接受標靶藥物治療之慢性骨髓性白血病患者症狀嚴重度與照護需求及相關因素探討

國立臺灣大學醫學院護理學系暨研究所 碩士論文

School of Nursing College of Medicine

National Taiwan University Master Thesis

接受標靶藥物治療之慢性骨髓性白血病患者症狀嚴重 度與照護需求及相關因素探討

Symptoms Severity and Care Needs in CML Patients Receiving Target Therapy

朱瑀芳 Yu-Fang Chu

指導教授：賴裕和 博士 Advisor: Yeur-Hur Lai, Ph.D.

中華民國 104 年 07 月

July, 2015

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致謝

在邁入而立之年前，感謝自己有機會進入碩士班增進自己的學術能力與專業 素養，也很慶幸自己在這兩年的碩士班生涯中獲得了許多的良師益友。首先，最 感謝的是我的指導教授賴裕和老師，在我的研究生涯中老師總能運用她專業的判 斷力及敏銳度，指引我一個明確的方向，使我能夠更瞭解臨床護理與照護研究的 連結，以及癌症照護研究發展的重要；除了在研究上老師的傾囊相授外，每當我 對於自己表現不如預期顯現徬徨無助或挫敗時，老師總是鼓勵我正向思考及在背 後提供我許多資源，使我能夠勇往直前克服重重困難。

感謝陳淑卿副教授、唐季祿醫師、姚明醫師擔任我的論文口試委員，陳老師 多年來對於癌症患者的研究不遺餘力，在我的研究上提供許多寶貴意見；唐醫師 與姚醫師在百忙中給予我許多專業建議，並且特地轉介合適的個案使我能夠順地 的進行研究調查與發現患者的問題，三位老師在本次研究上運用自己的專才，給 予我專業的建議，並且嚴謹地審核與修改研究呈現的資料，使我獲益良多。另外，

唐醫師是我工作上的直屬長官，與唐醫師共事已經有六年的光景，除了傾全力給 予我許多協助讓我能夠無後顧之憂的一路求學及工作，這些年來也參與了我人生 中每個重要的時刻，包括結婚、求學、生子，真的很謝謝您對於我在工作及學業 上的幫助。

在研究過程中，特別感謝台大血液科團隊唐季祿醫師、姚明醫師、徐思淳醫 師、柯博升醫師、李啟誠醫師、劉家豪醫師、吳尚儒醫師、張喬芳護理長轉介符 合研究需求的個案並且在收案過程中給予研究許多協助，使研究得以順利進行；

感謝與我一同收案的好夥伴鈺茹學姐及敏如，有了妳們大力的協助才能在一定期 限內收滿符合研究設計的個案數，每當我擔心收案進度落後時，妳們總是在一旁 鼓勵我，給予我支持並燃起我為了完成研究奮力不懈的決心。在研究資料的分析 上，特別感謝博士班彥汝學姐的幫忙，彥汝學姐在統計的討論，給予我許多寶貴 的建議，並總是溫柔而耐心地教學，讓我的研究進度可以一步一步完成。

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感謝我的家人、同事、同學、好友，在我的求學生涯中，提供我有形及無形 的支持，這也是讓我努力向前不輕易放棄的動力；最後感謝我的老公奕成，在我 的碩士生涯中給予我滿滿的支持，讓我能夠順利完成學業，每當我因為工作及學 業兩頭燒脾氣焦躁時，你總是提供我過來人的經驗，要我冷靜面對一切，擔心我 壓力過大的你，也常常帶我出國旅遊及嚐盡各種美食，讓我能從壓力中獲得短暫 的悠閒時光。很慶幸自己身邊有這麼多的貴人相助，未來的日子期望能藉由在碩 士班所學之專才，運用在臨床護理領域，也期待自己的能力與經驗值不斷累積，

有朝一日可以在護理界盡自己的一份心力，為完善的護理專業而努力。

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中文摘要

慢性骨髓性白血病是少數癌症中，透過口服標靶藥物治療即有九成疾病控制 率的癌症，隨著標靶藥物的研發與進步，大多數的患者皆在門診進行疾病的追蹤 與治療，患者的病況相對穩定。然而，過去針對標靶藥物相關的學術研究多半探 討藥物副作用，鮮少聚焦在接受標靶藥物後的症狀嚴重度與照護需求。因此，本 研究目的為:（1）探討患者因藥物引起的身體症狀嚴重度及身體活動狀況、（2）探 討標靶藥物服藥種類、服藥時間與症狀嚴重度之相關性、（3）探討患者的照護需 求、 (4) 探討患者整體及五大項分類需求之預測因子。

本研究採橫斷式設計，於台灣北部某醫學中心血液科門診對正接受口服標靶 藥物治療之慢性骨髓性白血病患者進行收案，共有 102 位患者參與研究。研究工 具使用結構式問卷包含:基本資料表、症狀嚴重度量表（SSS）及支持性照護需求 調查（SCNS-SF34）。

本研究結果為:（1）患者經標靶藥物治療後呈現輕度的症狀嚴重度，症狀嚴重 度前五項為皮膚顏色改變、體重變化、疲倦、肌肉痙孿、頭髮變白；有87.2%患者 身體活動功能不受影響。（2）服用 Imatinib（Glivec®）治療與症狀嚴重度有顯著 差異，但症狀嚴重度與服藥時間長度（p=0.23）無顯著相關。（3）患者的照護需求 預測因子為:目前症狀嚴重度、治療反應、個人月收入狀況、ECOG 生活品質狀態、

有無與治療相關衛教管道及服藥困擾等。（4）患者的整體照護需求以「心理層面」

最高，整體照護需求六項預測變項共可解釋 45%的變異量。以上研究結果可提供 接受標靶藥物治療之慢性骨髓性白血病患者於治療後的症狀處理及醫療人員提供 照護之參考，以期協助患者調適長期服藥治療對生活的影響。

關鍵字：慢性骨髓性白血病、標靶治療、症狀嚴重度、照護需求。

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Abstract

With the development and progress in oral targeted therapy, CML has ninety percent disease control rate, and most of the CML patients treated in OPD were relatively stable.

However, the information of patients’ symptoms severity and care needs after target therapy was still shortage. The purposes of this study are to: (1) examine the symptoms severity and physical activity status of the CML patients receiving target therapy, (2) examin the relationship between types of targeted therapy and treatment period to the patients’ symptoms severity, (3) examine CML patients’ care needs and the predictor of care needs, and (4) explore the overall and individual care needs.

This study was cross-sectional and recruited CML patients after target therapy from a medical center in northern Taiwan, and a total of 102 subjects were recruited. Patients were assessed with several structured questionnaires, including Background Information Form (BIF), Symptom Severity Scale (SSS), and Short-Form item-34 Supportive Care Needs Survey (SCNS-SF34).

The results showed that (1) in general, patients experienced mild symptom severity, and the top five symptoms as their severity ranked order are: skin color change, weight changes, fatigue, muscle spasms and white of hair color. Beside, 87.2 % of patients have good physical activity function. (2) Patients treated with Imatinib (Glivec®) have significant differences between symptom severities, but symptom severities has no relationship with medication time（p=0.23）. (3) Care needs predictor are as follows:

personal income status (monthly), treatment response, symptom severity, ECOG quality of life status, medication perplexity and having health education or not. (4) Generally, patients reported to have high care needs in psychological care needs and the six predictive variables can explaine 45% variance of overall care needs.

The results of this study can provide the care reference for CML patients and health care providers, and further to help patients coping with long-term effects of life.

