粥狀動脈形成之介紹

前 言

任何原因引起的動脈壁增厚、變硬或失去彈性的的病理變化，我們統 稱為動脈硬化（Atherosclerosis）。動脈硬化可依據其硬化方式分為：

動脈粥樣硬化、動脈中層鈣化及小動脈硬化；臨床上以動脈粥樣硬化 為主。粥狀動脈硬化是一種發生在大血管的疾病，是一種脂質與發炎 細胞的聚積，並伴隨著平滑肌細胞（smooth muscle cell, SMC）增生 與細胞外間質液分泌（extracellular matrix secretion），所引起的細胞 內膜纖維變性（intimal fibrosis）。後期血管平滑肌凋亡，所引發粥狀 動脈腫的破裂，栓子及血栓形成，也是導致心血管疾病及中風的主要 原因。根據衛生署公佈民國九十一年十大死因，腦血管與心臟疾病僅 次於惡性腫瘤之後，分居於第二及第三名，不但對個人造成生命財產 上損害，亦花費許多的醫療和社會成本。所以，對於心血管疾病的預 防與治療方法的改進和研發，是一個急待解決及研究的課題。

第 一 節 、 粥 狀 動 脈 形 成 之 介 紹

粥狀動脈硬化形成的機制，主要包括四個階段[1, 2]，分別為(1) 內皮細胞層功能不良（endothelial dysfunction）[3, 4]、(2)脂肪條的形 成（fatty-streak fomation）、(3)壞死中心與纖維帽（necrotic core and Fibrous-cap）的形成及(4)不穩定的纖維斑塊（unstable fibrous

plaques）。這四個階段都是影響粥動脈硬化疾病嚴重度的重要的因 數。因此以下將分別介紹各階段：

一 、 內 皮 細 胞 層 功 能 不 良 （ endothelial dysfunction）

早期粥狀動脈硬化形成的原因，主要是因為血管分支或轉彎的地 方，較易為血流速度、壓力或是所產生的擾流影響，使內皮細胞物理 因素改變，發炎細胞[5]的黏著堆積而釋放出趨化因數，導致細胞通透 性增加；加上血液中過多的脂蛋白(例如：低密度脂蛋白；LDL），經 由血液動力學的影響，被動的經由通透性增加的內皮細胞間隙，穿過 血管內皮細胞層，而進入到血管內膜中。這些進入血管壁中的 LDL 會 與結構性蛋白相黏合，且極易受到血管內皮細胞所釋放之活性氧與 12-LO (12/15lipoxygenase) 攻擊，而氧化為氧化態的低密度脂蛋白

（ox-LDL）[6]。

二 、 脂 肪 條 的 形 成 （ fatty-streak formation）

在動脈硬化的第二個階段中，被自由基攻擊的低密度脂蛋白氧化 為氧化態的低密度脂蛋白（ox-LDL），而 ox-LDL 會刺激血管內皮細 胞產生許多的黏附趨化因數，例如 MCP-1(monocyte chemotactic protein)、 ICAM-1（Intercellular adhesion molecule-1），VCAM-1

（vascullar cell adhesion molecule-1）與 E-selectin 等，同時 ox-LDL 亦會吸引血液中的單核球細胞(monocyte)向內皮的表面黏附而進入血

管內皮細胞下層（subendothelial），一方面分泌細胞激素 (cytokines)，

如 Interlukin-1(IL-1)，Interlukin-4(IL-4)，interfiron-? (幹擾素-?；

IFN-?)，Tumor Necrosis Factor (TNF)進行發炎反應[5, 7]；另一方面則 是接著受到血管內皮細胞所釋放的 M-CSF（marophage

colony-stimulating factor）分化為巨噬細胞。這些存在於血管壁中的巨 噬細胞表面具有清道夫受體（scavenger receptor），對於 ox-LDL 具有 極高的親合力，形成一含巨噬細胞之泡沫細胞(macrophage foam cell) 也稱為”泡沫細胞”。此時平滑肌細胞會受到泡沫細胞的刺激，穿過彈 性纖維層進入內膜增生[8]，然後泡沫細胞及平滑細胞，則由內層移位 至內膜增生形成脂肪線（Fatty-streak）[7]。

三 、 壞 死 中 心 及 纖 維 帽 的 形 成 （ necrotic core and Fibrous-cap）

第三階段則由於巨噬細胞不斷的吞噬 ox-LDL，產生大量的泡沫 細胞，極易堆積在血管壁並且死亡[9]。並藉由 Interferon 的作用，使 細胞走向凋亡，再與其他脂質碎片形成一個壞死中心（necrotic core）。血管壁中層膠原蛋白與平滑肌細胞過度增生，遷移至血管內 膜層形成纖維帽（Fibrous-cap），其功能在於隔開血管腔以及受損區 域。

四 、 不 穩 定 的 纖 維 硬 斑 （ unstable fibrous plaques）

動脈硬化最後一個階段中，血管壁會形成動脈硬化斑塊。動脈硬

化斑塊是由平滑肌、泡沫細胞、低密度脂蛋白及其他脂質所組成，也 可以稱為粥狀動脈腫(atheroma)。此時血管的管腔會因為硬化斑塊的 產生而狹窄，持續擠入活化的巨噬細胞會釋放出分解蛋白的酵素，這 些酵素會分解基質，使原本覆蓋於壞死中心上的平滑肌細胞亦受到刺 激進行凋亡之機制[9]。而此機制結果會導致斑塊不穩定，甚至於破 裂，增加粥狀動脈疾病之嚴重度。

第 二 節 、 氧 化 修 飾 低 密 度 脂 蛋 白 與 自 由 基 的 關 係