慢性骨髓性白血病 (Chronic Myeloid Leukemia,CML)

第二章 文獻查證

本研究針對研究問題及目的，分別對慢性骨髓性白血病（CML）、標靶治療、

標靶藥物副作用及服藥後症狀、癌症病患的照護需求等相關文獻進行探討。

第一節 慢性骨髓性白血病

慢性骨髓性白血病（Chronic myeloid leukemia；CML）是慢性骨髓增生疾病

（chronic myeloproliferative disease；CMPD）的一種，是 CMPD中最特別也最常 見的一種，大約佔了成人白血病的15%（卓士峯、劉大智，2013）。CML的發生 率不高，約為每年1/100,000，平均年齡是50-60 歲，發病年齡於西方國家是介於 60-70歲，但在台灣的平均年齡較低，約為40-50歲，根據我國癌症登記資料發病中 位數為50-52歲較為年輕。CML的病因源自於異常突變的血液幹細胞，發生了第九 對和第二十二對染色體轉位，也就是所謂的費城染色體（Philadelphia chromosome；

Ph chromosome），使得位在第九對染色體上的ABL gene和位在第二十二對染色體 上的BCRgene融合在一起，形成BCR/ABL gene。這也是人類癌症中第一個被發現 帶有特異性染色體異常的疾病（謝佩穎、徐思淳，2009）。90%的CML病人是處 於慢性期（chronic phase），診斷時通常沒有症狀。大約4~5年後，未經治療的慢 性骨髓性白血病將無可避免的進入加速期（accelerated phase），此時病人症狀逐 漸惡化，周邊血液不成熟的胚芽細胞（blasts）數會增加，大約一年後進展至最終 且致命性的急性轉化期（blast crisis，即骨髓或周邊血液含超過30%的胚芽細胞），

症狀類似急性白血病，包括發燒、體重減輕、出血與貧血，約持續三到六個月(陳 昭姿，2011)。

慢性骨髓性白血病致病機轉

BCR-ABL融合基因所對應的蛋白質，在慢性骨髓性白血病的致病原因扮演關 鍵性角色，BCR與ABL原是分別位於第九對與第二十二對染色體的正常基因，互 相移位的結果，縮短了第二十二對染色體（費城染色體），此現象大約出現於95%

的慢性骨髓性白血病病人。BCRABL融合蛋白含有一個活化的tyrosine kinase區 塊，在細胞的增殖與成長中扮演重要角色，整體效應是促成一系列的細胞連鎖反

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應，以及異常白血球細胞的失控增生(陳昭姿，2011)。

雖然目前己經找到慢性骨髓性白血病的突變機轉和致癌基因，但仍有95％病 人找不出實際原因，可能致病的原因如下：

(1) 基因突變：人體第九條與第二十二條染色體位置轉位。

(2) 遺傳：如唐氏症候群（Down’s syndrome）、布倫氏症候群（Bloom’s syndrome）

、先天性再生不良性貧血或家族中兄弟姐妹有急性白血病，其白血病的 體變化，超過95%病患都可以找到DNA聚合鏈鎖反應（polymerase chain reaction, PCR）這樣的基因異常。這種異常在致癌機轉上亦有其重要性：第九對染色體上的 ABL gene，其產物具有刺激酪胺酸酶的作用，當和第二十二對染色體上的BCR區 產生轉位時，其產物之異常激活性，會使得細胞內訊息傳導路徑（signal transduction pathway）改變，從而影響到細胞的正常生長控制（謝佩穎、徐思淳，2009）。一

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(2) 骨髓穿刺及骨髓切片檢驗：主要鑑別白血病的診斷及分類。

(3) 染色體檢驗：此項檢驗通常於骨髓穿刺時一併取樣檢查。慢性骨髓性白血病 的患者，約95％可以查出有費城染色體或BCR/ABL基因轉位，這是一個重要 的診斷依據，可做慢性骨髓性白血病診斷、追蹤檢查的工具，以及評估應否 骨髓移植、投以藥物治療的重要基準。