Key words：CML、target therapy、symptoms severity、care needs

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目錄

論文口試委員會審定書 ...i

致謝 ... ii

中文摘要 ...iv

英文摘要 ... v

目錄 ...vi

第一章 緒論 ... 1

第一節 研究動機及重要性 ... 1

第二節 研究目的 ... 3

第二章 文獻查證 ... 4

第一節 慢性骨髓性白血病 (Chronic Myeloid Leukemia,CML) ... 4

第二節 標靶治療(Target Therapy) ... 10

第三節 標靶藥物副作用及服藥後症狀 ... 16

第四節 癌症病患的照護需求 ... 18

第五節 研究架構 ... 20

第三章 研究方法 ... 21

第一節 研究設計 ... 21

第二節 研究場所與收案對象 ... 21

第三節 研究假設 ... 22

第四節 名詞解釋與操作型定義 ... 23

第五節 研究工具 ... 24

第六節 資料收集過程 ... 26

第七節 資料處理與分析 ... 29

第八節 研究倫理考量 ... 30

第四章 研究結果 ... 31

第一節 病患之基本資料及疾病特性 ... 31

第二節 服用標靶藥物引起之身體症狀嚴重度及身體活動狀況 ... 34

第三節 標靶藥物服藥種類及服藥時間與症狀嚴重度之差異 ... 36

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第四節 患者整體及各層面照護需求現況與預測因子 ... 39

第五章 討論 ... 45

第一節 症狀嚴重度與人口學及疾病治療特性的關係 ... 45

第二節 標靶藥物服藥種類、服藥時間、症狀嚴重度與照護需求之相關性 46 第三節 患者照護需求現況與預測因子 ... 48

第六章 結論與建議 ... 51

第一節 結論 ... 51

第二節 研究限制 ... 52

第三節 建議與護理上之應用 ... 53

參考文獻 ... 61

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圖目錄

圖 1 研究概念架構圖 ... 20 圖 2 收案流程圖 ... 27

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表目錄

表 1 慢性骨髓性白血病疾病分期 ... 7

表 2 統計方法 ... 28

表 3 慢性骨髓性白血病患者之人口學特質 ... 54

表 4 慢性骨髓性白血病患者之疾病治療特質 ... 55

表 5 目前標靶藥物治療之症狀嚴重度 ... 57

表 6 慢性骨髓性白血病患服用不同口服標靶藥物 Top15 症狀嚴重度比較 ... 58

表 7 慢性骨髓性白血病患照護需求排序 ... 59

表 8 慢性骨髓性白血病患者各層面照護需求預測模式逐步迴歸分析表 ... 60

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第一章 緒論

第一節 研究動機及重要性

癌症治療近年隨著標靶藥物及新興的治療研發已逐漸變得多元，癌症治療的 目標已從延長病患壽命轉變為讓病患活得更久且更有生活品質。許多癌症跳脫過 去採用化學治療、放射線治療及外科手術的治療方式，改以標靶藥物控制疾病，

治療場所也由住院病房改為門診追蹤治療的型態；然而，以標靶藥物治療的患者，

雖病況較穩定，但無可避免地在治療過程中仍衍生出許多問題，因而引發研究者 想深入此族群患者，瞭解其服用標靶藥物後身體症狀對日常生活的影響與治療期 間的照護需求。本研究以慢性骨髓性白血病（Chronic myeloid leukemia；以下簡稱 CML）患者作為此次研究對象，自 1960 年代發現 BRC-ABL 融合基因（fusion gene）

起，至第一代酪胺酸脢抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor; TKI）Imatinib（Glivec®）

於 2001 年正式上市，自此改寫了癌症治療的歷史。由於 Imatinib（Glivec®）對 CML 治療反應佳，近九成以上患者可有效控制疾病，而 Imatinib（Glivec®）也取 代了CML 傳統治療方式，成為第一線治療的首選；與傳統化學治療、免疫治療、

造血幹細胞移植相比，標靶治療的副作用相對較低，且病患多半可恢復正常生活，

使得CML 逐漸朝向慢性病的治療模式。但在長期服用藥物的情況之下，患者必須 忍受藥物所帶來的副作用，許多患者因無法忍受藥物副作用而停藥或自行減藥，

導致疾病控制成效不彰。

因此後續又研發出第二代酪胺酸脢抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor; TKI）如:

Dasatinib（Sprycel®）、Nilotinib（Tasigna®），雖第二代藥物的副作用較少，但仍 有部分病患在服藥後有身體不適症狀，在學者研究治療及藥物的療效之餘，也必 須注意到治療或藥物本身帶給病患的長期影響。本研究針對服用酪胺酸脢抑制劑

（Tyrosine kinase inhibitor; TKI）之 CML 患者，在服藥後引起的身體症狀嚴重程度 與照護需求調查，瞭解副作用對於患者日常生活影響情況，以期在臨床上能提供 相關的症狀處理及護理指導，改善藥物副作用帶給病患的不適，增進患者的服藥 意願及服藥遵從性。

本研究搜尋2009 年 1 月至 2014 年 12 月五年內發表於 Pubmed、Medline、Airiti

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Library 等三個中、西文資料庫與研究主題相關之文獻與碩博論文。使用關鍵字

「target therapy side effect」、「tyrosin kinase inhibitors side effect」、「target therapy related symptom」、「target therapy induced symptom」、「標靶藥物副作用」查詢，共 搜尋到2772 篇西文文獻、68 篇中文文獻，其中有一篇中文碩士論文是研究標靶藥 物皮膚反應及對生活品質影響;針對本研究所探討之酪胺酸酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors; TKIs）藥物 Imatinib、Nilotinib、Dasatinib 搜尋結果共搜得 4454 篇西文文獻及22 篇中文文獻；以「CML care needs」或「target therapy care needs」

關鍵字搜尋並未查詢到符合條件的相關文章；文獻及碩博士論文研究內容大多以 介紹藥物療效及副作用為主，並未針對標靶藥物治療後之照護需求主題深入探 討，目前國內外亦無學者進行相關主題之研究。因此，本研究擬探討CML 病患接 受標靶藥物治療期間的身體症狀嚴重度與照護需求及其相關因素，以提供臨床醫 療人員給予病患相關自我照顧資訊與照護技巧之參考。

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第二節 研究目的

本研究整體目的擬探討慢性骨髓性白血病患於標靶藥物治療期間的特定研究 目標及照護需求，研究目的如下:

1. 探討患者因藥物引起的身體症狀嚴重度及身體活動狀況。

2. 探討標靶藥物服藥種類、服藥時間與症狀嚴重度之相關性。

3. 探討患者於標靶藥物治療後的照護需求。

4. 探討患者整體及五大項分類需求的預測因子。

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第二章 文獻查證

本研究針對研究問題及目的，分別對慢性骨髓性白血病（CML）、標靶治療、

標靶藥物副作用及服藥後症狀、癌症病患的照護需求等相關文獻進行探討。

第一節 慢性骨髓性白血病

慢性骨髓性白血病（Chronic myeloid leukemia；CML）是慢性骨髓增生疾病

（chronic myeloproliferative disease；CMPD）的一種，是 CMPD中最特別也最常 見的一種，大約佔了成人白血病的15%（卓士峯、劉大智，2013）。CML的發生 率不高，約為每年1/100,000，平均年齡是50-60 歲，發病年齡於西方國家是介於 60-70歲，但在台灣的平均年齡較低，約為40-50歲，根據我國癌症登記資料發病中 位數為50-52歲較為年輕。CML的病因源自於異常突變的血液幹細胞，發生了第九 對和第二十二對染色體轉位，也就是所謂的費城染色體（Philadelphia chromosome；

Ph chromosome），使得位在第九對染色體上的ABL gene和位在第二十二對染色體 上的BCRgene融合在一起，形成BCR/ABL gene。這也是人類癌症中第一個被發現 帶有特異性染色體異常的疾病（謝佩穎、徐思淳，2009）。90%的CML病人是處 於慢性期（chronic phase），診斷時通常沒有症狀。大約4~5年後，未經治療的慢 性骨髓性白血病將無可避免的進入加速期（accelerated phase），此時病人症狀逐 漸惡化，周邊血液不成熟的胚芽細胞（blasts）數會增加，大約一年後進展至最終 且致命性的急性轉化期（blast crisis，即骨髓或周邊血液含超過30%的胚芽細胞），

症狀類似急性白血病，包括發燒、體重減輕、出血與貧血，約持續三到六個月(陳 昭姿，2011)。

慢性骨髓性白血病致病機轉

BCR-ABL融合基因所對應的蛋白質，在慢性骨髓性白血病的致病原因扮演關 鍵性角色，BCR與ABL原是分別位於第九對與第二十二對染色體的正常基因，互 相移位的結果，縮短了第二十二對染色體（費城染色體），此現象大約出現於95%

的慢性骨髓性白血病病人。BCRABL融合蛋白含有一個活化的tyrosine kinase區 塊，在細胞的增殖與成長中扮演重要角色，整體效應是促成一系列的細胞連鎖反

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應，以及異常白血球細胞的失控增生(陳昭姿，2011)。

雖然目前己經找到慢性骨髓性白血病的突變機轉和致癌基因，但仍有95％病 人找不出實際原因，可能致病的原因如下：

(1) 基因突變：人體第九條與第二十二條染色體位置轉位。

(2) 遺傳：如唐氏症候群（Down’s syndrome）、布倫氏症候群（Bloom’s syndrome）

、先天性再生不良性貧血或家族中兄弟姐妹有急性白血病，其白血病的 發生機率也會比較高。

(3) 放射線污染的環境。

(4) 化學藥物的刺激：長期的接觸有機苯（Benzene）的工人（如：有機染料或油 漆工），或曾接受過含氫化合物（Alkylating agents），其罹患白血病 的機率也比正常的一般民眾高出許多。

