(一) 前言
聽力損失是各種感覺系統缺陷中最為常見的。臨床醫師在處理聽力損失的病 人時，通常必須先找出原因，才能做出進一步的決定，而常見的原因包括感染、
外傷、噪音、耳毒性藥物、老化、遺傳等等。這些原因的致病機轉和預防治療，
大多早已為臨床醫師所熟知，惟獨吾人對於「遺傳性聽損」(hereditary hearing impairment)的瞭解，一直到最近幾年才有重大突破。
(二) 定義
廣義的遺傳性聽損，除了吾人所熟知發生於嬰兒、幼童及青少年時期之遺傳 性聽損外，尚包括老年性失聰、美尼爾氏症及耳硬化症等基因因素可能扮演一定 角色的耳疾，惟這些疾病受太多環境因素所干擾與影響，因此不包括在一般的討 論 之 內 。 其 次 ， 遺 傳 性 聽 損 並 不 等 於 「 先 天 性 聽 損 」(congenital hearing impairment)。先天性聽損是指出生時就發生的聽損，其中當然由基因遺傳所引起 的佔有相當大的比重，但是其他因素如母子病毒垂直感染或週產併發症等，也會 導致先天性聽損。另一方面，遺傳性聽損的病人，也不全是先天性聽損，因為一 部份病人於出生時聽力可能為正常或接近正常，隨年紀漸長才逐漸變差。一般而 言，在已開發國家如台灣，剛出生的嬰兒約1000 人中有 3 人會合併中至重度聽 損，，其中三分之二可歸因於遺傳因素；而至成年之前，此 1000 人中又約有 1 人會再發生感覺神經性聽力損失，其中遺傳因素所扮演的角色則仍未知(Marazita et al., 1993)。
(三) 遺傳性聽損之分類與流行病學
遺傳性聽損可依是否合併身體其他器官的異常，區分為「症候群型」
(syndromic)與「非症候群型」(non-syndromic)兩類，其中以後者為多數，兩者比 例約為30：70 (Petit, 1996)(圖一)。較常見的症候群型遺傳性聽損有：Pendred 氏 症候群（聽損合併甲狀腺腫）、Usher 氏症候群（聽損合併色素性視網膜炎）、
Waardenburg 氏症候群（聽損合併前額白髮及內眥異位）、Jervell & Lange-Nielsen 氏症候群（聽損合併心律不整）等等。由於症候群型遺傳性聽損有其他身體表徵 可供辨識，而有助於病例的收集與分類，因此吾人對於症候群型遺傳性聽損的基 因研究，有較多的瞭解，目前已知約有100 個基因與症候群型遺傳性聽損有關。
反之，佔較多數的非症候群型遺傳性聽損之基因研究，則一直到 8、9 年前 才有突破性的進展。歸究其原因主要有三：（1）致病基因的異質性—有太多基因
可能造成聽損，（2）病患除了聽損外缺乏可辨識的臨床表徵，（3）瘖啞病人之間 經常相互通婚致使研究更加複雜化(Petit, 1996)。傳統上針對非症候群型聽損之遺 傳研究，乃是藉由家族性病例之「連鎖分析」(linkage analysis)，將可能的目標基 因定位於染色體上。當然，各個家族之間致病基因可能不同，然而由於臨床表徵 及 1 個 DFNY 基因座，而且數目還在持續增加中(Hereditary Hearing Loss Homepage, http://webhost.ua.ac.be/hhh/, accessed on 10/10/2009)。一般而言，體染 色體隱性的遺傳性聽損，聽力損失程度通常較嚴重，也多發生在「習語前」
(Gasparini et al., 1997; Maw et al., 1995)。
(四) 遺傳性聽損之常見致病基因及其突變
1997 年可以說是非症候群型遺傳性聽損之基因研究有重大發展的一年。在 這一年，比較重要的基因座的「候選基因」(candidate gene)，如 DFNB1 的 GJB2 (Cx26)基因(Kelsell et al., 1997)及 DFNA1 的 DIAPH1 基因(Lynch et al., 1997)相繼 被發現。之後，由於分子生物學的進步和人類基因體的成功解碼，使學者得以活 用「定位選殖」(positional cloning)及「候選基因」(candidate gene)等方法，而加 速整個研究的進展。目前已經發現約有四十多個基因的突變與非症候群型聽損的 發生有關，包括GJB2 (Cx26)、GJB3 (Cx31)、GJB6 (Cx30)、GJB1 (Cx32)、DIAPH1、
MYO7A 、 MYO15 、 OTOF 、 SLC26A4 (PDS) … … 等 (Hereditary Hearing Loss Homepage, http://webhost.ua.ac.be/hhh/, accessed on 10/10/2009)。其中，臨床上較 常見發生異常的基因有：GJB2 (Cx26)基因、SLC26A4 (PDS)基因、粒線體 DNA 突變(12S rRNA 基因)、以及 OTOF 基因等。由於這些常見的耳聾基因及突變，
