抗糖尿病物質

一、常見之抗糖尿藥物

根據美國食品藥物管理局 (FDA)之分類，將核准用於治療第二型糖尿病用 藥分為六大類，Insulin、sulfonylureas、meglitinides、biguanides、α-glucosidase inhibitor、thiazolidinediones，分述如下：

(一) 胰島素 (Insulin)

胰島素於臨床使用已超過八十年，依舊是目前降低血糖最有效的藥物。

生物合成的人體胰島素與內源性的人體胰島素，在作用及化學結構上均相同；

雖有罕見過敏案例，但人體胰島素幾乎沒有使用上的禁忌。胰島素根據作用 的高峰與持續時間來分類，主要可分為以下幾類，速效胰島素 lispro、aspart 和 glulisine，短效胰島素 regular，中效胰島素 NPH 和 Lente，長效胰島素 Ultralente 和 Ultratard；此外，還有另一種沒有作用高峰的長效胰島素 glargine 與 detemir。

(二) 磺醯尿素類 (Sulfonyurea，SU)

目前臨床上常見的口服降血糖藥物多屬此類藥物，其降血糖機轉主要為：

此類藥物與胰臟 β 細胞受體具有高度親和力，可提高 β 細胞對葡萄糖的敏感 度，進而促進胰臟 β 細胞分泌胰島素 (Yoshinaga, 1968)，因此此類藥物又稱 為胰島素分泌劑 (insulin secreting agents)。此類藥物包括，glyburide、

gliclazide、glipizide、glimepiride 等，而此類藥物常見之副作用有血糖過低、

體重增加等。而有中度至重度肝功能異常、孕婦及哺乳婦不宜使用此類藥物

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(沈德昌 & 顏兆熊, 2008)。

(三) 非磺醯尿素類 (Meglitinides)

此類藥物作用機制與磺醯尿素類藥物相同，皆是刺激胰臟 β 細胞上相同 的 K-ATP channel 關 閉 而 促 使 胰 島 素 分 泌 (Keilson, Mather, Walter, Subramanian, & McLeod, 2000)。此類藥物包括，repaglinide、nateglinide、

glimepiride 等，而此類藥物之副作用大致也與黃醯尿素類藥物相同 (沈德昌

& 顏兆熊, 2008)。

(四) 雙胍類(Biguanide，BG)

BG 為 guanidine 之衍生物 (兩個 guanidine 分子去掉 NH₂而連接在一起)，

目前已上市的藥物有 Phenformin、Buformin 與 Metformin。Phenformin 因引 起乳酸中毒而致死之機率較高，故許多國家包括台灣已經禁止使用此藥物。

目前使用 BG 類藥物之國家，均以使用 Metformin 為主 (其引起乳酸中毒之 機率較 Phenformin 低 10 倍)。此類藥物作用機制至今仍尚未完全了解，但 已有研究指出其與降低腸胃道吸收葡萄糖、活化醣解作用、抑制醣質新生作 用、減少葡糖糖從肝臟降解 (Bailey & Turner, 1996; Johnson et al., 1993)及提 高胰島素受體的結合力等作用有關，但並不會直接刺激胰臟分泌胰島素。此 藥物的優點有不易造成低血糖，不會造成體重增加，故常被使用在臨床上；

而其副作用為噁心、腹瀉等 (沈德昌 & 顏兆熊, 2008)。

(五) α-醣苷酶抑制劑(α-glucosidase inhibitor)

此類藥物常用的有 Acarbose、Miglitol 等。因此類藥物之結構與醣類相 似，所以會彼此競爭胰臟 α-amylase 及腸道內之 α-glucosidase 等醣類消化酵

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素，因而抑制食物中醣類在腸道中之分解及吸收 (Davis, Perez, & Kung, 1994)。α-glucosidase 對醣類的消化作用減低，因而延緩葡萄糖從腸道吸收，

有效地降低飯後血糖與胰島素濃度 (Goda, Yamada, Sugiyama, Moriuchi, &

Hosoya, 1982)。此類藥物可使餐後血糖上升速率較為平緩，所以也是一種控 制血糖濃度的輔助藥物。此類藥物的優點為不會造成血糖過低、不會導致體 重上升，適合用於餐後高血糖之病患；而其副作用少，僅有腹瀉、腹脹等腸 胃症狀 (沈德昌 & 顏兆熊, 2008)。

(六) 胰島素抗性致敏劑(Thiazolidinediones)

Thiazolidinediones 為新型的降血糖藥物，簡稱 TZDs。Troglitazone、

Rosiglitazone 及 Pioglitazone 皆為此類藥物，其中 Troglitazone 被證實具肝毒 性已被停用 (Rangwala & Lazar, 2004)。

此 類 藥 物 主 要 的 作 用 機 制 為 促 進 細 胞 核 內 peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-γ)接受器之活性，而活化 PPAR-γ 所調控之訊息傳遞路徑 (McEvoy, 2000; Rangwala & Lazar, 2004)，加強了胰 島素之作用，使細胞內葡萄糖轉運蛋白 GLUT2 和 GLUT4 表現增加，將葡 萄糖轉運至細胞內進行代謝，因而降低細胞外血糖，達到降低血糖之效果。

