轉殖基因產物（如表現蛋白或基因體標誌）之藥動學試

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在適當情況下，應針對治療性的基因產物（即治療性的蛋白質）

進行傳統藥動學試驗，至少應包括（血漿）濃度和半衰期檢測。

在一些情況下，可能也需要對在非臨床研究中觀察到會於體內表 現的其他載體基因進行評估。

應探討基因表現量及持續時間與臨床療效/安全性之間的關聯性。

對於以基因表現為機轉的產品，例如酵素和前驅藥品，應考量它 們因為受試者基因多型性（genetic polymorphism）而造成在動力 學和排除方面的差異。

當使用基因更正（gene correction）或基因加成（gene addition）策 略來治療遺傳性疾病時，應考慮並探討基因治療製劑對不同的致 病性突變所帶來的治療效果，並應說明殘留之內源性蛋白質對治 療性產品可能造成的干擾。例如，具有次形態突變（hypomorphic mutation）或顯性負向突變（dominant negative mutation）的基因所 表現之內源性蛋白質，可能會干擾其輸入基因所表現的蛋白產物 的半衰期和功能，因此應謹慎考慮這些內源性蛋白質各自的作用。

參、 藥理學（pharmacodynamic）試驗

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進行藥效學試驗是為了研究治療型核酸序列的功能和（或）表 現。在多數的基因治療製劑案例中，藥效學試驗探究基因表現產物 的表現和功能（例如蛋白質或酵素，包括前驅藥受到治療性酵素的 轉換或引發免疫反應），而在其他狀況中，則可能檢視載體本身的 作用（例如重組溶瘤病毒）。

所選用的藥效學標記，應具足夠相關性以展現產品的療效；若 欲以藥效學的作用做為療效的替代性指標（surrogate endpoints），則 須提供合理說明。所提出的藥效學標記應與臨床效益（clinical benefit）

做連結。

肆、 劑量選用和時程

原則上應評估劑量效應作用（dose response effect）。劑量的選 擇應根據品質和非臨床部分在產品開發過程中的發現，且應與產品 的效價（potency）連結。

若無法以傳統的方式取得劑量效應結果，最低有效劑量和最大 耐受劑量或許可提供關於暴露量和效應作用之間相關性的資訊。欲 使用的劑量應有科學性資料提供合理說明。

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基因治療製劑的投藥，應根據產品的特性、持續表現時間、生 體分佈、與免疫反應等，提出投藥次數與時程的合理性說明。

伍、 免疫原性

若受試者先前曾感染相關病毒，或曾施打相關病毒的疫苗，如 腺病毒、痘病毒（天花疫苗），可能會影響基因治療製劑的安全性 和療效，因此若假定所選擇的載體可能存在既有免疫反應時，應在 開始治療前先評估受試者對載體的既有免疫反應。這些資料可能也 決定是否需要進行免疫抑制療程。

對轉殖基因產物的免疫反應可能最終會抵銷基因治療製劑的療 效，且可能影響到安全性。因此，產品的臨床開發應包含評估病人 對轉殖基因產物的免疫反應，也就是評估是否有對抗表現蛋白的抗 體。

若預期會重複投予基因治療製劑，應盡早著手考量最合適的載 體（血清）類型，以及給予病人免疫抑制的必要性。必須全面評估 病人對載體和轉殖基因產物的免疫反應，這包括評估對載體以及對 轉殖基因產物的細胞免疫與體液免疫〔如抗體的力價（titer）與結合 性，以及該抗體是否為中和抗體〕。此評估結果，應同時記錄與治

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療時間點的相關性，並應提供免疫原性和療效安全性之間相關性的 資訊。

陸、 療效試驗

試驗的設計（如指標的選擇、對照組的選取、納入/排除條件等 等）應遵循現有針對特定治療領域的指引（如癌症、罕見疾病等等）。 若有任何不符合指引規範之處，應有合理說明。

理想中應執行隨機分配、具對照的盲性驗證性試驗，然而此並 不總是可行，而其他對照（如以歷史資料或病人自身作為對照組）

可能可以接受。申請者應提供科學上的合理說明。

療效試驗的設計應能呈現基因治療製劑在目標族群中的療效，

以此支持所提出的劑量學，並評估該產品療效的持續時間。

一般而言，療效試驗都必須使用具臨床意義之評估指標來呈現 藥品的療效，包括已驗證或普遍可接受的替代性指標（如血友病案 例中凝血因子 IX 或 VIII 的臨界值）。某些狀況下，若其他指標有 與具臨床意義之結果間的相關性，使用該指標也是可被接受的。然 而，需要在長期性追蹤中研究具臨床意義之評估指標。

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另外，療效評估的時間點也很重要，基因治療製劑的評估時機 可能跟傳統藥品不同，因此應訂定因應的臨床評估時程表。