(5) 病毒感染：目前己知第一型人類T淋巴球細胞性病毒HTLV-I感染與成年型T細 胞白血病有關（徐苺閔，2014）。

慢性骨髓性白血病診斷及檢測方法

檢驗是否具有費城染色體或是BCR/ABL gene為診斷慢性骨髓性白血病之黃金 標準；傳統染色體檢查方式可以在90%以上的慢性骨髓性白血病患看到典型的染色 體變化，超過95%病患都可以找到DNA聚合鏈鎖反應（polymerase chain reaction, PCR）這樣的基因異常。這種異常在致癌機轉上亦有其重要性：第九對染色體上的 ABL gene，其產物具有刺激酪胺酸酶的作用，當和第二十二對染色體上的BCR區 產生轉位時，其產物之異常激活性，會使得細胞內訊息傳導路徑（signal transduction pathway）改變，從而影響到細胞的正常生長控制（謝佩穎、徐思淳，2009）。一 般常見的檢驗方式如下:

(1) 血液常規檢查：抽血檢驗可發現白血球數目可能增高至數十萬以上，常有貧 血及血小板過高。在周邊血液抹片可見各種分化成熟度不一的白血球，慢性 期以成熟白血球為主，不成熟的芽細胞只佔少數不到5％。加速期血液或骨髓 中芽細胞比例增加超過10％，急性期血液或者骨髓中芽細胞超過20％以上，

形同急性白血病。

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(2) 骨髓穿刺及骨髓切片檢驗：主要鑑別白血病的診斷及分類。

(3) 染色體檢驗：此項檢驗通常於骨髓穿刺時一併取樣檢查。慢性骨髓性白血病 的患者，約95％可以查出有費城染色體或BCR/ABL基因轉位，這是一個重要 的診斷依據，可做慢性骨髓性白血病診斷、追蹤檢查的工具，以及評估應否 骨髓移植、投以藥物治療的重要基準。

(4) 分子檢驗：血液或骨髓樣本都可以用於分子檢驗，能從一百萬個正常細胞中 偵測出一個含「費城染色體」的細胞。此項檢查對CML治療後評估療效非常 有幫助，藉以偵測「微量疾病」的變化。

(5) 其他影像學檢查：包括超音波或是電腦斷層、核磁共振，觀察肝脾腫大等的 情形（徐苺閔，2014）。

慢性骨髓性白血病分期

慢性骨髓性白血病的病程一般可分為三個階段（見表1）：

(1) 慢性期（chronic phase）：血液以及骨髓中以成熟血球為主。臨床症狀輕微，

或者全無症狀，通常在抽血時意外發現。也有人因脾臟腫大而發現。在Imatinib

（Glivec®）上市前，慢性期平均約持續2∼5年。

(2) 加速期（accelerated phase）：疾病開始失控，例如對藥物反應變差，血液 或骨髓中芽細胞比例增加超過10％或是脾臟腫大難以控制。加速期平均維持 6∼9個月。

(3) 急性期（blastic phase）：血液或者骨髓中芽細胞超過20％以上，形同急性白 血病，有時可以在骨髓外形成腫瘤，如骨骼、淋巴結，甚至在腦脊髓組織皆 會侵犯。預後很壞，化療效果不彰，但若是轉成急性淋巴性白血病，則尚有 機會得到緩解，回到慢性期（徐苺閔，2014）。

依世界衛生組織（World Health Organization；WHO）公布有一套分期標準，

但現在更為各臨床試驗所通用的標準則為美國MD Anderson Cancer Center所公布 見（表1）。兩者最大差異在於急性期的認定，WHO分期標準認定Blast超過20%為 急性期，而MD Anderson cancer center公布的分期標準，則認定 Blast 超過30%才

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是急性期。在初診斷CML時，有85%的病人都是處在慢性期。

表1 慢性骨髓性白血病疾病分期（MD Anderson Cancer Center 版本）

疾病分期 鑑別定義

Chronic phase Blast < 15%, basophil < 20%, and blasts plus promyelocytes < 30% in PB and BM

Accelerated phase blasts between 15 to 29%, basophil > 20%, or blasts plus promyelocytes ≥ 30% in PB or BM

persistent thrombocytopenia （ platelet < 100,000/μl ） unrelated to therapy

Blastic phase > 30% blast in PB or BM or the presence of extramedullary granulocytic sarcoma with predominant blasts（myeloid or lymphoid） accumulation

而在慢性期的患者，大多採門診口服標靶藥物治療模式，並且三個月定期追 蹤治療反應，依治療反應分類如下:

1. 完全血液緩解（Hematologic remission; CHR）：血球計數上到達正常的數量。

2. 染色體緩解（Cytogenic remission；CyR）：費城染色體在骨髓裡面消失，病患 體內的不正常血球細胞比例降至5%以下。在CML患者開始治療12個月後，最 佳反應是達到完全染色體緩解(Complete Cytogenetic Response, CCyR) 。

完全反應(CCyR) 血液和骨髓檢體中0％費城染色體細胞。

部分反應(PCyR) 1∼34％的檢體細胞仍含有費城染色體。

次佳反應(MCyR) 35∼90％的檢體細胞仍含有費城染色體。

無反應 檢體中大於90％的細胞仍含有費城染色體。

3.分子生物學上緩解（Molecular remission；MR）：可確認體內BCR-ABL基因減少 的情況。

通常每3個月抽血檢查1次，若達到理想治療目標，則可改為每6個月抽血檢查 1次。BCR-ABL基因的檢查結果，以 BCR-ABL基因百分比或BCR-ABL基因減少

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的對數值來表示，理想目標為18個月內BCR-ABL基因減少3個對數值以上(基因百 分比≦0.1%)，稱為「主要分子學反應，MMR」。值得注意的是，患者達到完全分 子反應 (Complete Molecular Response, CMR) ，代表治療有很大的效果，但並不代 表CML已經根治，僅代表患者的CML細胞數量極少（徐苺閔，2014）。

完全分子反應(CMR) 偵測結果沒有證據顯示BCR-ABL仍然存在。Log值小於 -4或-4.5，國際標準值(international scale)小於0.01%

主要分子反應(MMR) 可偵測到極微量的BCR-ABL。 Log值小於-3，或國際標 準值(international scale)小於0.1%

分子反應

(在達成完全細胞遺 傳學反應之後)

細胞中己經偵測不到費城染色體，而血液中仍有極微量 的BCR-ABL存在。

臨床表徵

慢性骨髓性白血病患在臨床表現上，20-40%的病人是毫無症狀的，或是一些 非特異性的症狀，如容易倦怠、體重減輕、食慾不振或是不明原因的發燒。其他 症狀則包括因為脾臟脾大而產生的腹脹或腹痛，而少數的病人會有白血球及血小 板功能異常導致的感染及出血傾向，以及因白血球過多引起的血管栓塞等。理學 檢查中以脾臟腫大最常見；淋巴腫腫大或其他骨髓外白血球浸潤則較常見於疾病

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惡性或急性期（謝佩穎、徐思淳，2009）。

慢性骨髓性白血病的治療

自 1970 年 開 始 異 體 血 液 幹 細 胞 移 植 （ Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation）即為治癒慢性骨髓性白血病的唯一方法，病人在第一個慢性期（first chronic phase）時做移植，其18年的存活率可達50%，20年時存活率可達41 %；復 發率約是每年1%，但異體造血幹細胞移植後兩年，病人因移植相關併發症死亡的 機率不低。近20年來慢性骨髓性白血病在治療上有很大的突破，除了傳統的口服 化療藥物治療，現在有三大主要治療可以考慮：

1. 免疫治療：如干擾素（interferon），但目前幾乎使用標靶治療來取代干擾素，

故現已少用。

2. 異體造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation）：將正 常的骨髓細胞像輸血一樣輸給患者，以取代不正常的骨髓，使其發揮正常的骨 髓功能，重建患者的造血及免疫系統；患者在接受骨髓移植前需先經過高劑量 化學藥物治療或放射線治療，以消滅癌細胞和原本不正常的骨髓。

3. 標靶治療：如Imatinib、Nilotinib、Dasatinib 等等。

在Imatinib問世之前，對於無法進行異體造血幹細胞移植的病人，干擾素

（Interferon-α）是慢性期的慢性骨髓性白血病的標準治療。但由於干擾素必須每日 皮下注射，又有全身倦怠、發燒等副作用，影響到病人的生活品質，容易使得病 人不願意繼續使用。由於目前標靶治療的療效極佳，且耐受良好，目前，干擾素 治療已經從第一線退下來（謝佩穎、徐思淳，2009）。