(4) 分子檢驗：血液或骨髓樣本都可以用於分子檢驗，能從一百萬個正常細胞中 偵測出一個含「費城染色體」的細胞。此項檢查對CML治療後評估療效非常 有幫助，藉以偵測「微量疾病」的變化。

(5) 其他影像學檢查：包括超音波或是電腦斷層、核磁共振，觀察肝脾腫大等的 情形（徐苺閔，2014）。

慢性骨髓性白血病分期

慢性骨髓性白血病的病程一般可分為三個階段（見表1）：

(1) 慢性期（chronic phase）：血液以及骨髓中以成熟血球為主。臨床症狀輕微，

或者全無症狀，通常在抽血時意外發現。也有人因脾臟腫大而發現。在Imatinib

（Glivec®）上市前，慢性期平均約持續2∼5年。

(2) 加速期（accelerated phase）：疾病開始失控，例如對藥物反應變差，血液 或骨髓中芽細胞比例增加超過10％或是脾臟腫大難以控制。加速期平均維持 6∼9個月。

(3) 急性期（blastic phase）：血液或者骨髓中芽細胞超過20％以上，形同急性白 血病，有時可以在骨髓外形成腫瘤，如骨骼、淋巴結，甚至在腦脊髓組織皆 會侵犯。預後很壞，化療效果不彰，但若是轉成急性淋巴性白血病，則尚有 機會得到緩解，回到慢性期（徐苺閔，2014）。

依世界衛生組織（World Health Organization；WHO）公布有一套分期標準，

但現在更為各臨床試驗所通用的標準則為美國MD Anderson Cancer Center所公布 見（表1）。兩者最大差異在於急性期的認定，WHO分期標準認定Blast超過20%為 急性期，而MD Anderson cancer center公布的分期標準，則認定 Blast 超過30%才

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是急性期。在初診斷CML時，有85%的病人都是處在慢性期。

表1 慢性骨髓性白血病疾病分期（MD Anderson Cancer Center 版本）

疾病分期 鑑別定義

Chronic phase Blast < 15%, basophil < 20%, and blasts plus promyelocytes < 30% in PB and BM

Accelerated phase blasts between 15 to 29%, basophil > 20%, or blasts plus promyelocytes ≥ 30% in PB or BM

persistent thrombocytopenia （ platelet < 100,000/μl ） unrelated to therapy

Blastic phase > 30% blast in PB or BM or the presence of extramedullary granulocytic sarcoma with predominant blasts（myeloid or lymphoid） accumulation

而在慢性期的患者，大多採門診口服標靶藥物治療模式，並且三個月定期追 蹤治療反應，依治療反應分類如下:

1. 完全血液緩解（Hematologic remission; CHR）：血球計數上到達正常的數量。

2. 染色體緩解（Cytogenic remission；CyR）：費城染色體在骨髓裡面消失，病患 體內的不正常血球細胞比例降至5%以下。在CML患者開始治療12個月後，最 佳反應是達到完全染色體緩解(Complete Cytogenetic Response, CCyR) 。

完全反應(CCyR) 血液和骨髓檢體中0％費城染色體細胞。

部分反應(PCyR) 1∼34％的檢體細胞仍含有費城染色體。

次佳反應(MCyR) 35∼90％的檢體細胞仍含有費城染色體。

無反應 檢體中大於90％的細胞仍含有費城染色體。

3.分子生物學上緩解（Molecular remission；MR）：可確認體內BCR-ABL基因減少 的情況。

通常每3個月抽血檢查1次，若達到理想治療目標，則可改為每6個月抽血檢查 1次。BCR-ABL基因的檢查結果，以 BCR-ABL基因百分比或BCR-ABL基因減少

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的對數值來表示，理想目標為18個月內BCR-ABL基因減少3個對數值以上(基因百 分比≦0.1%)，稱為「主要分子學反應，MMR」。值得注意的是，患者達到完全分 子反應 (Complete Molecular Response, CMR) ，代表治療有很大的效果，但並不代 表CML已經根治，僅代表患者的CML細胞數量極少（徐苺閔，2014）。

