炔丙基醇之毒理特性

根據先前學者DeMaster et al.(1994)對老鼠肝臟粒腺體試驗的研 究中指出，對於低分子量的醇類大部分都會和醇脫氫酶（alcohol dehydrogenase , ADH）行催化反應，而炔丙基醇為此酵素的抑制因 子，在之後的研究才又指出主要的抑制因子為炔丙基醛(Propargyl aldehyde)，而Veith et al.(1989)指出，炔丙基醇的作用機制為一個具 前親電性（proelectrophile）的機制，而之中包含了醇脫氫酶代謝的轉 換成α,β未飽和的醛或酮類，而經過此代謝反應後產生的未飽和的醛

或酮會經由Michael-type reaction 的作用機制再被一些親核性的分子 攻擊（eg Nu = -SH, -NH,, -NH, or -OH）後再經由互變異構化

（tautomerization）形成不可逆鍵結之穩定結構，詳細的作用情形以 Fig 2.2說明：

Fig 2.2 Primary 炔丙基醇前親電性之作用機制 (Veith et al., 1989)

從 Moridani et al. (2001)的研究中也指出在獨立的肝細胞中鈍化 的過氧化氫酶只有部分抑制了炔丙基醇的毒性，而他們也進一步證 實炔丙基醇引發出細胞毒性（cytotoxicity），它會快速的消耗麩胱 甘肽(GSH)且活性氧化物（ROS）的形成造成細胞色素 P450 細胞代 謝活性，此細胞色素 P450 為一種氫氧基化酶，它負責許多藥物、

致癌物、食品添加物、環境污染物的氧化代謝；而它所產生的毒性 影響比過氧化氫酶或醇脫氫酶來的更為顯著；除此之外也發現它也 負責了炔丙基醇活化成炔丙基醛的過程，詳細的代謝過程詳見 Fig 2.3 所示。

Fig 2.3 Propargyl alcohol 生物代謝活性機制

在這圖示中A代表炔丙基醇(2-丙炔-1 醇; 2-propyn-1-ol)，它主 要被CYP2E1 酵素氧化以及部分的醇脫氫酶將其氧化成炔丙基醛，

此醛類為一具化學活性的化合物，它能夠攻擊重要的細胞裡的大分 子但是它會優先和麩胱甘肽形成共價產物D；而另一個對於此醛類 的途徑為它會進一步的經細胞氧化經由醛脫氫酶(ALDH2)轉變為 C，C為炔丙基酸( Propiolic acid ) ，分子式為C3H2O2，而此化合物 被分類為極具毒性之化學物質，但是沒有進一步對於水體生物的無 理資料；而此為Propargyl alcohol主要的生物代謝活性機制。

而在 Primary homopropargylic alcohols 的作用機制方面，同樣也 是根據Veith et al. (1989)的研究，有關這類化合物的作用機制以下列 的Fig 2.4 來說明。

Fig 2.4 Primary homopropargylic alcohol (3-butyn-1-ol)的毒性代謝

機制

在這邊我們以其中最簡單的 3-butyn-1-ol (3-丁炔-1-醇)為例，他和 Primary propargylic alcohols 相同會再第一個階段 (I) 先經由醇脫氫 酶 (ADH) 及輔酶( NAD⁺ )形成 3-butyn-1-al ( 3-丁炔-1-醛)，而和 Primary propargylic alcohols所形成的α,β未飽和的醛類不相同的是，此 化合物並不是Michael acceptor electrophiles，Fig 2.4 中接下來的 (II) 是所形成的3-butyn-1-al產生烯醇化作用 (enolization)與陰離子(anion) 鍵結 (III)是結構產生互變異構化作用(tautomerization)變成丙二烯 (allene)；(IV)則是結構會受到親核性分子(Nu=-NSH，-NH，-NH2，or -OH)攻擊後再經一次的互變異構化作用後形成不可逆的穩定鍵結結

構，而此為Primary炔丙基醇主要的生物代謝活性機制。

而在Bradbury et al. (1991) 針對 fathead minnows 的研究中也指出 此類化合物與醇脫氫酶(ADH)的活性高低會直接影響到毒性的高 低，在他的研究中primary propargylic alcohol (2-propyn-1-ol)的 ADH 活性最低，而含有 2 個氫氧基的 2-butyn-1,4-diol (2-丁炔-1,4-二 醇)ADH 活性最高，居中的為 2-butyn-1-ol (2-丁炔-1-醇)，而由實驗結 果 也 發 現 到 其 毒 性 高 低 的 比 較 為 2-propyn-1-ol (1.5ppm) ＞ 2-butyn-1-ol (10.1ppm)＞2-butyn-1,4-diol (53.6ppm)，而與 2-butyn-1-ol 為同分異構物的 Primary homopropargylic alcohol(3-buty-1-ol)在此篇 研究中也發現到他與ADH 的活性較高，相對的所造成的毒性也來的 較低(36.1ppm)，毒性相差達 3 倍以上，而這也提供了我在這篇研究 中一個重要的依據。