QSAR介紹

最早開始研究討論化學物質的結構及活性之間關係是約在西元 1930~1960 年 期 間 ， Miller 和 Ferguson 提 出 了 所 謂 formal structure-activity relationship 的理論基礎，之後主要應用於醫藥及農 業方面的研究，一直到了西元1970 年，才有學者提出了 Quantitative Structure-Activity Relationships (QSARs)，並且開始廣泛地應用在環 境毒理學上的研究。Hansch et al. (1963)指出，分子對生物體造成的 活性，主要與分子本身的物理和化學性質有關。簡單來說，QSAR 就是以化學物質的化學或物理性參數，建立出一個模式用來描述並 預測此化學物質與這些參數之間的毒性關係而這也成為之後運用在 用來評估工業中麻醉性的有機化合物的毒性關系。

在環境毒理學中，因為化學物質由於各種行業需求的不同而被 大量合成製造出來，所以 QSAR 的建立即是為了能夠先去預測不斷 產生的新化學物質的毒性，因此具有高預測能力的 QSAR 模式的建 立是我們所希望能夠得到的，而為了使 QSAR 讓我們能對預測毒性 有所幫助，在 QSAR 所使用的各種參數當中，應在極小的偏差範圍 之內必須能夠很準確地預測出毒性，這樣才能夠更真實地去預測化 學物質在真實環境中的毒性影響，除此之外，QSAR 的建立只能針

對某些種類的化學物質及其衍生物，去預測它們的毒性，而並非以 一種模式就可以包含各種型式的化學物質，另外，無論是從文獻中 查閱，或是經由實驗而得到的結果，在 QSAR 當中所使用的一些化 學或物理性的參數，都必須能夠容易獲得，這樣對於預測化學物質 的毒性方面也比較清楚明白，而這也是之中較為困難的部分，因為 畢竟化學物質種類繁多,這方面仍需更多的研究並作更深入的探討。

Hansch et al. (1963)認為化學分子主要會影響生物活性的因素 有：(1)疏水性特性(2)電子特性(3)空間特性，他採用了辛醇與水係數

（octanol-water partition coefficient）當作化學物質進入生物體磷脂雙 層的係數，針對這些發生於生物體巨大分子的參數交互影響之下，

他以分配性 P（partitioning）說明這些觀察得到反應關係，另外像是 空間性的參數 S (steric propertiies)和電子性的參數 EI (electronic factoes)則需更多較正確毒性反應關係來作為論證，他也假設以下方 程式，表示化學分子對生物體所造成的毒性：log(C)= x+ a(EI)+b(P) +c(S)，C 的單位為莫耳濃度，a、b、c、x 分別為經驗係數用來修正 方程式的毒性數據資料。

McFarland (1970)則是認為化學物質的毒性可以表示成下列兩個 因素的結合：(1)毒物進入生物相的穿透力 (2)毒物和反應位置的相 互作用。用數學式可表示如下：

Log (toxicity)^-1 = A [ log (penetration) ] + B [ log (interaction)]+C Heath (1995)認為許多物化作用機制會影響化學物質穿透細胞 膜，例如分子量、分子表面電荷、分子體積、分子在水中的濃度。

要建立一個好的 QSAR，必須要同時考慮親油性、電子的和空間的 三種作用：

(1) 親油性參數 (Hydrophobic parameter)

這方面的參數包括溶解度、辛醇-水分配係數等，其中又以辛醇-水分配係數最常被用到，一般表示成log P或log K_ow，儘管各類化學 物質和不同生物系統的作用未必相同，但是當化學物質要進入細胞 體內時，親油性的作用機制將優先考慮於化學物質和反應位置的作 用，因為疏水性物質對細胞的作用機制被認為與被動擴散有關，所 以穿透細胞膜的能力是與化學物質的疏水性有直接關係。Russom et al. (1997) 指 出 log P 值 越 高 的 物 質 會 增 加 物 質 在 水 中 與 生 物 相 (Biophases) 的 平 衡 時 間 ， 因 而 增 加 其 LC₅₀ ratio (24h LC₅₀ / 96h LC₅₀)。現今已有很多方法可以利用電腦軟體幫助我們預測化合物的 log P，但由於彼此之間的預測起始點不同，因此導致有不同的結 果，尤其是對於一些低溶解度的化學物質，預測的結果常會與實驗 所得的結果有偏差(Nirmalakhandan et al., 1998) 。

(2) 電子參數 (Electronic parameter)

這類型的參數包括有原子電荷數 (Atomic charge)、分子軌域能 量 (Ehomo和Elumo)、非區域化 (Delocalizability)、Hammett取代基常數 (Hammett sigma substituent constant)和還原位能 (Reduction potential) 等。根據Atkins (1994)第五版的物化課本中指出，highest occupied molecular orbital (HOMO) 和 lowest unoccupied molecular orbital (LUMO)這兩個軌域會共同形成分子的「Frontier orbitals」，這個軌域 對於一個分子的化學及光學性質具有高度的關聯性。當分子之間以 形成電荷轉移方式相互作用時，HOMO可作為分子給予電子能力的 量度；而LUMO則可做為分子接受電子能力的量度，亦即電子是從 HOMO轉移至LUMO，因此透過HOMO和LUMO來了解分子的電離 能力和電子親合力。

(3) 空間參數 (Steric parameter)

這類型的參數包括總表面積 (Total surface area)、總分子體積 (Total molecular volume)和Taft取代基常數(Es)等。Di Marizo and Saenz (2004)認為分子體積越大的化學物質，其毒性越高，因為在相 同濃度的溶液當中，分子體積較大的化學物質佔有較大的體積分 率。

(4) 分子連結參數 (Molecular connectivity indices, MCIs)

Randic (1975)所提出，所代表的是化學結構上的鍵結與分支，

可將其量化的結果做為化合物的參數，此一參數並非物理或化學性 質，所以很容易利用演算法從結構式中取得。

(5) 線性溶劑合能關係 (Linear Solvation Energy Relationship , LSER) 利用溶質-溶劑作用力 (Solute-solvent interaction)當作化合物參 數，以四個分子的性質表示為：內在分子體積 (Intrinsic molecular volume)、溶劑作用參數 (Solvatochromic parameter)、極性或極性能 力量度(Measure of polarity polarizability)，而其缺點為分子特性不易 找到，使參數求取有困難。

Ren (2002)利用了四種水溶性參數 (Solute descriptor)，去區分有 機物的毒性作用機制，Feng et al. (1996)和Gunatilleka and Poole (1999) 亦曾利用這些參數去預測有機物毒性對水中生物的影響，這四種參 數分別為：R代表超額莫耳分率 (Excess molar refraction)、πH代表溶 液的極性 (Solute’s dipolarity/dipolarizability)、 ∑α^H代表溶液的有效 氫鍵酸度 (Solute’s effective or summation hydrogen-bond acidity)、

∑β^H代 表 溶 液 的 有 效 氫 鍵 鹼 度 (Solute’s effective or summation hydrogen-bond basicity)。

Calamari et al. (1983)利用 Onchorhynchus mykiss 和 Danio rerio 兩 種淡水魚類進行氯苯類的毒行試驗，在進行 QSAR 分析時，發現若 以氯苯類的 potential nonpolar narcosis power (NP)針對 non-polar narcosis，也就是 logMW × Kow 去預測毒性，其效果會優於僅利用 log p 去預測。