動脈粥狀硬化生成及血管平滑肌細胞訊息傳導路徑

血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs)的增生在 動脈粥狀硬化(atherosclerosis)以及相關的心血管疾病裡扮演重要的角 色。正常的血管內壁沒有突出腫塊且管道暢通。動脈粥狀硬化指的是

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動脈管壁上生成腫塊，其是由血管平滑肌細胞、血纖維蛋白、細胞殘 渣、脂肪所構成，並會出現壞死、鈣化等現象，且粥狀硬化所造成的 腫塊周圍常會形成血栓。血管壁會因粥狀硬化而粗糙不平、管徑變窄，

血流阻力變大、血流量縮減，而後細胞組織獲氧量與養分供應減少。

若血管壁承受壓力過大，則容易受傷，而易生成血栓，最後使血管阻 塞的情況變得更為惡化。

動脈粥狀硬化其所併發的心血管疾病對於全世界人類來說具有 相當嚴重的威脅性，尤其是在西方國家，其至病率與死亡率幾乎都位 居首位[15]。造成動脈粥狀硬化的原因為血中低密度脂蛋白 Low Density Lipoprotein (LDL)氧化所引起，並進一步促使血管壁病變和發

炎反應。在發展的一開始，血中過量的 LDL 會聚集在血管內壁上並

發生氧化，接著刺激內皮細胞分泌黏性分子並增加內皮細胞的通透性，

吸引 T 細胞和單核球細胞黏著(adhesion)並侵入血管內膜，而在血管 內膜上，單核球分化成為常駐的巨噬細胞，產生許多發炎物質。接著 白血球、血管平滑肌細胞、細胞激素、血管活動胜肽和生長因子因此 被活化，促進血管壁內膜發炎得更加嚴重，血管壁內膜變得更易滲透。

此時巨噬細胞會內吞大量的氧化 LDL，形成脂肪堆積的泡沫細胞

(foam cells)，聚集成脂肪條紋(fatty streaks)而這些脂肪條紋會緩慢地 形成纖維斑塊(fibrous plaque)。斑塊會以脂肪為中心逐漸增大，是被

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平滑肌細胞從血管中層移入血管內層所包圍，慢慢地平滑肌細胞會形 成纖維狀硬殼，隔離了腫塊與血流。此時泡沫細胞分泌多種發炎物質，

破壞周圍的肌肉細胞與纖維狀硬殼，導致腫塊破裂而無法修復，結果 大量的脂質取代了原本位置上的正常的細胞與細胞間質，形成了一個 以脂質為核心，外為包圍著巨噬細胞的粥狀瘤塊(atheroma)。損傷的 管壁組織釋出的成分會促進血小板凝集，並易於凝結成血塊或血栓，

當血塊過大就會阻塞了血流，發生於腦血管即是中風；發生於心臟血 管則是心肌梗塞，最後心肌因此缺氧而壞死，造成不可回復的心血管 傷害，為動脈粥狀硬化發生的過程如圖1-3[16]:

對於動脈粥狀硬化中的平滑肌細胞內所發生的訊息傳導路徑中，

起初最主要參與的角色為第二型血管收縮素(angiotensin II, Ang II)。

腎素－血管收縮素系統(renin–angiotensin system)是人類體裡一個重 要的水分、血壓調控系統[17, 18]。其中腎素(renin)可以將血管收縮素 原(angiotensinogen)轉換成血管收縮素 I (angiotensin I )，接著藉由血 管收縮素轉化酵素(angiotensin converting enzyme, ACE)轉化成血管 收 縮 素 II ， 而 血 管 收 縮 素 II 能 進 一 步 地 刺 激 腎 上 腺 皮 質 固 醇 (aldosterone)調節體內礦物質鹽類與水分。整個系統大致可畫成圖 1-4。

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調控第二型血管收縮素的受體主要為 AT1 或 AT2，其中 AT1 受 體與 Ang II 結合後會使血管收縮、血壓上升、細胞增生、血管增厚、

細胞內鈣離子濃度增加[19, 20]。而 AT2 對 AT1 有結抗的作用，包括 促進細胞分化、促進細胞凋亡、促進神經細胞再生、抑制細胞生長、

抑制血管新生、促進血壓下降及情緒穩定等[21-23]。然而 Ang II 對 AT1 的結合親和力比與 AT2 結合來得大上好幾倍，且 AT2 在許多細 胞組織上的含量較AT1 來得稀少[24, 25]。研究報告顯示，第二型血 管收縮素為促進血管平滑肌細胞增生的重要生長因子[26]，與心肌梗 塞、心臟衰竭、高血壓病患所產生的心臟肥大有關[27-29]，具其作用 主要透過AT1 受體而來。於文獻中整理出了 Ang II 與 AT1 受體所調 控的功能，如圖1-5[20]:

第二型血管收縮素起初會刺激血管平滑肌細胞中的菸鹼醯胺腺 嘌呤二核苷酸(磷酸)氧化酶 (nicotinamide adenine dinucleotide oxidase, NAD(P)H oxidase) 並 產 生 活 性 氧 分 子 (reactive oxygen species, ROS)[30]。活性氧分子是啟動 Ras/Raf/extracellular signal-regulated kinase (ERK)訊息路徑的上游[31, 32]，而 ERK 的磷酸化之後的訊息傳 遞對於啟動活化蛋白-1(activator protein-1, AP-1)的轉錄作用有直接的 關係[33]。AP-1 此轉錄因子會促使第一型內皮素(endothelin-1, ET-1) 被合成並進一步地造成細胞的增生[34, 35]。第一型內皮素的作用與

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第二型血管收縮素類似，亦為血管收縮因子，其在血管平滑肌細胞中 被製造出來會被釋放出細胞外，並與細胞上的ETA受體結合後更進一 步地刺激細胞增生[36]，對於心血管疾病還有血管重造是很重要的一 員。故過量的活性氧分子將引發血管硬化、造成有絲分裂因子的增加 並使得血管平滑肌細胞過度地增生。以上述的訊息傳遞如圖1-6 所顯 示。