由於慢性骨髓性白血病患者體內多了異常的BCR-ABL基因，導致酪胺酸激酶 過度活化，因而產生癌化的白血球。酪胺酸激酶抑制劑可藉由阻斷酪胺酸激酶的 活性，來防止癌化的白血球增生，達到治療目的。因此，酪胺酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitors, TKI)目前已是CML治療藥物的首選。國內核准的酪胺酸激酶抑制 劑有三種:第一代為Imatinib (基利克；Glivec®) ，第二代為Dasatinib (柏萊；Sprycel®) 和Nilotinib (泰息安；Tasigna®) ；研究顯示第二代藥物較第一代藥物更快達到CML 的治療目標（徐苺閔，2014）。

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第二節 標靶治療

腫瘤化學治療(chemotherapy)領域，包含傳統細胞毒殺治療、免疫調節治療、

荷爾蒙治療及標靶治療。與正常細胞比較，腫瘤細胞之表面標記或訊息傳遞路徑 之分子表現，兩者存在某些差異。標靶治療就是針對這些特殊差異的抗原/基因表 現或信號轉導分子為目標，使用分子標靶藥品(molecular-targeted drug)，降調或阻 斷信號轉導梯網(cascade) 與基因，從而抑制血管新生作用(anti-angiogenesis) ，阻 斷腫瘤細胞的增生及分化或促進細胞凋亡反應等。

分子標的療法（molecular targetedtherapy），簡稱標靶治療。與傳統化學治療 不同的是標靶治療可針對致癌的相關分子做專一性的攻擊，使得癌細胞無法生 存，達到控制癌症的目的（Sausville, Elsayed, Monga, & Kim, 2003），且副作用與 對身體器官的損傷程度較傳統化學治療小，患者不需忍受如化學治療後嚴重的副 作用症狀、身體的疲憊與虛弱。許多患者透過門診標靶藥物治療，仍能繼續工作，

無需擔心因治療必須請假住院。另外，重要的分子標靶多數因為腫瘤形成過程中 的基因突變或因病毒感染而過度表現於癌細胞，進而影響腫瘤的增殖、存活、局 部侵犯及遠處轉移（Lacouture, 2006），發展標靶藥物可以調控這些重要的分子，

使得治療癌症的觀念由全面性的破壞到特定性的標靶攻擊，不但使得全身的副作 用減少，讓患者可獲得有效的治療，亦可以維持良好的生活品質（江建平、周繡 玲、陳宇欽，2009；Sanborn & Sauer, 2008）。標靶藥品就如同「導彈」，只針對 目標細胞中異常表現的標靶基因與分子，攻擊並摧毀它，減低對於正常細胞的傷 害，具有「專一性高」與「副作用低」的優點，然而「價格昂貴」卻是使用上最 大的考量因素之一。

現代醫學隨著癌症分子生物學的深入了解，許多藥廠藉此知識尋求新的藥物 作用標靶來研發新一代的治療方式。這些可能成為藥物作用的標靶包括了癌細胞 特有的抗原或生長因子受體、腫瘤血管新生相關因子、癌細胞特有信息傳遞路徑 中的分子，以及癌細胞內細胞週期和細胞凋亡的調控分子等（Widakowich, Castro, Azambuja,Dinh, & Awada, 2007），依照其作用的標靶分子可分為五大類（Heidary, Naik, & Burgin, 2008）:抑制上皮生長因子接受器之訊息傳遞、抑制起血管新生的 訊息傳遞、抑制蛋白降解酶（Proteasome）促進細胞凋亡、和癌細胞表面特殊抗原

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結合而引發體內的免疫反應（又稱為免疫療法）、非上皮生長因子接受器類之酪 胺酸激酶抑制劑。

酪胺酸酶抑制劑用於治療慢性骨髓性白血病成效卓越，比較病患治療五年存 活率由早期的化學治療38%及中後期異體幹細胞移植約70%，至近期的標靶藥物治 療患者五年存活率整體提升至90%以上，由此可知標靶藥物在慢性骨髓性白血病的 疾病控制上更是突破以往的傳統治療方式（卓士峯、劉大智，2013）。

酪胺酸酶抑制劑藥物作用機轉

化與自體磷酸化(auto-phosphorylation)且活化激酶，使得ATP 磷酸根轉移到胺基酸 殘基(residue)上，啟動胞內訊息傳遞路徑。參予激活蛋白質磷酸化的激酶，包括TK、

絲胺酸酶(serine kinase)及酥胺酸激酶(threonine kinase)等；EGFR, HER-2/neu 等都 是TK 受體的家族成員。正常狀態下，細胞的TK 活性均會受到嚴密調控，但是腫 瘤細胞往往具有很強的TK 活性；研究發現，許多癌細胞的TK 受體過度表現，且 致癌基因產物多具有TK 功能，因此TK 被認為與癌細胞增生有關，若能抑制這些 不受調控的TK 活性，理論上就應能夠抑制癌細胞增生。多數TK-抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)為「小分子藥品」，具有易通過細胞膜且適合口服的優點，能 作用於細胞內關鍵的標靶蛋白與基因。

目前臨床上使用的TKI，包括 EGFR-TKI、多重激酶抑制劑(multi-kinase inhibitor)與其它TKI，例如分裂激酶功能區受體-TK抑制劑、蛋白酶體抑制劑及哺 乳類雷帕黴素激酶標靶抑制劑等。

（1） 表皮生長因子受體- 酪胺酸激酶抑制劑(EGFR-TKI):

如: Erlotinib( 得舒緩， Tarceva®)、Gefitinib(艾瑞莎，Iressa®)、Lapatinib(泰 嘉錠，Tykerb®)。

（2） 多激酶抑制劑:

如: Dasatinib(柏萊，Sprycel®)、Pemetrexed (愛寧達，Alimta®)、Imatinib(基 立克，Glivec®)、Nilotinib(泰息安，Tasigna®)、Sorafenib(蕾莎瓦，Nexavar®)、

Sunitinib(紓癌特，Sutent®)。

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（3） 蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitors):

如:Bortezomib (萬科，Velcade®)。

（4） 哺乳類雷帕黴素激酶標靶(mammalian target of rapamycin kinase, mTOR) 抑制劑:

如: Sirolimus( 斥消靈， Rapamune®)、Everolimus(卓定康錠，Certican®)、

Temsirolimus(特癌適，Torisel®)、Tacrolimus(普樂可復，Prograf®)。

本研究針對台灣CML治療常用TKI類三種標靶藥物進行相關研究，藥物分述如 下:

-Imatinib

作用血小板衍生性生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)受體的TKI；

對源自於CML費城染色體-Bcr-Abl 融合基因及胃腸間質腫瘤

(gastrointestinal stromal tumors, GIST)大量表現的KIT(C-kit)具有抑制作用。Imatinib 可對抗BCR-ABL、KIT及PDGF-R等分子標靶，亦稱為多重標靶藥品(multi-targeting agent)。適用於對干擾素(interferon)反應不佳的CML及GIST。

Imatinib口服的吸收良好，生體可用率98%，血漿蛋白結合率95%，主要經由 CYP3A4代謝，代謝物主要由糞便(68%) 及尿液(13%) 。Imatinib具有抑制骨髓作 用，建議用藥期間應監測血液學變化。常見的副作用有噁心、嘔吐、腹瀉、頭痛、

肌肉痛/肌肉痙攣、嗜中性白血球減少症及、出血及體液滯留等(唐正乾、蘇世詠、

蔡東榮，2011)。

Imatinib為一小分子之藥物，可藉由和ATP競爭的方式，與BCR-ABL酪胺酸酶

（tyrosine kinase）結合，並抑制其活性。對於新診斷且處於慢性期的CML病人每 天投予imatinib 400 mg，經過五年的追蹤之後，接近87% 的病人在治療中可得到 染色體完全緩解，89%病人仍然存活。由於治療效果遠比傳統治療良好，因此，成 為目前的第一線標準治療。

由於此極佳的治療反應，傳統的染色體檢查已經無法提供進一步微量殘留疾 病（minimal residual disease, MRD）的監測，因此必須藉由定量PCR（quantitative PCR）進行分子生物學監測（molecular monitoring）。定量PCR監測無需使用骨髓

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檢體，使用一般周邊血液即可檢驗。根據IRIS study的經驗，和病人發病時之 BCR-ABL產物量相比，若能減少至0.1% ，發生疾病惡化的機會極低。若在追蹤期 間，BCR-ABL產物量持續的增加，可以在費城染色體再度出現之前，證實疾病發 生惡化。

如果使用imatinib治療失敗，則需要重新確認病人是否按時服藥，同時進行骨 髓檢查、染色體檢查，以及BCR-ABL產物的突變分析，然後依照原因可以使用不 同的治療策略。大部分的病人會因為增加imatinib劑量而重新得到療效。若是發現 對於目前所有的酪胺酸酶抑制劑皆無效的 T315I突變，必須考慮骨髓移植(林婉 婷、林志六，2009)。另外，研究指出Imatinib可能導致畸胎，包括:尿道下裂、臍 膨出及骨骼缺陷，雖目前也有服藥過程懷孕產下足月健康嬰兒的案例，但仍建議 服藥期間宜避孕(Goldman, 2009)。