完全分子反應(CMR) 偵測結果沒有證據顯示BCR-ABL仍然存在。Log值小於 -4或-4.5，國際標準值(international scale)小於0.01%

主要分子反應(MMR) 可偵測到極微量的BCR-ABL。 Log值小於-3，或國際標 準值(international scale)小於0.1%

分子反應

(在達成完全細胞遺 傳學反應之後)

細胞中己經偵測不到費城染色體，而血液中仍有極微量 的BCR-ABL存在。

臨床表徵

慢性骨髓性白血病患在臨床表現上，20-40%的病人是毫無症狀的，或是一些 非特異性的症狀，如容易倦怠、體重減輕、食慾不振或是不明原因的發燒。其他 症狀則包括因為脾臟脾大而產生的腹脹或腹痛，而少數的病人會有白血球及血小 板功能異常導致的感染及出血傾向，以及因白血球過多引起的血管栓塞等。理學 檢查中以脾臟腫大最常見；淋巴腫腫大或其他骨髓外白血球浸潤則較常見於疾病

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惡性或急性期（謝佩穎、徐思淳，2009）。

慢性骨髓性白血病的治療

自 1970 年 開 始 異 體 血 液 幹 細 胞 移 植 （ Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation）即為治癒慢性骨髓性白血病的唯一方法，病人在第一個慢性期（first chronic phase）時做移植，其18年的存活率可達50%，20年時存活率可達41 %；復 發率約是每年1%，但異體造血幹細胞移植後兩年，病人因移植相關併發症死亡的 機率不低。近20年來慢性骨髓性白血病在治療上有很大的突破，除了傳統的口服 化療藥物治療，現在有三大主要治療可以考慮：

1. 免疫治療：如干擾素（interferon），但目前幾乎使用標靶治療來取代干擾素，

故現已少用。

2. 異體造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation）：將正 常的骨髓細胞像輸血一樣輸給患者，以取代不正常的骨髓，使其發揮正常的骨 髓功能，重建患者的造血及免疫系統；患者在接受骨髓移植前需先經過高劑量 化學藥物治療或放射線治療，以消滅癌細胞和原本不正常的骨髓。

3. 標靶治療：如Imatinib、Nilotinib、Dasatinib 等等。

在Imatinib問世之前，對於無法進行異體造血幹細胞移植的病人，干擾素 Kinase Inhibitors, TKI)目前已是CML治療藥物的首選。國內核准的酪胺酸激酶抑制 劑有三種:第一代為Imatinib (基利克；Glivec®) ，第二代為Dasatinib (柏萊；Sprycel®) 和Nilotinib (泰息安；Tasigna®) ；研究顯示第二代藥物較第一代藥物更快達到CML 的治療目標（徐苺閔，2014）。

10 斷信號轉導梯網(cascade) 與基因，從而抑制血管新生作用(anti-angiogenesis) ，阻 斷腫瘤細胞的增生及分化或促進細胞凋亡反應等。

分子標的療法（molecular targetedtherapy），簡稱標靶治療。與傳統化學治療 不同的是標靶治療可針對致癌的相關分子做專一性的攻擊，使得癌細胞無法生 存，達到控制癌症的目的（Sausville, Elsayed, Monga, & Kim, 2003），且副作用與 對身體器官的損傷程度較傳統化學治療小，患者不需忍受如化學治療後嚴重的副 玲、陳宇欽，2009；Sanborn & Sauer, 2008）。標靶藥品就如同「導彈」，只針對 目標細胞中異常表現的標靶基因與分子，攻擊並摧毀它，減低對於正常細胞的傷 中的分子，以及癌細胞內細胞週期和細胞凋亡的調控分子等（Widakowich, Castro, Azambuja,Dinh, & Awada, 2007），依照其作用的標靶分子可分為五大類（Heidary, Naik, & Burgin, 2008）:抑制上皮生長因子接受器之訊息傳遞、抑制起血管新生的 訊息傳遞、抑制蛋白降解酶（Proteasome）促進細胞凋亡、和癌細胞表面特殊抗原