大部分都是以觀察動物行為的神經學預後或是組織學染色作為結果，沒有真正利用儀器觀察經過誘發高血壓合併血液稀釋後的腦部血流是否真的有差異，

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例如目前已經可以使用磁振攝影技術實際觀察到腦部血流量變化 (Mandell et al. 2011)；更進一步，實驗組的誘發高血壓以及血液稀釋目標值的設定理由往往沒有交代清楚，不清楚是否真的根據腦部自我調節機制的上下限來設定；最後，因為這些原因，所以誘發高血壓合併血液稀釋的效果正負皆有。就目前看來，尚未能有肯定的結論。

第三節欲研究的問題及其重要性

本研究欲探討平均動脈壓，動脈氧分壓，動脈二氧化碳分壓，血色素濃度以及血中葡萄糖濃度等五大生理指標是否與復甦後症候群的神經學預後相關。近年來，近紅外光光譜儀與造影技術，在手術室以及重症照護的領域裡，已成為監測局部腦氧飽和度（Cerebral oximetry）以及腦部氧氣利用的重要技術(Ghosh, Elwell, and Smith 2012)。其利用近紅外光可穿透顱骨的特性以及不同血色素吸收波長不同的特性，間接測量氧合血色素濃度

（Oxyhemoglogin），去氧血色素濃度（Deoxyhemoglobin）以及總血色素濃度，透過電腦程式運算出局部腦組織的氧氣飽和度 (Moerman and Wouters 2010)。在心肺復甦方面，亦有研究者利用近紅外光光譜儀測得的腦氧飽和度來監控心肺復甦的品質

(Kamarainen et al. 2012; Koyama et al. 2013; Newman et al. 2004;

Meex et al. 2013; Schewe et al. 2014)或是預測病人預後(Ahn et al.

2013; Storm et al. 2014; Singer et al. 2014; Fukuda et al. 2014)。

Denault 等人，參考現有的證據，提出一完整的流程來優化腦氧飽和度，希望能夠避免如主動脈弓置換等重大心肺手術中病人腦部

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缺氧的危機(Denault, Deschamps, and Murkin 2007)。Denault 等人提出的優化腦氧飽和度的步驟和監測的生理指標(Denault, Deschamps, and Murkin 2007)與前述關於腦部能量利用的指標相近。而類似的研究尚未在復甦後症候群的病人上進行。因此，藉由動物模型探討目標導向療法的可行性後，其結果將可以間接應用在臨床已經可以使用的儀器。此外，調整這些目標生理指標濃度不需要昂貴的儀器，或是冗長的藥物研發過程，因此可加速動物實驗的結果應用於病人治療的進程。

第四節研究的假說

最適化心肺復甦後的腦部血流以及腦部能量供給可能可以改善復甦後症候群的神經學功能。

第五節目的

首先利用系統性回顧以及薈萃分析過去的資料，總結目前研究的結果，做為收集本研究臨床病人資料時的參考。其次，利用臨床病人的資料，探討五大生理指標（平均動脈壓，動脈氧分壓，動脈二氧化碳分壓，血色素濃度以及血中葡萄糖濃度）與復甦後症候群神經學預後間的關係，間接驗證腦部血流以及腦部能量利用與復甦後症候群神經學功能復原的相關性。最後，建立動物模型，利用藥物調整平均動脈壓，並探討直接觀測動物腦部血流與觀察復甦後神經學功能復原的可能。

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第二章研究方法與材料

第一節系統性回顧以及薈萃分析（Systemic review and meta-analysis）

第一段資料來源以及搜尋方式

作者根據Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses （PRISMA）(Moher, Liberati, Tetzlaff, Altman, et al.

2009)以及 Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology

（MOOSE）(Stroup, Berlin, Morton, Olkin, et al. 2000)指引進行關於PaO2對於心跳停止恢復自主循環病人影響的觀察性研究的系統性回顧以及薈萃分析。作者使用Pubmed 以及 Embase 兩大資料庫進行文獻搜尋。搜尋年份自資料庫起始日起，截至2013 年 10 月為止。出版文獻的語言不限於英語。搜尋關鍵字分為兩部分，第一部分為主要變數，包含“normox*”，“hyperox*”，”oxygen*＂；

第二部分為目標族群，包括“cardiac arrest”以及 “cardiopulmonary resuscitation”。將此兩部分搜尋到的文獻予以交集，即為潛在相關的研究。除了資料庫搜尋外，也搜尋相關研究或是評論文章

（review article）的參考文獻部分，以保障系統性回顧的完整性。

第二段研究篩選方式

經系統性回顧尋找到的研究必須符合以下三點，方納入薈萃分析中：（1）比較不同程度的 PaO2對於心跳停止恢復自主循環成年病人的影響；（2）報告死亡率或是神經學預後；（3）實驗設計為觀察性研究，無論為世代研究（cohort study）或是個案對照研究（case-control study）均可。如果為單純比較缺氧和正常氧分壓的研究則不納入分析。