-Dasatinib

作用於BCR-ABL, Src kinase, proto-oncogene protein c-KIT, ephrin A receptor及 PDGFR β kinase等多重標靶藥品，抑制白血球過度的生長與繁殖，同時抑制Src kinases相關的其它訊息路徑，因而促使白血球的數量穩定或降低。適用於「罹患 慢性、加速或急性期慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)，或費 城染色體(Philadelphia chromosome)陽性急性淋巴性白血病；且對imatinib有抗藥性 或無耐受性的成人」。口服後約2-6小時到達最高血中濃度，血漿蛋白結合率約 90%；主要經由CYP3A4代謝，代謝物主要由糞便(85 %)排出。研究顯示有潛在的 胚胎毒性，因此不建議孕婦服用。嚴重不良反應，包括肋膜積水、嗜中性白血球 減少、胃腸道出血、肺炎、血小板減少、呼吸短促、貧血及心衰竭等；其他常見 不良反應有體液滯留、腹瀉、發燒、頭痛、倦怠、噁心、嘔吐、腹痛及出血等(唐 正乾、蘇世詠、蔡東榮，2011)。

Dasatinib（Sprycel®）膜衣錠是白血病之口服藥品，用於治療對先前imatinib 治療有抗藥性或無耐受性之慢性期、加速期或急性期慢性骨髓性白血病成人患 者；Sprycel也適用於對先前imatinib治療有抗藥性或無耐受性、費城染色體呈陽性 之急性淋巴性白血病（Ph+ALL）成人患者。Sprycel為多種酪胺酸激酶之抑制劑

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(multikinase inhibitor)，可抑制imatinib mesylate敏感型或抵抗型的慢性骨髓性白血 病與急性淋巴型白血病；對於先前曾使用imatinib但已出現抗藥性或無耐受性的骨 髓性白血病患者，Sprycel®可做為二線治療選擇。已有四個單組設計、多中心第二 期臨床試驗，研究Sprycel®用於對imatinib有抗藥性或無耐受性的CML患者及 Ph+ALL患者之療效與安全性，共納入445名受試者，其中慢性期 CML患者以主要 細胞基因學反應 (major cytogenetic response) 作為療效指標；而加速期、骨髓急性 期、淋巴急性期 CML與Ph+ALL患者，皆以主要血清學反應 (major hematologic response) 作為療效指標。受試者接受Sprycel治療至少追蹤6個月之期中分析結果顯 示：慢性期CML患者之主要細胞基因學反應率為45% (n=186)；加速期、骨髓急性 期、淋巴急性期CML患者主要血清學反應率分別為59% (n=107)、32% (n=74)與31%

(n=42)；Ph+ALL患者則有42%(n=36) 之血清學反應率。

Sprycel®之懷孕分級為D，孕婦或考慮懷孕的女性患者不建議使用。臨床試驗 最常出現之NCI CTC第三或第四級不良反應為血液學檢查異常，其中48-83%使用 Sprycel®之受試者出現血小板或嗜中性白血球減少，18-70% 出現貧血；這些骨髓 抑制作用通常在Sprycel暫時停藥或降低劑量後可回復。由於Sprycel會影響血小板 功能，曾有患者發生嚴重出血事件(10%)，若患者需服用血小板抑制劑或抗凝血 劑，須特別小心。使用Sprycel的患者可能出現嚴重體液滯留與QT間期延長，需小 心監測。Sprycel®建議劑量為每日兩次，每次70mg，錠劑需整粒吞服。由於Sprycel®

在體內會經由cytochrome P450 enzyme 3A4 (CYP3A4) 代謝，CYP3A4之誘發劑 (如rifampicin) 或抑制劑 (如ketoconazole) 會影響Sprycel®的血中濃度，建議使用 其他替代藥物；若必須併用CYP3A4作用劑，需調整Sprycel®每日使用劑量(林婉 婷、林志六，2009)。

-Nilotinib

對源自於CML費城染色體-Bcr-Abl融合基因及GIST大量表現的C-kit具有抑制 作用。適用於「治療對imatinib 400mg(含)以上耐受性不良或治療無效的慢性期或 加速期費城染色體陽性的慢性骨髓性白血病成年患者」。Nilotinib不應用於低 血鉀症、低血鎂症或QT延長症候群的病人；飲食、高脂肪食物及CYP3A4抑制劑

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會增加nilotinib的血中濃度，可能因此誘發心臟毒性或猝死。建議劑量為400mg，

每日2次，空腹服用。血漿蛋白結合率98%，排除半衰期約17小時，經由糞便(93%) 排除。常見不良反應有皮疹、搔癢、噁心、疲倦、頭痛、便秘、腹瀉與嘔吐等。

嚴重的不良反應則是與劑量相關的骨髓抑制作用(唐正乾、蘇世詠、蔡東榮，2011)。

nilotinib（Tasigna®）膠囊適用於治療慢性期及加速期費城染色體陽性的慢性 骨髓性白血病成年患者，且患者至少有過一次對先前的治療 (包括imatinib) 有抗 藥性或耐受性不良的經驗。Tasigna®為Bcr-Abl tyrosine kinase抑制劑，與Sprycel®

類似，作為慢性骨髓性白血病之二線治療藥品。目前已有一個單組、開放性設計 之臨床試驗，評估對imatinib具抗藥性或耐受性不佳之慢性期及加速期CML患者接 受Tasigna治療之療效與安全性。共納入232名慢性期患者與105名加速期患者進行 療效評估；慢性期CML患者之Tasigna®治療時間中位數為8.7個月，加速期CML患 者為5.6個月。慢性期患者接受Tasigna®治療後，細胞基因學反應達40% （95% CI：

33, 46），包括28%（95% CI：22, 34）之完全細胞基因反應及12%(95% CI：8, 16) 之部分細胞基因反應；加速期患者之血液學反應達26%（95% CI：16, 35），其中 完全血液學反應達18%（95% CI：11, 27），無白血病證據者達12%（95% CI：8, 16）)。

Tasigna®會使QT間隔延長，故罹患低血鉀、低血鎂或QT延長症候群之患者不應使 用Tasigna®。使用Tasigna®治療期間應定期監測患者之電解質濃度及心電圖，避免 使用其他會延長QT間隔之藥品以及強效CYP3A4抑制劑。另外，Tasigna可能引起 血小板減少症、嗜中性白血球減少症及貧血，開始治療後的前兩個月，應每兩週 進行一次全血計數評估。Tasigna®建議劑量為每日兩次，每次口服400mg，間隔約 12小時。由於Tasigna不應與食物併服，患者避免於服藥前2小時與服藥後1小時內 進食(林婉婷、林志六，2009)。

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第三節 標靶藥物副作用及服藥後症狀

慢性期之慢性骨髓性白血病患服用標靶藥物後最常見的「藥品不良反應」包 括皮疹、頭痛、噁心、發癢、疲累、腹瀉便祕、與嘔吐等。以「非血液學的藥物 不良反應」症狀為：噁心嘔吐、腹瀉、體液滯留（周邊水腫、眼眶水腫、肋膜積 水）、皮膚疹、肌肉痙孿、骨頭痛、關節痛、肝功能異常、膽紅素升高、脂解酶 及澱粉酶升高、血糖升高等(Goldman, 2009)；「血液學不良反應」為：貧血、血小 板低下、白血球低下等。由於酪胺酸酶抑制劑會阻礙服藥者體內黑色素細胞的形 成，故服藥者普遍都有皮膚蒼白的副作用。Williams等(2013)對CML患者治療後症 狀嚴重度相關研究指出，有近1/3患者有中至重度的疲勞、嗜睡、失眠、肌肉疼痛 與痙孿、健忘。根據Sanford等（2014）針對56位服用酪胺酸酶抑制劑之慢性骨髓 性白血病患人口學調查發現，有37位（66.1%）患者副作用症狀出現的頻率<50%，

有5位（8.9%）患者副作用症狀出現的頻率>50%，有14位（25%）患者則是每天都 會出現副作用症狀。

Imatinib最明顯的副作用為腸胃道症狀與體液滯留，在慢性骨髓性白血病慢性 期投予Imatinib 400 mg/ day，病患會出現血球低下、噁心感、嘔吐、腹瀉、水腫的 副作用，根據Williams等(2013)對448位CML患者服用Imatinib後症狀研究指出，25%