意義上直接相關於遺傳性聽損的基因流行病學，鑑於論述之完整性，將於其後的 第二部分詳細說明。（第二部分：遺傳性聽損之基因流行病學及分子病理學研 究）
(五) 其他罕見遺傳性聽損基因之發現
至於其他罕見之致病基因，由於只出現在全世界單獨一個或少數幾個家族，
因此由遺傳諮詢的觀點而言，並不具顯著的臨床價值。然而，其之於吾人對於內 耳功能的瞭解，卻具有極大的貢獻(Battey, 2003; Steel et al., 2001)。較著名者，如 吾人關於內耳中之「鉀離子再循環」(potassium recycling)(Wangemann, 2006)、內 耳毛細胞中多種「非典型肌凝蛋白」(unconventional myosin)及其相關分子(Boeda et al., 2002; Verpy et al., 2000)、毛細胞纖毛(stereocilia)間連結之細微構造 (Belyantseva et al., 2005; Frolenkov et al., 2004)、乃至於毛細胞與聽神經間之突觸 與神經傳導機制(Roux et al., 2006)等等知識，有一大部分乃是建構於這些罕見致 病基因的研究工作之上的。
(六) 遺傳性聽損基因之特色
由過去數年的文獻，吾人逐漸歸納出遺傳性聽損基因的一些特色，與其他疾 病的基因有所不同：
1. 除極少數例外(Balciuniene et al., 1998; Bykhovskaya et al., 2000; Riazuddin et al., 2000)，絕大多數遺傳性聽損均由單一基因所造成，不論是症候群型 或非症候群型，多由單一基因所造成。
2. 有些症候群，如 Usher 氏症候群及 Waardenburg 氏症候群之各亞型，雖然 病人的「表現型」(phenotype)無法區分，卻可能是由多種不同基因所造成 的。此種現象，稱為「基因異質性」(genetic heterogeneity)。
3. 反之，有一些基因，會依突變的不同而形成不同的表現型。如前述之 SLC26A4 基因，除了導致 Pendred 氏症候群，也可導致非症候群型遺傳性 聽 損 。 同 理 ， 不 同 的 GJB2 基 因 突 變 ， 也 會 分 別 以 體 染 色 體 隱 性 (DFNB1)(Kelsell et al., 1997)、體染色體顯性(DFNA3)(Denoyelle et al., 1998)、或症候群型聽損(Vohwinkel’s syndrome)(Maestrini et al., 1999)等不 同的遺傳方式遺傳。
這些特色，都使得遺傳性聽損的研究較其他遺傳性疾病的研究更複雜。
(七) 結論
由於分子生物學的進步和人類基因體的解碼，最近數年來，學界對於導致遺 傳性聽損的成因有了顯著的進展。至今已經發現約有四十多個基因與非症候群型 聽損的發生有關(Hilgert et al., 2008)。就臨床研究者的角度而言，如何將此一基 礎知識的進步應用到病人身上，可謂是最重要的工作。本文以為，要使近年來關 於耳聾基因的相關知識達到臨床上的實用化，應該包含下列工作：
1. 遺傳性聽損的基因流行病學及分子病理學研究：
首先，應進行一大規模、完整的基因流行病學研究，以確定各耳聾基 因及其突變在族群中的盛行率及重要性，方有助於之後基因檢測、遺
傳諮詢及預後評估等工作；同時，應釐清常見耳聾基因變異之致病機 制，以助於吾人了解病人聽損發生之原因，進而針對該原因研擬治療 方針。
2. 遺傳性聽損基因檢測之臨床應用：
將基因檢測的結果，直接應用於病人身上，以確定病人聽損發生的成 因，俾於較準確地評估病人的預後以及預測家族中聽損的再發生率；
同時，分析病人的基因變異是否會影響到臨床上各種治療的效果，以 使帶有特定基因變異的病人，都能獲得較妥切的醫療。另外，亦應研 發高效率低成本之聽損基因檢測工具，以使更多病人得以接受聽損基 因檢測，並受惠於最新之醫學進展。
3. 動物研究模式之建立以及新型治療之研發：
對於遺傳性聽損致病成因的日益瞭解，也必將促進吾人於未來擬定及 開發新的治療方式，如藥物治療、基因治療及幹細胞治療等治療方式，
以減緩病人聽力之惡化，甚或根本地改善其聽力損失。然而，由於內 耳構造精細、功能複雜，而且受損後修復能力有限，並無法直接於人 體進行實驗，而細胞株研究之代表性極為有限，若欲研發新型治療方 式，則亟須仰賴動物研究模式之建立。