第四章 結果與討論
第五節 天麻浸膏錠劑的物性測定
錠劑外觀的好壞，對病人能產生一定的心理影響，保證錠劑的外觀可 增強病人對藥物的信任。錠劑外觀應完整光滑，色澤均勻，無斑點，無雜 物。並應保證在規定貯存期內保持外觀不變。經由各製程製備的錠劑外觀 如圖Fig. 34，尚為滿意。
一、硬度試驗 (Hardness test)
要保持錠劑外型完整，必須具有一定的硬度。但硬度要適宜，否則將 影響藥物溶離的速率。影響硬度的因素(59, 89)包括液態黏合劑的用量、表面 張力、黏度強弱、顆粒的內聚力、施加的壓力、造粒方法等。以配方R1 ~ R10 的錠劑做比較，發現 R6 的硬度最大，需施以 5.08 Kg的壓力，才可使 錠劑產生裂痕。在配方R6 ~ R10 中可以看出，影響的因素與所加入 Avicel 和 Starch 的量多寡有關。 Avicel 量多使硬度增加， Starch 量多則硬度減 小。顆粒吸水程度高低，對硬度並無顯著的影響。以不同製程的RA 和 RB 做比較，流動床乾燥法產生的錠劑硬度最大，達6.32 Kg。結果示於Table 32-33。
二、厚度試驗 (Thickness test)
經由測定錠劑的厚度、硬度和已知銃模直徑，可進ㄧ步求得 Tensile strength (σ) (70)，計算公式如下。測得錠劑的厚度，結果示於Table 34-35。
Dtπ σ = 2P
σ：Tensile strength (Kg) P：錠劑硬度 (Kg/cm2) D：錠劑直徑 (mm) t：錠劑厚度 (mm)
在本實驗中，Tensile strength 和錠劑的硬度 (P) 及厚度 (t) 有關。以 P 影 響最大，結果示於Table 36-37，Tensile strength 值和硬度是正相關的。在R1
~ R10 中，以 R6 之Tensile strength 值最大，為 0.85，R7 為 0.80 Kg。不同製 程的RA 和 RB 比較，以流動床乾燥法產生的Tensile strength 值，為1 Kg。
三、重量差異試驗 (Weight variation test)
各配方錠劑之平均重量結果示於Table 38-39 。各配方間之重量差異 百分率均 < 1%，表示符合規定。
四、含量均一度試驗 (Content uniformity test)
錠劑之含量分析結果示於Table 40-43 。各配方錠劑之主成分 GA 含 量均一度，皆符合中華藥典之規定。含量都介於85.0 ~ 115.0 % 之間，符 合ㄧ般錠劑之含量規定。
五、脆度試驗 (Friability test)
經由脆度試驗，計算錠劑之平均脆度值，結果示於Table 44-45。其中 像R6 的重量減少 0.3 %為最大。研究發現，加入的 Avicel 量多，脆度稍大，
但大體差異不大。不同製程的 RA 和 RB 做比較，以流動床乾燥法製成的 錠劑脆度值較小。各配方間之脆度值皆低於0.5%。由結果顯示，這些錠劑 均可耐搬運之磨損。
六、崩散度試驗 (Disintegration test)
經口服給藥的錠劑應及時在體內溶離吸收，才可以迅速發揮療效。但 藥物經壓製成錠劑後，延緩了藥物的溶解和釋放。錠劑在溶離前須先崩 散，而崩散可能和錠劑的孔隙度、親水性、顆粒膨脹能力、顆粒內的作用 力有關(70)。為保證錠劑的質量，對於錠劑，藥典規定有一定的崩散時限。
Table 4 為各種錠劑的崩散時限，可供錠劑製造的一種參考。
比較配方R1 ~ R4，R1 和 R2 加入 Dicalcium phosphate 和 Lactose，並 不能完全取代 Starch 的崩散作用，崩散時間需 55 min.。而配方 R3 和 R4 中， Starch 用量佔 16 %，其崩散時間比 R1 和 R2 快，為 27 min.。
比較配方R6 ~ R10，加入 Starch 的比例越多，則越會減少崩散時間。
其中以R10 的崩解時間最短，為 22.33 min.，而 R6 崩散時間最長，為 46.67 min.。
比較不同的製程，而相同處方的 RA 和 RB 之崩散時間，以流動床乾 燥法的32.67 min.比盤式乾燥法的 54.67 min.快，且幾乎快了一倍左右。結 果示於Table 46-47。
七、溶離試驗 (Dissolution test)
藥物的体外溶離速率為體外評估生體可用率的簡便、經濟且有效的方 法。經由適當的溶離方法，藥物的體外溶離速率即可預測体內藥物的吸收 速率。而成為固態劑型產品開發與品管的參考指標。
A.溶離試驗結果
配方R1 ~ R10 的錠劑，經由 paddle method 測得之，溶離數據分別列 於Table 48-77 中，比較配方 R1 ~ R5 之錠劑，加入 Dicalcium phosphate 和 Lactose 為賦型劑，在 2 min 時的 GA 溶出量均較未加入 Dicalcium phosphate Table 4 各種錠劑崩散時限表(90)
錠劑 崩解時限(min) 壓制片 15
浸膏片 60 糖衣片 60 薄膜衣片 60