如果治療的預期結果是轉殖基因產物的長期持續性和功能性

（如遺傳性疾病），這應搭配適宜的追蹤期間。考慮到療效可能消失，

應明確說明追蹤的設計和持續時間，若是在上市之後才完成追蹤，

則應提供正當理由。

柒、 臨床安全性考量

應建立安全資料庫，考慮基因治療製劑的載體、轉殖基因產物 以及基因轉殖機轉等，於其他產品曾經發生或相關的任何不良反應，

列舉並整理於安全資料中，做為非臨床與臨床試驗必要的檢查追蹤 項目。

在臨床安全性的議題上，應說明投藥程序的風險，包括投予基 因治療製劑的侵入性程序（如多次注射、腦內給藥）、全身或局部 麻醉、免疫抑制和化學治療療法的使用等。

若使用醫療器材傳輸或植入合併之基因治療製劑，則應特別注 意到臨床試驗和風險評估的設計，且應針對基因治療製劑的預期用

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途，評估醫療器材的作用。在仿單上應針對與基因治療製劑一同使 用的醫療器材加以說明。

倘使可能發生的預期風險包括晚發性事件（如致瘤性），應執 行相關評估以偵測並實施降低該風險之措施。

此外，應特別注意到以下幾項安全相關議題：

1. 輸注相關反應及細胞激素的釋放

在投予基因治療製劑之後的短期耐受度，例如對載體本身或 產品中的任何物質發生輸注相關反應，包括細胞激素的釋放，

應予以考量。

2. 感染和發炎反應

具複製能力病毒的出現、載體和野生型致病菌株的重配（re-assortment）和/或重組（recombination）、組織向性的改變都 可能造成感染或發炎反應。應小心監測病人是否出現感染的 症狀與徵兆。

3. 免疫媒介之不良效應

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對載體本身以及轉殖基因產物的免疫反應在一些情況下可 能會導致臨床後續效應。外來轉殖基因產物的出現可能會產 生免疫反應，造成相對應之內源性蛋白質的耐受性被破壞。

4. 過度表現

轉殖基因的過度表現（例如凝血因子VIII）可能會導致嚴重 的臨床後果。應監測轉殖基因的表現量，且若可行，應監測 病人的臨床後續效應。

5. 惡性腫瘤

接受基因治療製劑治療的病人，可能會因為一些因素導致腫 瘤的形成。這些因素包括產品相關因素（如嵌入性突變改變 宿主基因的表現）、轉殖基因產物本身（如生長因子）、治 療程序相關因素（如免疫抑制療法或化學治療）等。如果惡 性腫瘤是在治療之後發生，應探討其與基因治療製劑的可能 關聯，並同時考慮到基因治療製劑的分子和生物特性。

6. 組織的非預期轉導（transduction）

雖然載體在本質上可能具有特定的組織/細胞向性，但仍有 可能非預期地轉導至非目標組織。申請者應提供載體來源病 毒的組織特異性相關資訊，根據載體類型和實際基因治療製

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劑的生體分布，關注特定目標，並且提供相似基因治療製劑 的經驗。若產生非目標的特定組織向性，則應適切監測此轉 導至非目標組織的臨床後果。

7. 留存樣品

在臨床試驗執行過程中，在治療前以及治療後特定時間點所 收集的受試者血清和周邊單核血球樣品，應予儲存，以便在 任何經由基因治療製劑傳播之不預期感染發生時，可供進一 步研究。儲存的時間取決於病人族群/疾病、所施打的基因治 療製劑以及儲存物質的完整性。應備妥同意書，且依照現行 的人體生物資料庫相關法規/指引執行樣品的儲存。

捌、 病人安全監測

一般而言，對於延遲性不良反應危險性較低之基因治療製劑，

並不一定會要求長期追蹤觀察（Long-Term Follow-Up observations, LTFU），廠商必須依照所有可取得之非臨床與臨床證據去評估此風 險，例如自身產品與相似產品之所有試驗資訊，一旦累積資訊顯示 有此風險，則須要變更試驗計畫書增加長期追蹤觀察。此風險評估 為一個持續之過程，例如若有最新證據顯示具有被確認之風險

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（identified risk），則計畫書需要增加長期追蹤觀察計畫來減緩此風 險；同樣的，若有累積足夠證據顯示某產品與延遲性不良反應危險 性關聯性很低，則計畫書可能可以減少或刪去長期追蹤觀察計畫。

參考相同載體種類（vector class），相同給藥途徑與相同適應症之使 用經驗，對於評估風險很有幫助。

建議可依照以下一系列問題來做臨床風險等級評估，請一併參 照「評估基因治療相關延遲性不良反應的發生風險步驟（Framework to Assess the Risk of Gene Therapy-Related Delayed Adverse Events）」

（圖一），若依照下列問題所得答案，顯示發生延遲性不良反應危險 性較低，則可能就不需要長期追蹤觀察來減緩此風險：

問題一：基因治療製劑是否使用基因編輯技術（genome editing technology）？

□不是，請繼續回答第二題；

□是，在臨床試驗計畫書中應包含臨床長期追蹤觀察。

問題二：載體是否僅用於離體外（ex vivo）修飾細胞？

□不是，請繼續回答第三題；

□是，請直接跳至第四題。

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問題三：非臨床試驗的結果，基因治療製劑會持續表現？

問題三：非臨床試驗的結果，基因治療製劑會持續表現？