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第三段資料摘錄

薈萃分析的主要結果變項為院內死亡率，次要結果變項為出院時的不良神經學狀態。神經學狀態以心跳停止研究時最常被使用的Cerebral Performance Category（CPC）score 來評估。CPC score 介於 3 到 5 間為不良神經學狀態，表示病人無法獨立自理生活(Becker et al. 2011)。作者自各研究摘錄的變數包括：研究執行地點，病人數目以及基本人口學資料，心跳停止地點，心肺復

甦術的細節（例如是否目擊等），是否執行低溫療法，高氧

（Hyperoxia）/缺氧的定義，復甦後平均動脈血氧分壓，治療結果以及其結果估算值，包括勝算比（odds ratio, OR）以及風險比

（hazard ratio, HR）等，並包含其 95%信賴區間（confidence interval, CI）。

如果出版的研究報告中沒有提供所需的資料，作者會嘗試聯絡原研究者以取得資料。如果經統計模型調整後的結果估算值

（adjusted OR 或是 adjusted HR）無法取得，作者將由研究報告中提供的現有資料來記錄或是計算未經統計模型調整的結果估算值。如果研究提供大於兩個以上的結果估算值，作者將記錄包含最多研究人數的估算值。

第四段文獻評估

作者依據Newcastle-Ottawa Scale 進行文獻評估(Wells GA et al. 2008)。此制式評估項目包含：清楚定義的病人擇選標準，暴露以及結果的評估，研究組別間的可比較性，適當的追蹤時間等。

第五段統計分析

在本薈萃分析研究中，PaO2大於300 mmHg 者定義為高氧 (Douzinas et al. 2001)；小於 60 mmHg 者定義為缺氧(Abraham et

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al. 2000)；介於 60 以及 300 mmHg 間者為正常氧分壓。勝算比被選為本研究結果統合時的主要結果估算值。其他類型的估算值或是文字敘述的結論會在結果中呈現，但是不會與勝算比做資料合併。如果PaO2在原研究報告中被當作連續變項分析，作者將利用在原研究報告中的缺氧，高氧以及正常氧分壓的人數以權重方式重建資料合併時所需要的二元式勝算比（binary odds ratio：高氧比正常氧分壓或是高氧比非高氧分壓）。

資料以Mantel-Haenszel 方式予以合併。利用 Cochran Q statistics 檢驗各研究間的統計異質性（heterogeneity），並且以 I² statistics 量化統計異質性(Higgins et al. 2003b; Ioannidis,

Patsopoulos, and Evangelou 2007b)。如果 Cochran Q statistics p 值 大於0.05，或是 I² statistics 小於 50%，表示各研究間的統計異質性並不顯著，合併後的估算值將以fixed-effects models 呈現；反之則以random-effects models 呈現(DerSimonian and Laird 1986)。

如果各研究間的統計異質性顯著，作者將進行meta-regression。

作者事先定義可能會導致研究間統計異質性的因子，包括文章出版形式，研究場合，以及比較對象，令其在meta-regression 的單變數分析中作為獨立變數。此外，作者依據這些變數區分子群

（subgroup），分別提供各子群的結果估算值做參考；並且進行敏感性分析法（sensitivity analysis），檢視經統合後的結果估算值是否有可能因人為選擇因素產生偏差。作者利用funnel plot 檢驗是否有出版偏差（publication bias）。使用軟體為 R-2.15.3 software

（R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria）中的 rmeta 和 metafor 指令集。在此分析中，雙尾 p 值小於 0.05 被視為 統計上顯著。

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第二節臨床回溯性世代研究 第一段醫院背景介紹

研究執行地點在臺大醫院。臺大醫院為一擁有2600 張床位的

教學醫院及醫學中心，其中大約有220 張加護病房床位。當一般

病房的住院病患發生心跳停止時，院內急救小組會被院內廣播啟動（急救代碼9595），小組成員包括：一位資深住院醫師，四位資淺住院醫師，一位主護，一位呼吸治療師，以及多位加護病房支援護理師。所有的成員均取得高級心臟救命術執照（Advanced cardiac life support, ACLS），依據當時最新的美國心臟協會指引進行急救。根據醫院政策，在加護病房的病人發生心跳停止時，由於這些場所隨時有訓練有素的醫護人力值班，因此院內急救小組不會被啟動，而是由各加護病房人力互相支援，進行急救。在進行本研究收集資料前，已事先取得臺大醫院倫理委員會核可。

第二段參加者

本研究篩選2006 至 2014 年間，在臺大醫院發生院內心跳停止的病人。

其納入條件為：

1. 年紀大於 18 歲。

2. 壓胸時間為 2 分鐘以上。

3. 沒有預先簽訂的不施行心肺復甦術醫囑（Do-not- resuscitate order）。

4. 達成持續性恢復自主循環（sustained ROSC，亦即恢復自

主循環的時間為20 分鐘以上，中間不需要再進行壓胸急

救）。

其排除條件為：

1. 和創傷相關的心跳停止。

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究欲探討的五大生理指標相關紀錄，包括平均動脈壓，動脈氧分壓，動脈二氧化碳分壓，血色素濃度以及血中葡萄糖濃度。

第三段資料收集

作者自病歷上摘錄以下資料：基本人口學資料，過去疾病和共病症，根據Utstein 格式紀錄的心肺復甦相關的變數(Jacobs et al.