以上患者於治療後會出現嚴重的水腫、肌肉骨骼疼痛、肌肉痙孿及疲倦；Nilotinib 一般較明顯的副作用為皮膚反應與頭痛，在慢性骨髓性白血病慢性期投予Nilotinib 300 mg BID（600mg/day）或加速期/急性期投予400 mg BID（800mg/day），則可 能出現心電圖QT間隔延長、暫時性膽紅素升高、肝指數及脂肪酶上升、血糖增加 等副作用（卓士峯、劉大智，2013）；Dasatinib較明顯的副作用為肌肉骨骼及關節 痠痛，在慢性骨髓性白血病慢性期投予Dasatinib 100 mg /day或加速期/急性期投予 140 mg /day，則可能出現血球低、肋膜積水及肺動脈高壓（卓士峯、劉大智，2013；

陳昭姿，2011）。

以上因藥物治療引起的副作用症狀看似輕微，但長期服藥的副作用讓病患經 常受身體不適症狀所苦，直接影響日常生活、工作效能、情緒及就醫意願，使其 未能規則接受治療，另外抗藥性與無法忍受藥物副作用也是醫師更改用藥的考 量。Cella, Nowinski,與Frankfurt( 2014)提出慢性骨髓性白血病（CML）因酪胺酸酶

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抑制劑的治療效果佳，病患活得更長，因此未來治療目標應重視減緩病患因藥物 所產生的身體症狀不適及維持良好的生活品質。

Phillips等(2013)對62位慢性骨髓性白血病（CML）病患服用酪胺酸酶抑制劑 後，副作用與生活品質影響調查研究發現，疲勞、憂鬱、症狀負荷都與服藥後生 活品質滿意度有關。

近期研究朝向改善第一線藥物的療效來減少抗藥性的風險，及對抗BCR- ABL最具抗藥性的突變型，消滅殘餘疾病企圖治癒疾病，甚至希望可以停止用藥，

但不可否認的，在這些研究尚未成功前，慢性骨髓性白血病患者仍需透過長期服 藥來控制疾病，因此藥物副作用對患者長期的影響值得我們去重視。

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第四節 癌症病患的照護需求

且有60%患者會從網路上搜尋相關訊息，此研究亦指出提供與疾病及治療相關的訊 息可提升患者對治療的滿意度及生活品質。 Hall, Sanson-Fisher, Lynagh, Tzelepis, 與D'Este( 2015)對 715 位血液癌症患者的需求調查結果顯示，疲倦、心理困擾（如 焦慮、憂鬱或壓力）及經濟負擔是患者普遍困擾的問題。Hall 等( 2013)及 Boyes 等 (2015)對血液腫瘤患者未滿足需求調查發現「疲倦」是患者最常主訴的問題，而未 滿足需求呈現中高以上程度的項目為「疲倦」、「不能做以前習慣做的事」及「對 未來產生不確定感」等(Boyes et al., 2015)。Langbecker, Ekberg, Yates, Chan,與 Chan(2015)對血液癌症患者需求調查發現，其在治療期間未滿足的需求包含:疲勞、

體重改變、身體活動功能降低、性或生育能力降低、身體心像改變、生活適應困難、

憂鬱、焦慮、害怕癌症復發及獲得的訊息不足等，因此，強調提供主動的關懷、維 持良好的醫病關係、給予疾病治療相關衛教、強化護理教育及病患整體性的評估、

提供合適的症狀處理計畫之重要性。

患者的需求調查發現，患者的心理需求是普遍存在的問題。Hawkins等(2008)對731 位診斷期血液癌症患者及Jenkins, Fallowfield,與Saul(2001)對2331位治療期血液癌 症患者進行的需求調查發現，患者在資訊的需求較高；Armes等(2009)針對1152位 治療期血液癌症患者及Clavarino, Lowe, Carmont,與Balanda(2002)等人針對28位治 療期血癌患者需求調查發現，其心理需求及害怕疾病復發的需求較高。Hammond 等(2008)對100位追蹤期非何杰金氏淋巴瘤患者需求調查發現，有61%患者對於與 健康相關的資訊需求較高。Mesters, van den Borne, De Boer,與Pruyn（2001）針對 498位追蹤期何杰金氏淋巴瘤患者需求調查發現，其對於疾病及治療相關的訊息需 求較高。以上研究結果顯示血液相關癌症患者在不同治療時期，其需求以與健康

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相關的資訊需求及心理需求的滿足最為重要。

在其他非血液癌症患者的需求調查中，Chen, Liao, Lin, Chang,與Lai（2009）

及Chen等（2013）在口腔癌患者的需求調查發現「生理與日常生活需求」較高；

Liao等（2011）針對152為肺炎患者的需求調查發現，患者需求前三項分別為:「健 康系統與資訊層面」、「心理層面」、「病患照護與支持層面」。Fielding等(2013) 比較香港、台灣及日本地區癌症患者的需求發現，文化差異與醫療服務提供的不 同對患者的需求有顯著影響。高淑雰、宋易珍、黃于芳、張芳瑜、張月娟（2013）

對206名肺癌住院病人照護需求研究發現，病患不適症狀最高依序為疼痛、想吐、

失眠等症狀，肺癌病人在面臨罹病的壓力，治療副作用不適及對預後的不確定感 之多重衝擊下，常產生焦慮、害怕、憂鬱等種種情緒反應，強調醫護人員提供舒 適照護及完整疾病相關資訊是病患最迫切需要的。肺癌病人照護需求次高二項為 需要醫護人員給予更多整體性的訊息及與未來狀況有關的訊息。Maguire等（2013）

亦指出肺癌病人期望專業人員提供訊息、支持網路、情緒和精神依賴、自我掌控、

經濟、交通及飲食實務層面之協助。需要醫護人員給予更多整體性的訊息及與未 來如疾病治療方式、副作用和症狀之相關訊息事先防範，增加病人對疾病控制感，

減少疾病帶來的衝擊及減緩治療引起之症狀困擾以減少痛苦。

然而目前國內外以住院治療中的癌症患者照護需求相關研究為多，針對服用 標靶藥物癌症病患的照護需求，或是門診接受標靶藥物治療之癌症患者照護需求 相關研究較缺乏。未來於門診接受標靶治療的癌症患者將日益增多，患者僅能利 用短暫的就診時間獲得所需的資訊與照護方式，因此需要研究者探討其照護需 求，並擬定具個別性的照護方式，以協助患者能夠適應慢性化的癌症治療方式，

進而增進其生活品質。

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第五節 研究架構

綜合以上文獻資料及本研究欲探討之研究變項，將接受標靶治療之慢性骨髓 性白血病患者的人口學特性、疾病治療特性、標靶用藥過程產生的身體症狀與治 療期間的照護需求之間的相關性，設計出本研究架構，如下圖1 所示 :

圖 1、研究概念架構圖 人口學特性

-性別 -年齡 -教育程度 -婚姻狀況 -目前有/無職業 -經濟狀況 -主要照顧者

疾病治療特性 -治療反應 -標靶藥物種類 -標靶藥物治療時間 -有/無更換藥物 -有/無衛教管道 -服藥困擾 -服藥習慣 -服藥感受

-有/無參與病友團體

身體症狀

-身體症狀嚴重度

-症狀有/無影響日常生活

照護需求

-健康系統與資訊需求 -性需求

-生理與日常生活需求 -心理需求

-病患照護與支持需求

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第三章 研究方法

第一節 研究設計

本研究採橫斷式研究法（cross-sectional study），以立意取樣(purposive sampling) 於台大醫院血液科門診收案。研究計畫預計以兩年時間，收錄至少 100 位門診曾 接受過標靶藥物治療之慢性骨髓性白血病患，探討其基本資料 、疾病治療特性、

身體症狀、身體活動狀況及照護需求。統計工具採用 SPSS 軟體 20.0 版本進行研 究資料分析。

第二節 研究場所與收案對象

研究者以立意取樣（purposive sampling）於北部某醫學中心血液科門診，對慢 性骨髓性白血病(CML)使用標靶藥物治療之病患進行收案，收案條件如下:

1. 年齡大於 18 歲以上，正在接受標靶藥物治療之慢性骨髓性白血病患。

2. 本次收案以正在門診追蹤者為主。

3. 意識清楚無溝通障礙者。

排除收案條件：

1. 有精神疾患者。

2. 無法以國台語溝通者。

3. 標靶藥物已停藥超過 4 週以上者。

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第三節 研究假設

一、標靶藥物治療引起之身體症狀嚴重度，與患者身體活動狀況相關。

二、服藥種類、服藥時間與症狀嚴重度相關。

三、標靶藥物治療引起之身體症狀愈嚴重患者之照護需求愈高，照護需求 顯著預測因子包含身體症狀及疾病治療特性。

四、患者於標把藥物治療後之需求以健康照護相關資訊需求最高。

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第四節、名詞解釋與操作型定義

一、 慢性骨髓性白血病患：

本研究定義為經血液或骨髓檢查後確診之病例，故受訪者皆經由血液專 科醫師診斷及病理報告結果佐證。

二、 治療反應:

