氧化修飾低密度脂蛋白對平滑肌細胞增生之影響

導路徑，在於調控正常細胞功能扮演非常重要的角色。其主要參與細 胞的生長、發育、分化、發炎反應與細胞凋亡等細胞生理反應。當細 胞受到外界如生長因數、細胞激素或壓力(stress)等的刺激下，會誘發 特定訊息傳導路徑中的蛋白質磷酸化，而產生活化作用，並將一系列 訊號，依序的逐漸往細胞核內傳遞，進而產生相對的細胞生理反應。

Yang, et al.等學者指出，在小狗血管平滑肌細胞給予氧化低密度脂蛋 白，會活化 MAPK 中 Erk1/2 訊息傳遞路徑[23]。另外原生（Native）

與氧化（oxidative）的低密度脂蛋白（low density lipoproteins）會經

由氧化還原反應，間接活化 ERK1/2 MAPK 進而引起平滑肌細胞的增 生[24]，楊春滿教授也在 2003 年 Lipid research 中發表的研究報告指 出，氧化低密度脂蛋白會經由 PI3-kinase/Akt 間接活化 MAPK，導致 血管平滑肌細胞的增生[25]。一般而言 MAPK 路徑傳導可被歸納為三 條，第一條是活化 Erk 1/2 為主的傳導路徑，此路徑主要是負責和細 胞生長與分化相關的作用。而第二及第三條則分別為 p38 MAPK 路徑 和 SAPK/JNK 路徑，這兩條路徑則與發炎反應和細胞凋亡有較大之關 連性[26, 27]。

增生除了與MAPK訊息傳遞途徑有關係外，也與細胞週期的進行 有著密切的關係。當細胞藉由生長與分裂間，週而復始的循環，形成 細胞週期（cell cycle），而細胞週期依照其時間順序可分為四期，依 序分別為G1 期、S 期、G2 期及M期，其中S 期為DNA 合成期 (synthesis)，而M 期則為細胞有絲分裂期(mitosis)。一般狀態下細胞 多長期處在G0 期或稱為靜止期。但當細胞受到外界增生性刺激因數 的促進下，細胞就會進入到細胞週期之G1期。G1期為DNA 進行合成 前之準備期，此期有一檢查點(check point)或稱為限制點(restriction point)的機制，對於細胞是否繼續進行DNA合成或細胞有絲分裂，做 有效控管的動作。當細胞不適合進行分裂時(例如周遭生長環境不佳 或細胞本身的DNA 受損等)，此機制即會終止細胞週期繼續進行。細

胞在通過G1 和S 期間的限制點機制後，細胞即會進行DNA 合成及 接下來的有絲分裂期，使原來的細胞由一個分裂成兩個細胞而完成一 次完整的細胞週期。細胞週期的進行受大兩股力量之間的調控，一股 是促進細胞週期性的力量，例如來自生長因子、致癌基因

(oncogenes)、CDKs 與Cyclins 等的作用，另一邊則來自例如抑癌基 因或CDK 抑制劑之抑制細胞週期進行的作用。當促進性的力量大於 抑制性的力量，則會促使細胞週期開始運轉，反之則抑制進入細胞週 期。細胞週期限制點的機制主要是以Rb 蛋白質為中心，經由此蛋白 質磷酸化程度來達到調控作用。正常未磷酸化狀態下的Rb 會與稱為 E2F 的轉錄因數結合，當Rb 蛋白質受到活化的cyclin D/CDK4、

cyclinD/CDK6 或cyclin E/CDK2 複合體等的作用而磷酸化後，會促 使與Rb結合的E2F 釋放出來，緊接著E2F 會結合到與細胞週期之S 其相關的基因之特定DNA 序列上，促進這些基因的轉錄作用，進而 使細胞週期由G1期進入S 期和有絲分裂期。這些促進Rb 磷酸化的 cyclin/CDK複合體活性受到兩類蛋白質族群的抑制，一個為Cip/Kip 家族，另一個為Ink 4 家族，而這兩類蛋白質族群被統稱為CDK 抑 制劑(CDKinhibitor; CDKI)，並分別對不同種類的cyclin/CDK 複合體 進行抑制的作用[28]。其中Ink 4 家族包含有p14、p15、p16、p18 和 p19 等蛋白質，Cip/Kip 家族則包含p21、p27 和p57 等蛋白質。因

此如果為了要抑制細胞過度的增生，則可藉由提升CDK 抑制劑的活 性或降低cyclin/CDK 複合體之表現量或活性，即可進進一步抑制Rb 蛋白質的磷酸化，使得E2F 這類促進S 期進行所需的轉錄因數無法 釋放出來而發揮作用，最後達到抑制細胞增生的作用。而氧化低密度 脂蛋白磷脂質結構上的lysophosphatidylcholine ，藉由氧化依附性機 轉，驅使平滑肌細胞進入細胞週期，合成DNA，接著導致平滑肌細胞 釋放出纖維母細胞生長因子，促進平滑肌細胞增生[29, 30]。