此類藥物為提高細胞對胰島素之敏感性及增加葡萄糖之力用來改善胰島素 阻抗之情況，而非刺激胰臟細胞分泌胰島素。此外，此類藥物也會促使脂肪 酸運輸蛋白及結合蛋白增加，使脂肪酸進入細胞，雖改善胰島素的阻抗性，

卻也因此使皮下脂肪和體重略微上升，與病患需減重的目標相互矛盾。且部 分服用者還有水腫之情況 (Panunti, Jawa, & Fonseca, 2004)。TZDs 類藥物副 作用其中以肝毒性最受關注，嚴重肝功能異常者禁止使用；且服用此類藥物 之病患，最好可以定期檢查肝功能，肝功能一旦異常便應停用。

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二、酚類化合物與糖尿病

酚類化合物 (phenolic compounds)廣泛存在於植物性食品中，且被指出具有 抗氧化及改善及預防慢性病之功能，此外也有研究指出其可調解醣類之代謝 (Scalbert, Johnson, & Saltmarsh, 2005)。酚酸 (phenolic acids)屬於酚類化合物的一 種，廣佈於蔬菜、水果中 (Bahorun et al., 2004; Luximon-Ramma, Bahorun, &

Crozier, 2003)，具有良好的抗氧化、抗癌、降血糖的功效 (C.-y. Chao et al., 2010;

Jung et al., 2006; Kampa et al., 2004; Scalbert, Manach, et al., 2005)，且已被證實可 以通過腦血屏障 (Willis, Shukitt-Hale, & Joseph, 2009)。主要可區分為兩大類，一 類為苯甲酸 (benzoic acid)衍生物 hyroxybenzoic acid，例如：沒食子酸 (gallic acid)，另一類為肉桂酸 (cinnamic acid)衍生物 hyroxycinnamic acid ，例如：咖 啡酸 (caffeic acid)、肉桂酸 (cinnamic acid)、阿魏酸 (ferulic acid)、異阿魏酸 (isoferulic acid)。

酚酸之生理活性除了具抗氧化 (anit-oxidation)及抗癌 (anti-cancer)，近期也 有許多研究指出多種酚酸具有降血糖、抗糖尿病之活性：

(一) 肉桂酸 (cinnamic acid)

Adisakwattana, Roengsamran, Hsu, and Yibchok-anun (2005) 利 用 以 streptozotocin (STZ)誘導糖尿病鼠評估肉桂酸衍生物 (p-methoxycinnamic acid)抗糖尿病之效果，結果顯示肉桂酸衍生物 (p-methoxycinnamic acid)可改 善糖尿病鼠葡萄糖耐受性、增加糖解作用酵素 (Hexokinase、Glucokinase 與 Phosphofructokinase)之活性、降低糖質新生作用酵素 (Glucose-6-phosphatase) 之活性，增加血液中葡萄糖利用產生能量或進入肝臟中形成肝醣儲存。

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(二) 阿魏酸 (ferulic acid)

阿魏酸為植物代謝產物，存在穀物與穀物產品中。Ohnishi et al. (2004) 分別以胰島素依賴型模式(insulin-dependent diabetes mellitus)的 STZ 誘導糖 尿病小鼠及非胰島素依賴型模式 (non-insulin dependent diabetes mellitus)的

KK-A^y小鼠評估阿魏酸抗糖尿病之效果，發現其對於兩種糖尿病模式之小鼠

皆明顯降低血液中葡萄糖濃度，並且具抗脂質過氧化脂效果。

(三) 異阿魏酸 (isoferulic acid)

Liu, Hsu, Chen, and Cheng (2000)發現以靜脈注射異阿魏酸，探討其對 STZ 誘導之糖尿病大鼠抗糖尿病之情況，發現其可降低血液中葡萄糖濃度，

此外，亦可促進大鼠比目魚肌 (soleus muscle)葡萄糖攝入及肝醣合成，增進 身體對葡萄糖之利用；且於比目魚肌中發現葡萄糖轉運蛋白 (GLUT-4) mRNA 表 現 量 增 加 、 糖 質 新 生 酵 素 phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) mRNA 表現量下降；因此異阿魏酸可以增加 STZ 誘導之糖尿病大 鼠週邊組織葡萄糖的利用而降低血糖濃度，且會抑制糖質新生作用降低葡萄 糖之產生，改善葡萄糖轉運蛋白之表現量，增加葡萄糖之攝入，而具有抗高 血糖之作用(Liu et al., 2000)。

(四) 咖啡酸 (caffeic acid)

Okutan et al. (2005) 等人發現咖啡酸苯乙酯對於 STZ 誘導之糖尿病大鼠 具有抗糖尿病之效用。在 C57BL/KsL-db/db 小鼠之第二型糖尿病模式中，發 現咖啡酸可以顯著增加 db/db 小鼠肝臟中 glucokinase 活性及 mRNA 表現量，

改善血液中葡萄糖利用產生能量或進入肝臟中形成肝醣儲存 (Hummel, Dickie, & Coleman, 1966)。

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