本研究依門診病患疾病治療屬性將慢性骨髓性白血病患的治療效果分類 作為疾病分期的依據，分別為：完全血液學緩解期（CHR）、完全染色體緩解

期（CCyR）、主要分子緩解期（MMR）、完全分子反應（CMR）與未緩解。

三、 標靶治療：

本研究對象僅針對服用台灣地區最常使用的三種口服酪胺酸酶抑制劑

（Tyrosine kinase inhibitor; TKI）為主，分別為 Imatinib（Glivec®）、Dasatinib

（Sprycel®）、Nilotinib（Tasigna®），非服用以上三種藥物之對象不在本研究 收案範圍。

四、 症狀嚴重度：

本研究定義症狀嚴重度以十分法計，0 分為無症狀、1-3 分為輕度症狀、

4-6 分為中度症狀、^≧7 分為重度症狀。

五、 身體活動狀況：

本研究以 KPS 及 ECOG 得分數分析患者目前的身體活動狀況。

六、 照護需求：

本研究以支持性照護需求量表之五大需求面向：健康系統與資訊需求、

性需求、生理與日常生活需求、心理需求、病患照護與支持需求等各項需求 狀態，評估患者的照護需求。

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第五節、研究工具

包含基本資料表、症狀嚴重度評估（Symptom Severity Scale；SSS）、支持性 照護需要調查（Supportive Care Needs Survey Screening 34；SCNS-SF34）。

基本資料為研究者自製簡易表格供受試者填寫，內容包含人口學特質、疾病名 稱、治療反應、目前用藥狀況、過去及現在治療狀況、多重用藥調查、慢性病史、

目前身體活動狀況與生活品質等。

二、症狀嚴重度評估量表（Symptom Severity Scale, SSS）

原為 McCorkle 與 Young(1978)針對肺癌病患所發展 13 向 5 點的症狀測量工 具，Lai（1998）將其修訂為 34 項，近年來廣泛用於頭頸癌及肺癌症狀嚴重度測量，

在肺癌病患的量表信效度分析Cronbach’s α 為 0.92 具內在一致性。症狀嚴重度量 表採0-10 分評分法，分數為 0（完全沒症狀）至 10（我可以想像到最嚴重的程度）。

本研究主要測量病患於接受標靶藥物治療之過去一週內，各個症狀嚴重程度的自 我評量，因研究對象針對使用酪胺酸酶抑制劑之標靶藥物病患為主，故依照藥物 的特性與副作用加以修改量表內容為27 項，以符合患者實際服藥狀況之評估。

三、支持性照護需要調查（Supportive Care Needs Survey Screening 34 ; SCNS-SF34）

原支持性照護需求調查量表－完整版（The long-form Supportive Care Needs Survey, SCNS-LF59）是由癌症需求問卷（The Cancer Needs Questionnaire, CNQ）

修改而來，主要是針對癌症病患一般需求，藉由直接與綜合性的評估去了解其 各面向所發展的，經過臨床專家審核對 200 位癌症患者進行前測，來評核問卷 的清晰性、全面性和可接受性。依調查結果將多餘的項目移除並簡化複雜的語 言陳述，改為59 題，Cronbach’s α 值為 0.87~0.97（Foot & Sanson-Fisher, 1995;

Sanson-Fisher et al., 2000; Bonevski et al., 2000）。而後因使用需求改為「支持性照 護需求調查簡表」（The 34-item Shot-form SCNS; SCNS-SF34）則為 34 題，

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Cronbach’s α 值為 0.86~0.96（Boyes, Girgis & Lecathelinais, 2009）。

Boyes, Girgis,與 Lecathelinais（2009）支持性照護需求調查簡表（SCNS-SF34）

有五大層面，共34 題，分述如下：

（一）健康系統與資訊需求（Health system and information needs）：

包含治療目的與有關於疾病、診斷、治療、追蹤，共 11 題。

（二）性需求（Sex needs）：

與性關係有關於，共 3 題。

（三）生理與日常生活的需求（Physical and daily living needs）：

生理徵候的因應、治療副作用與平日生活功能狀況，共 5 題。

（四）心理需求（Psychological needs）：

與情緒及壓力因應有關，共 10 題。

（五）病患照護與支持需求（Patient care and support needs）：

健康照護的提供者對於生理需求、情緒需求、隱私權和選擇權的敏銳度，

共5 題。

此量表以 Linkert scale 五分法為問題選項，1 分表示不需要；2 分表示不適 合，即患者認為需要已獲得滿足；3 分表示低度需求，即患者認為需要很少額外 的幫助；4 分表示中度需求，即患者認為需要一些額外的幫助；5 分表示高度需 求，即患者認為非常需要額外的幫助，分數越高則代表需求越多。計算各個次 量表的總分後，利用公式算出最後的總分，其總分介於0 到 100 分之間（Boyes, Girgis & Lecathelinais, 2009）。

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第六節 資料收集過程

研究者實際收案時間為2015 年 3 月至 2015 年 7 月，於收案前會先申請，並 通過收案醫療單位之『人體試驗倫理委員會』審查同意後進行收案，資料收集過 程分兩階段，分別為預測及正式收案，資料收集前會向個案口頭說明研究進行方 式及其權益，經個案同意後填寫同意書，使用基本資料表、症狀嚴重度評估

（Symptom Severity Scale; SSS）、支持性照護需要調查（Supportive Care Needs Survey Screening 34; SCNS-SF34）及訪談方式進行資料收集；基本資料表由研究者 訪談後填寫，其餘問卷皆由個案自行填寫，問卷題目如有受試者無法理解部分，

研究者會於一旁給予說明，若個案為視障或不識字，研究者將於一旁逐字念出問 卷內容，請受試者口頭回答，研究者根據受試者答覆之內容確實填寫於問卷內，

預計每人花費5 分鐘說明研究目的及流程、15 分鐘填寫問卷。預測階段收案 6 人，

正式研究收案至少收滿100 人，研究期間，研究者會統計問卷接受率及拒填比率，

對於拒填問卷或不想參與研究之個案，研究者會進一步去了解原因，並記錄拒絕 個案之基本資料表，以便與收案對象比較期間之差異(詳見圖 2)。

本研究以SPSS 20.0 版本統計軟體來執行資料分析，先使用描述性統計探討，

以個數、百分比、平均值及標準差等，呈現慢性骨髓性白血病患者於標靶藥物治 療期間之身體症狀嚴重度。另外，將年齡、性別、教育程度、婚姻狀況、有無職 業、個人月收入、主要照顧者、治療反應、服藥種類、治療時間、有無更換藥物、

有無衛教管道、症狀嚴重度、服藥感受、服藥習慣、目前服藥困擾、有無參與病 友團體及有無影響日常生活等，以單因子變異數分析（One way ANOVA）與獨立 樣本t 檢定（Independent t test）分析個別的差異；再使用皮爾森積差相關分析 (Pearson’s correlation ) 統計分析，個人月收入、主要照顧者、有無衛教管道、KPS、

ECOG 生活品質、治療反應、服藥感受、服藥習慣、目前服藥困擾、有無參與病 友團體及症狀嚴重度等變項輸入，篩選出與照護需求相關之自變項。最後將有顯 著相關或差異之自變項放入逐步迴歸 (Stepwise Regression)分析 ，更嚴謹探討慢 性骨髓性白血病患者的整體照護需求相關因子與分項需求（詳見表8）。

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圖 2、收案流程圖 通過IRB 審查

電子病歷篩選符合收案標準的個案

針對符合收案患者進行訪視

說明研究目的與進行方式

填寫同意書與問卷內容

查閱病歷：疾病治療特性

資料建檔並分析 瞭解拒絕原因並整理紀錄

同意 不同意

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表 2 統計方法

研究目的 研究工具 統計方法

探討患者因藥物引起的身 體症狀嚴重度及身體活動 狀況。

SSS、KPS、ECOG 描述性統計。

探討標靶藥物服藥種類、

服藥時間與症狀嚴重度之 相關性。

基本資料表、SSS 描述性統計、單因子變異數分 析、獨立樣本 t 檢定、皮爾森相 關積差分析。

探討患者的照護需求與本 研究中照護需求之預測因 子。

基本資料表、SSS、

SCNS-SF34

描述性統計、皮爾森積差相關分 析、單因子變異數分析、獨立樣 本 t 檢定、線性迴歸模式、逐步 迴歸。

探討患者於標把藥物治療 後之整體及各分類需求現 況。

基本資料表、SSS、

SCNS-SF34

描述性統計、皮爾森積差相關分 析、單因子變異數分析、獨立樣 本 t 檢定、線性迴歸模式、逐步 迴歸。

註1：單因子變異數分析（One way ANOVA）、獨立樣本 t 檢定（Independent t test）、皮爾森相關積 差分析 (Pearson’s correlation ) 、線性迴歸模式(Linear Regression)、逐步迴歸 (Stepwise Regression)。