人工胃液中2 小時不得有裂縫、崩散或軟化 腸溶衣片
人工腸液中1 小時全部溶散或崩散並通過篩網
和Lactose 的 R6 ~ R10 大，所以加入 Dicalcium phosphate 和 Lactose 可幫 助溶離，但並不會減短崩散時間。
而相同配方的R1 ~ R10 和 RA、RB 在三種不同 pH 溶液，其溶離情形 相差都不大Fig. 35-44，但其中以 R4、R5 在人工胃液溶離較佳和 R10 在人 工腸液較佳。在人工胃液中，20 min. 時，R4 的溶離可達 80.83 % 最佳。
在30 min.時 R6 的溶離最差，R4 和 R5 的溶離都有 91~93 %，其餘皆可達 64 % 以上。在弱酸性溶液中，30 min.時，R5 的溶離可達 93.57 % 最佳，
R6 的溶離 50.55 % 最差。在人工腸液中，20 min.時，R10 的溶離可達 87.04
% 最佳。在 30 min.時 R6 的溶離最差，其餘都有 50 % 以上。綜合上述，
處方隨著pH 不同，GA 的溶離結果雖較為相近，但還是可以利用處方的設 計，找到一個可以符合快速釋放及溶離較好的錠劑處方。透過溶離的實驗 結果，以R4 處方含天麻浸膏 (260 mg)、Avicel 102 (120 mg)、Dicalcium phosphate (5 mg)、Lactose (20 mg)、Starch (100 mg)為賦型劑所做的結果較 佳。
處方 RA 和 RB 比較，主要是對相同的 GA 含量、賦型劑，不同的製 造方法作探討，可發現用噴霧乾燥的方法做出的錠劑處方RA 的溶離明顯 優於RB，且在低 pH 下越明顯。在人工胃液中 RA 在 20 min.時，溶離可 達77.85 %，RB 卻只有 24.71 %，兩者溶離差了 3 倍。在弱酸性溶液中，
RA 在 20 min.時，溶離可達 70.50 %，RB 為 33.35 %，兩者溶離差了 2 倍。
在人工腸液中，RA 在 20 min.時，溶離可達 54.35 %，RB 為 33.11 %，兩 者溶離差了1.6 倍。溶離曲線圖如圖 Fig. 48。
B.求溶離率常數
使用分光光度法操作，因為此方法簡單、快速、再現性好，結果準確。
而本實驗是以溶離累積釋放度來觀察 GA 釋放情形，結果示於 Table 48-83，Fig. 35-47。溶離試驗並不能完全的反應藥物在體內的吸收和療效，
也不能反應出藥物間、藥物與賦型劑間的彼此影響，為了實踐證明錠劑的
崩解能在一定程度上反應出錠劑質量，故又再計算錠劑的溶離速率做一比 較。尤其是對某些在消化液中難溶的藥物，或久存易變質且為難溶藥物的 錠劑，以及一些劑量小、藥效強、副作用大的錠劑。在人工胃液 ( pH=1.2) 中，以R5 和 R8 的溶離速率最大，在弱酸性溶液 ( pH=4.5) 中，以 R5 溶 離速率最大，在人工腸液 (pH =6.8) 中，以 R5 和 R10 溶離速率最大。結 果示於Table 84。
C.求溶離參數，T50、Td、T80、
M
由於固體藥物的溶離度可作為質量控制的指標之一(75)，是影響其體內 生物利用度及臨床藥效的重要因素，保證臨床之用藥安全、有效。可為臨 床更合理用藥提供依據，在 T50、Td、T80、
M 發現有顯著差異，說明 R1 ~ R10
中如果加入賦型劑的不同，產品的釋放就有顯著不同，結果示於 Table 85-87。人工胃液中，溶離 50 % 時以 R4 所花時間最短，為 2.21 min.，但 溶離80 % 時以 R5 所花時間最短，為 25.79 min.。在弱酸性溶液中，溶離 50 % 時以 R5 所花時間最短，為 0.79 min.，溶離 80 % 時也是 R5 所花時 間最短，為24.48 min.。在人工腸液中，溶離 50 % 時以 R4 所花時間最短，為0.74 min.，溶離 80 % 時也是 R4 所花時間最短，為 25.30 min.。而 RA 和RB 賦型劑和組成分相同，但製程不同產品的釋放也就會有顯著不同。
八、溶離度均一性試驗 (Dissolution uniformity test)
溶離度均一性試驗，主要可用來觀察錠劑溶離最後一時間點主成分 GA 是否完全溶離釋出，結果發現吸光值都是非常接近的，說明了在 3 小 時內錠劑是完全溶離的。結果示於Table 88。
九、天麻浸膏錠劑之安定性試驗 (Stability test) A.溫度加速性研究
天麻浸膏錠劑在 25、45、60℃條件的烘箱內放置，經一個月、二個月、
三個月，測量出主成分含量跟溫度、時間的變化，研究發現含量都在規定 範圍內，顯示這些錠劑安定性良好。結果示於Fig. 49-51，Table 89-98。
B.水中安定性研究
天麻浸膏錠劑在水中安定性研究中發現，錠劑的成分 GA 和 HBA 在 水中72 小時內，測量出成分含量幾乎是不變的。GA 含量都介於平均含量 85.0 ~ 115.0 % 之間，說明錠劑在水中是呈安定狀態。結果示於 Fig. 52，
Table 99-108。