一般資訊

第二章 臨床試驗審查基準－製程與管控

基因治療製劑的製造程序，可能無法依照一般生物藥品明確區分 成主成分和產品的兩個階段，但在審查上，品質管控之技術性資料仍 應包含主成分以及產品兩部分。

壹、 主成分

一、 一般資訊

申請者應提供文字及圖表詳述基因治療製劑及其命名方式，並說 明該產品之作用機轉及預期的臨床適應症。另應詳述主成分的分 子結構及生物活性，包含轉殖基因（transgene）及各個調控功能序 列（regulatory element），以及基因載體（vector）設計與結構等：

(一) 轉殖基因

轉殖基因為基因治療製劑之基因構築(gene construct)中，達到 治療效果之必要基因組成。申請者應以圖示輔助文字描述轉殖 基因之構築，包含轉殖基因、具功能性基因〔例如篩選標記

（selection marker）〕、調控功能序列〔例如啟動子（promoter）、 增強子（enhancer）和內含子（intron）等〕、基因連接處（junction region）以及限制內切酶切點等資訊。若轉殖基因之序列係參

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考已發表之文獻資料，應特別說明與探討其適用性。若有修飾 轉殖基因原始序列，如密碼子優化（codon optimization）、位 點特異性突變（site-specific mutation）、刪除（deletion）和重 新排列（rearrangement）等，則應詳細說明其修飾目的。若利 用轉錄因子（transcription factor）控制轉殖基因的表現與否（例 如暫時性或組織特異性的調控），應於特性分析時提供佐證並 說明此轉殖基因如何達到預期的調控特性。

(二) 基因載體

基因載體為基因治療製劑中，協助轉殖基因之傳輸、轉導或標 靶至目標位置之成分。申請者應盡可能提供基因載體（質體、

病毒或細菌）來源的相關文件，例如原生（parental）病毒或原 生細菌的培養歷史和生物特性。申請者應提供基因載體中除轉 殖基因外，其他基因骨架和所有具調控功能的核酸序列，並說 明其調控方式及採用之緣由。

申請者應提供基因載體適用於本臨床試驗的理由依據，例如作 用機轉、臨床適應症和給藥方法等考量，並說明該載體對目標 細胞或組織的選擇性、轉導能力以及轉導後轉殖基因的功能活 性等。

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依照目前常見的基因載體類型，建議申請者應至少提供之資料 如下：

1. 複合核酸（complexed nucleic acid）載體

複合核酸載體為轉殖基因於特定質體中，與複合材料或媒介 物（vehicle）進行混合或反應所製成之載體。例如將帶有轉 殖基因之質體與多價陽離子（polycation）或蛋白質形成複合 物，或包覆至微脂體（liposome）中，或聯結至攜帶子（carrier）

或金屬顆粒等。申請者應提供質體骨架、篩選標記和其所有 調控基因表現的調控功能序列之完整序列資料，亦應說明所 採用複合材料之一般特性與結構，以及該複合材料如何提高 基因治療製劑的傳輸、調控或表現之相關佐證資訊與文獻。

2. 病毒載體

應提供病毒載體的來源、修飾、組成與病毒特性等資料，包 含基因體〔例如單股或雙股、DNA或RNA、自身互補（self-complementary）等〕、殼體（capsid）和包膜（envelope）、

病毒學〔例如複製缺陷（replication deficient）、條件複製

（replication-conditional）型、感染細胞或組織向性（tropism）、

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抗病毒藥敏感性等〕、生物物理（例如分子量和顆粒大小）

和生物化學等資訊。

3. 細菌載體

應提供細菌載體之物化特性、生長特性、篩選標記等資料，

若有導入任何外來基因或調控功能序列，應提供其所在位置 與相關資料。