註2: 研究工具:KPS 身體活動功能評估（KPS）、ECOG 生活品質評估（ECOG）、症狀嚴重度評 估（Symptom Severity Scale; SSS）、支持性照護需要調查（Supportive Care Needs Survey Screening 34; SCNS-SF34）。

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第七節 資料處理與分析

一、資料建檔：

本研究之回收問卷經編碼後輸入電腦，並使用 SPSS20.0 版套裝統計軟體進行 資料分析。

二、資料分析：

（一）描述性統計：

人口學特性、疾病治療特性、症狀嚴重度與照護需求等，類別變項以 次數分配與百分比表示，等距變項以平均值及標準差來描述。

（二）推論性統計：

使用單因子變異數分析（one way ANOVA）、獨立樣本 t 檢定

（Independent t test）、皮爾森積差相關分析 (Pearson’s correlation ) 來進行 推論性統計，依研究目的使用的統計方法詳細說明，如表2 所示。本研究 採用的顯著差異水準均訂為0.05，顯示的 p 值為雙尾。

（三）逐步迴歸分析：

利用逐步迴歸（Stepwise Regression）分析六項複迴歸模式，包括：整 體照護需求、健康系統與資訊需求、性需求、生理與日常生活需求、心理 需求以及病患照護與支持需求。依此六項「照護需求」為依變項的迴歸模 式，來檢視各變項對其解釋力與顯著性。

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第八節 研究倫理考量

本研究經收案場所之人體試驗倫理委員會審查通過後，研究者即進行研究收 案，研究者主動向符合收案條件之個案自我介紹、詳細說明研究目的、研究過程，

並向個案表達尊重其個人意願參與研究收案，強調參與本研究絕不影響個案所接 受之醫療品質及相關權益。

研究進行中，個案亦有權決定協助研究者完成研究或退出研究案。予詳細說 明上述研究內容後，徵求個案同意，且獲得個案簽署填妥之研究意願書後，才開 始進行研究資料收集。所有參與研究個案將以隨機亂數編碼，與個案有關的資料 僅做為學術研究用途，絕不對外公開，除研究者與指導教授外，他人不得查閱。

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第四章 研究結果

本研究收案地點為北部某醫學中心之血液科門診，於西元2015 年 3 月至西元 2015 年 7 月收案期間共接觸 102 位慢性骨髓性白血病患，其中有 5 人採通信回覆 問卷，進行資料分析結果如下：

第一節 病患基本資料及疾病特性

本研究共收案 102 位慢性骨髓性白血病患，以描述性統計分析其人口學特性包 括:性別、年齡、教育程度、職業狀態、婚姻狀況、個人收入狀況（月）、宗教信仰、

主要照顧者及ECOG 生活品質評估（詳見表 3 所示），詳細說明如下:本研究性別以 男性65 位（63.7%）為多數，女性受訪者則有 37 位（36.3%），受訪者平均年齡為 46.7 歲 （SD=13.7），年齡層分布以 36-55 歲中壯年共 59 位最多；教育程度以大學 學歷佔47 位（46.1%）為主，大學及大學以上學歷者共 65 位（63.7%），顯示受訪 族群教育程度普遍較高；職業狀態全職者佔57 位（55.9%），兼職或無業者佔 45 位（44.1%），研究調查過程中瞭解除較年長屆齡退休的受訪者外，大部分的受訪者 仍保有工作能力，並持續在同一工作崗位工作，較少有因病退休或因治療中斷工作 情況；婚姻狀況以已婚67 位（65.7%）佔多數；個人月收入以 50000 元以上佔 36 位（35.2%）為多，但研究發現月收入在 30000-50000 元間的受訪者大多為家中經 濟支柱，無收入者佔33 位（32.4%），且年齡層集中在>55 歲以上，大多為退休或 有子女奉養，較少有經濟困難情況；宗教信仰以佛道教為主佔47 位（46%），無宗 教信仰者佔43 位（42.2%）；主要照顧者部分以受訪者自己佔85 位（83.3%）最多，

大部分受訪者都是獨自就醫，且不需親友陪同；ECOG 生活品質評估部分平均值為 0.2（SD=0.5），顯示普遍受試者有良好的身體活動狀況，在日常生活及就醫方面大 多可自理。

二、疾病治療特性

慢性骨髓性白血病患於口服標靶藥物治療期間，大多三個月門診追蹤一次病 況，且回診時同時聆聽看診前兩週執行之例行檢查與抽血各項檢驗報告。本研究

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疾病治療特性詳見表4，在治療反應部分以主要分子緩解期佔 50 位（49%）最多，

其次為主要基因緩解期佔40 位（39.2%），口服標靶藥物治療後疾病控制佳者佔90 位（88.2%）；另外有 96 位（94%）受訪者從未接受過造血幹細胞移植治療，診斷 後大多數受訪者直接接受口服標靶藥物治療，少數診斷>10 年的患者曾接受過干擾 素治療，有6 位（6%）接受造血幹細胞移植治療，並於治療後持續服用標靶藥物 控制病情。

三、過去病史

本研究發現 102 位受訪者中有 61 位（59.8%）無慢性病史（詳見表 4），罹患 糖尿病/高血壓/心臟病其中一項者佔 15 位（14.7%），有 26 位（25.5%）罹患其他 慢性病，包括免疫疾病、B 型肝炎、高血脂、代謝異常、電解質異常等，顯示本研 究全體受訪者罹患慢性疾病人數佔40.2%。在用藥部分發現有 46 位（45.1%）僅服 用標靶藥物一種，56 位（54.9%）受訪者除標靶藥物外同時服用慢性病或其他用藥，

且大部份受訪者服藥種類>3 種以上，也顯示此族群有多重用藥問題。

四、服藥狀況與服藥行為

本研究將標靶藥物分為第一代 TKI 藥物 Imatinib（Glivec®）及第二代 TKI 藥 物Dasatinib（Sprycel®）與 Nilotinib（Tasigna®），服用第一代 TKI 藥物之受訪者 佔55 位（53.9%）為最多（詳見表 4），服用標靶藥物時間以>5 年以上（>61 個月）

52 位（51%）佔多數；服藥遵從性部分調查結果發現 48 位（47.1%）受訪者可按時 服藥，49 位（48%）受訪者偶爾忘記服藥，時常忘記或故意未服藥者佔 5 位（4.9%）， 顯示服藥遵從度高且規則服藥者約佔一半。服藥感受調查部分，以副作用可忍受且 不影響日常生活者佔64 位（62.7%）為最多，未感不適者為 22 位（21.6%），副作 用明顯且影響生活者為16 位（15.7%），顯示近八成的受訪者口服標靶藥物後有不 同程度的症狀產生。本研究調查發現有55 位（53.9%）的受訪者認為口服標靶藥物 治療較傳統化學治療的副作用輕，且治療成效佳，因此不認為口服標靶藥物會對日 常生活造成不便，有25 位（24.6%）受訪者表達藥物副作用對於日常生活會產生困 擾，有14 位（13.7%）受訪者認為需規則服藥且無法隨意停藥會對日常生活造成不

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便，少數約8 位（7.8%）受訪者則有其他服藥困擾，包括:領藥不便需回門診請醫 師開立藥物處方、服藥後必須注意食物與藥物交互作用、服藥後身體外觀的變化等。

五、醫療資源的利用

本研究發現有 76 位（74.5%）受訪者未參加過臨床藥物試驗（詳見表 4），有 26 位（25.5%）受訪者曾參與標靶藥物之臨床試驗，並且獲得免費標靶藥物使用，

參與臨床試驗者，於服藥過程皆有藥廠指派之研究護理師定期電訪關心服藥狀況及 副作用的處理。在疾病治療相關衛教管道調查方面，有96 位（94.1%）受試者有來 自門診、個案管理師、藥廠研究護理師、網路等等的管道提供疾病治療相關資訊，

但這些管道大多採被動方式提供服務，無法持續追蹤或讓患者有一個固定的訊息交 流平台；僅少數6 位（5.9%）受訪者表達門診無法提供足夠時間解決個人在治療過 程的疑問，未參與臨床試驗或無個管師收案者，未有醫療人員定期電訪或追蹤用藥 情況，年長者則表示無法使用網路資源，以致所有問題必須等三個月回診時才能向 主治醫師說明。