1.4 癌症化學治療與光化學
1.4.1 光動力治療（Photodynamic Therapy）
近年來光動力治療在臨床上對付表層腫瘤有相當大的應用。光動力治療對細 胞造成傷害的機制，見圖 1.28。利用進入細胞的光感藥物在適當波長的雷射光下 激發產生活氧分子（Reactive Oxygen Species, ROS）。由於光感藥物普遍所使用紫 質類（Porphyrin）的化合物（圖 1.29 右方常用臨床光感藥物），通常具有較高的 親脂性而易於存在於細胞內的膜系統上，如圖 1.28 所示。光感藥物傾向累積於粒 腺體的膜上，49因此所產生的活氧分子將對膜系統進行類似於脂質氧化的反應，使 細胞膜崩解，放出大量細胞毒素（Cytokine）造成細胞壞死（Necrosis）或凋亡。50
圖1.28 臨床常用光感藥物 Photofrin®、Foscan®，以及細胞內毒害機制。50
除了直接對腫瘤細胞造成傷害，對於周圍組織在引發ROS 產生的過程中，將 消耗周圍組織間及微血管中的氧氣，因此如燒夷彈一般造成患處組織的缺氧並使 微血管管壁細胞死亡，導致中期的傷害，見圖 1.29。除了直接及間接的缺氧傷害 之外，壞死及凋零的腫瘤細胞破片及所釋放的細胞毒素會引發組織間的發炎作用，
進而引發一連串免疫反應。首先這些腫瘤破片帶有的抗原將進入淋巴系統，並使 樹突細胞（Dendritic Cell, DC）活化，使下游的 T 細胞成熟具有對腫瘤抗原辨識能 力，利用患者的免疫系統來毒殺腫瘤細胞，將是更長期的光動力治療的療效。50
圖1.29 光動力治療在組織層級所造成治療機制。50
1.4.2 ［2+2］環化加成（Cycloaddition）
［2+2］環化加成在遵循 R. B. Woodward 與 Roald Hoffmann 所提出的選擇律
（Selection Rule），在基態的狀況下禁止的（Forbidden），而在激發態下將是可 行的（Allowed）反應。51利用Woodward-Hoffmann 的定義來介紹兩分子乙烯的光 環化加成反應，圖 1.30A 中對於基態與激發態的乙烯及產物環丁烷的分子以軌域 對稱性定義，由最左邊起分別先定義兩個獨立的乙烯，並定義出對稱面 1 與 2 垂 直與平行分子的排列；接著兩個分子將可定義出對稱（Symmetric, S）與反對稱
（Antisymmetric, A），並排列出兩個基態與激發態的π軌域對稱性SS 與 SA；相 同地，環丁烷的σ軌域對稱性也加以定義如圖 1.30B 中所示。
圖1.30 對兩個 A.乙烯分子π軌域及 B. 環丁烷σ軌域對稱性的基礎定義。51
將這些軌域對稱性的混成依能量高地排序並定義其相對的反應能階組態：基 態的兩分子乙烯具有四個電子，因此所屬組態 (SS)2(SA)2 相對其第一激發態將是 (SS)2(SA)1(AS)1；所對照的基態及第一激發態的環丁烷電子組態為(SS)2(AS)2 與 (SS)2(AS)1(SA)1。 Woodward-Hoffmann 定義在分子的軌域對稱性必須在反應前後 不變，稱作為對稱性許可（Symmetry Allowed）的反應並且為同步反應（Concert Reaction），相對則為對稱性禁止（Symmetry Forbidden）。由此選擇性我們將審 視各能態的乙烯及環丁烷的對稱性混成組態（圖1.31）。激態 S0的乙烯若要成功 遵循選擇性，將須躍遷至對應的環丁烷S2軌域中，相同的S2的乙烯也可進行反應 至基態環丁烷。但在能階對應圖當中，必須遵從非穿越定律（Non-Crosssing Rule），
因此在圖中激發態 S1的乙烯與環丁烷有相對應的對稱性存在，所以使前述的兩個 反應路徑相被修正為對稱性禁止的組態。由此可見得在基態中［2+2］環化加成在 對稱性不符的條件下是無法利用高溫進行反應（Ground State Forbidden and Thermally Forbidden），但在相對的光激發態中則是得到可以容易進行反應的對稱 性組態（Excited State Allowed and Symmetry Allowed）。
圖1.31 乙烯與環丁烷軌域對稱性電子組態與反應途徑對應圖。51
利用理論計算的來模擬出乙烯光反應形成環丁烷的位能表面（Potential Energy
Surface）圖能夠進一步解釋在禁止的反應當中，存在相當高的能階障礙（Energy Barrier），如圖 1.32 左下圖為基態的反應位能表面，在黑線所示的反應途徑中，
當兩分子乙烯在基態進行反應時，將是趨向區域最高值處（Local Maxima）。因此 在計算結果中另外出現一條較平緩的 Syn 產物，形成了非同步反應的中間產物，
但是在能量位面上依然是存在於高點上，因此將趨向片段化回兩分子的乙烯。反 觀圖1.32 中上圖為 S2的能量位面，區域最低值的位置即是禁止的［2s+2s］環丁烷 Supra-Supra（Supra 為成鍵與斷鍵在同側的面向）產物（圖 1.33A）。52相對在符合 對稱性的激發態與基態乙烯反應時，走的是［2s+2a］，圖 1.33B，也就是一鍵形 成於同側，另一鍵形成於反側的機制。
圖1.32 乙烯行［2s+2s］環化加成反應機制的位能表面圖，上圖為 S2下圖則為 S0。位能圖上X 軸為分子間距離，Y 軸則為分子間夾角。52
圖1.33 A. Supra-Supra 機制，生鍵及斷鍵都在同一側，左圖為π+π與π∗+π∗右圖對 應的π與π∗。在對稱性上為禁止的路徑。 B. Supra-Antara 機制，分別生 成及斷鍵於同側以及生成及斷鍵於反側的機制。 C. 鍵結的乙烯與反鍵 結的乙烯形成σ鍵的機制。51
經由計算的結果，如圖 1.34 所是在激發態時的過渡態 anti TS。在上方的 S2
能態中存在有環丁烷的過渡態，並且在左下圖中基態的位能表面也存在穩定的區 域最低值（Local Minima）。在這兩個能量面具有兩個錐形焦點（Conical Intersection），
一旦激發態的乙烯落入S2中低點，便可經由內轉換（Interal Crossing）直接進入穩 定的類產物過渡態中。由Woodward-Hoffmann 所提出的［2s+2a］環化加成反應便 是走圖1.33C 中所示，一個基態鍵結乙烯（π）加上一個激發態反鍵結乙烯（π∗），
來完成。52
圖1.34 乙烯行[2s+2a]環化加成反應機制的位能表面圖，上圖為 S2下圖則 為 S0。位能圖上X 軸為分子間距離，Y 軸則為分子間夾角。52