2004)，達成持續性恢復自主循環後 24 小時內最高的收縮壓以及同時間相對應的舒張壓，達成持續性恢復自主循環後的第一次動脈血氧和二氧化碳分壓資料以及抽血時間，達成持續性恢復自主

循環後24 小時內最低的血色素濃度，動脈氧分壓和血氧飽和度，

達成持續性恢復自主循環後24 小時內最高和最低的血糖濃度，心

跳停止後的特殊處置（心導管介入，葉克膜置放以及低溫療法等），達成持續性恢復自主循環後最初24 小時的生命徵象，出院時依據CPC score(Becker et al. 2011)評估的神經學功能。

第四段結果評估

主要結果變數是出院時的神經學狀態，在本研究中是利用 CPC score(Becker et al. 2011)來評估。CPC score 是一個經過驗證的五等級評分方式，主要是針對神經學缺陷做評估，最常被使用在關於心跳停止的研究。其評分方式：1 分表示良好的神經學表現；2 分表示中等神經學缺陷；3 分表示嚴重神經學缺陷; 4 分為昏迷或是腦死狀態；5 分為死亡。CPC score 1 分或是 2 分表示有

足夠的腦部功能在出院後獨立自理生活。在本研究中，定義CPC

1 分以及 2 分為良好神經學狀態。次要結果變項為存活出院比率。

第五段統計分析

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Computing, Vienna, Austria）進行統計分析。首先進行敘述統計。

類別變項以次數以及百分比表示；連續變項以平均值和標準差呈現。在單變數分析，類別變項以Fisher’s exact test 檢定；連續變項以Wilcoxon rank-sum test 檢定。雙尾 p value 小於 0.05 表示統 計上達顯著水準。

作者利用多變數羅吉斯迴歸模型（multivariable logistic regression）計算勝算比估算值。無論單變數分析時，獨立變數與結果之間的關係是否為統計上顯著，只要獨立變數沒有遺漏值，

便會進入多變數分析中與其他獨立變數競爭進入最終模型。在分析上，為了更有效率地探討五大生理指標與神經學功能間的關係，作者將分別討論此五大生理指標，除了動脈氧分壓以及二氧化碳分壓合併分析外。因為若將此五大生理指標合併分析，會因為遺漏值的關係，使得能夠觀察的個案數減少。

對於五大生理指標，作者採以下定義將其納入回歸模型中作探討：（1）平均動脈壓：採用達成持續性恢復自主循環後 24 小時內最高的收縮壓以及同時間相對應的舒張壓來計算最高平均動脈壓。平均動脈壓的計算方式為，三分之一的收縮壓值加上三分之

二的舒張壓值。（2）動脈氧分壓以及二氧化碳分壓：採用達成持

續性恢復自主循環後24 小時內，第一次的動脈氧分壓以及二氧化

碳分壓紀錄。（3）血色素濃度：採用達成持續性恢復自主循環後

24 小時內最低的血色素濃度。（4）血糖濃度：採用達成持續性恢復自主循環後24 小時內最高以及最低的血糖濃度的平均值。

決定進入最終模型的變數的過程是在前向（forward）和後向

（backward）間逐步挑選（stepwise selection）。在挑選過程中，

為保守起見，選取變數進入（significance level for entry）或是停

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留（significance level for stay）在迴歸模型的 p value 定為 0.15，

以避免任何潛在的變數在挑選過程中被剔除。接著，藉由臨床知識的判斷，將

p value 大於 0.05 的變數逐一由模型中剔除，直到

最終模型中所有變數的

p value 均小於 0.05。最後，利用 c statistic

［area under the receiver operating characteristic （ROC） curve］，

adjusted generalized R²和Hosmer-Lemeshow Test 來評估最終模型對於觀測值的適切性（Goodness of fit）。

如果五大生理指標在此變數挑選過程中被剔除，在最終迴歸模型建立後，作者將強迫代表五大生理指標的獨立變數進入模型，評估其結果估算值。在篩選變數進入最終模型時，作者利用 Generalized additive models（GAM）plot 檢驗獨立連續變數與神經學預後或是存活出院間的非線性關係，並尋找適當的切點重新定義連續變數為二元式變數（binary variable）進入模型。作者使用 Conditional effect plot 來視覺化獨立變數與預測結果間的關係 (Hamilton LC 1992)。

第三節動物實驗 第一段動物模型

作者使用雄性大鼠（Wistar rat, 400-500 克）進行實驗。所有大鼠依實驗室標準程序飼養以及處理。利用腹膜內注射

Pentobarbital （45 mg/ Kg）麻醉大鼠。於手術處理時，利用電毯控制大鼠肛門溫度於37℃。利用 PE 200 導管（Angiocath, Becton Dickinson）進行大鼠氣管插管。呼吸器的潮氣量設定在 2 ml，呼吸速率每分鐘100 下，以及吸入氧氣濃度（FiO2）21%。於左股動脈置入PE-50 導管監測動脈壓；於右頸靜脈置入另一 PE-50 導管以利給予藥物或是輸液。利用電腦自動監測系統（Biobench,