局部耐受性（ Local tolerance）

依據基因治療製劑不同的類型、投予途徑和流程（例如，眼內投 藥、肌肉注射、靜脈注射、腫瘤內注射…等），局部耐受性試驗 對於特定基因治療製劑可能是必要的執行項目。假使已在其他動 物試驗中使用擬用於臨床之劑型和給藥途徑並評估過局部耐受性，

且試驗結果經法規單位評估後可接受，則無需再分別進行試驗。

若需要的話，局部耐受性試驗可在一般毒性試驗中評估。

陸、藥品交互作用

如同其他藥品一樣，應依個案情況，探討基因治療製劑併用其他 藥品之影響，包括是否會影響載體的轉染/轉導/感染、載體向性和效

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果、治療基因之表現、表現蛋白的生物活性，以及載體的組織分布。

舉例來說，合併免疫抑制劑的治療可能會改變載體/病毒的清除率，因 此應針對此點有所描述。此外，基因治療製劑若會造成肝臟發炎或細 胞激素釋放情況，可能會影響併用藥品在肝臟的代謝。例如，如果預 期併用免疫抑制劑會改變載體/病毒的清除，或者如果基因治療製劑 引起肝臟炎症或細胞激素釋放，並可能影響併用藥物在肝臟的代謝，

則必須針對藥品交互作用進行探討。

柒、藥物非臨床試驗優良操作規範（GLP）

根據藥物非臨床安全性試驗規範的規定，所有非臨床安全性試驗 均應遵循 GLP 進行。但由於某些毒理學評估可能無法完全符合 GLP 規定。例如，有時需於在疾病/損傷動物模式的療效驗證研究中收集基 因治療試驗藥品的毒理學數據，可能需要獨特的動物照護和專業技術 知識，無法由 GLP 試驗單位提供。同樣地，毒理學試驗中的某些終 點指標，例如載體生物分布、細胞動力學或特定免疫終點指標， GLP 試驗單位可能無法提供所需的檢測儀器或技術。 一般而言，體外和 體內藥理學/概念驗證的試驗研究不需要遵循 GLP，但如果計畫在這 些試驗中同時蒐集安全性相關評估指標（例如組織病理學），則建議 依照 GLP 規範，檢測試驗中的這些安全性項目。

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捌、首次人體臨床試驗申請應提供之非臨床試驗

對一般藥品而言，其非臨床試驗之項目與內容係隨著臨床試驗的 進展逐步增加。然而，為支持首次人體試驗起始劑量之安全性、生物 活性、給藥途徑與給藥策略設計之合理性，並提供臨床安全性監測設 計之參考，基因治療製劑於首次暴露人體之前，即需要完成並提供多 項主要的非臨床試驗數據與報告送審。基因治療製劑首次進入人體試 驗前，至少應提供之非臨床試驗如下：

1. 概念驗證試驗。

2. 安全性藥理試驗或評估（中樞神經、心血管、呼吸系統）。

可合併於毒理試驗中同時評估安全性藥理相關之評估指標。

3. 生體分布試驗（包括生體分布、持久性和清除）。雖然在早 期臨床試驗階段，可接受尚未經過確效的偵測方法，但仍須 提供可支持此方法具有充分專一性及敏感性之資訊。

4. 脫落試驗或評估。針對新穎的基因治療製劑，脫落試驗須於 首次進入人體前提供。

5. 單一/重覆劑量毒性試驗。於設計良好之概念驗證試驗中，同 時納入合適的安全性評估指標，是可接受的。若欲規劃於概

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念驗證試驗中同時觀察安全性，建議與法規單位申請諮詢，

經同意後再執行為佳。

6. 基因毒性試驗：應提供嵌入性突變試驗或評估。

7. 致腫瘤性試驗或評估。傳統標準的囓齒類動物終身致癌性試 驗通常不適用於基因治療製劑。然而於早期臨床試驗階段須 依產品特性（例如，載體特性與轉殖基因之生物活性及表現 情形…等），說明試驗產品的致腫瘤風險性。

8. 免疫原性和免疫毒性。

上述試驗或評估項目為基因治療製劑首次進入人體試驗前必要 提供，除此之外，仍可能會依個案情況與臨床試驗進展，要求其他的 非臨床試驗項目，或是於臨床試驗階段設計合適的保護措施。原則上，

於早期臨床試驗階段未完成之非臨床試驗，需於執行樞紐性臨床試驗 前提供完整試驗報告，或者提供合理的論述，並經法規單位審查同意 後，方可減免。此外，應於臨床試驗計畫或仿單資訊中提供相關的安 全性資訊及保護措施。

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