QSAR在環境毒物學上的應用及分類

QSAR 是用來評估有機化合物毒性的工具之一，早期在 QSAR 的 發展是先將化合物進行分類的基礎上而建立的，所以只限制於同類 或具類似結構化合物的毒性預測。

Schultz et al. (1998)認為，在毒性分析上要建立有意義的 QSAR 模式，必須將不同毒性機制的化合物加以分類。

由於 QSAR 無法在不同毒性機制下討論，因此在建立 QSAR 模 式前需先將毒物進行分類。Verharra et al. (1992)首先根據毒性反應的 模式來分類，其依據之標準為毒性比例(Toxic Ratio; TR)。毒性比例 TR 的定義為：

TR=ECx，baseline/ECx，experimental

其中ECx，baseline為預測之基線毒性(baseline toxicity)，ECx， experimental為測量之實驗值。

基線毒性可藉由 QSAR 來預測，而且通常以單一物化參數 log p 來描述，但是log p 無法完整模擬生物薄膜的情況，所以在基線毒性 中又分成非極性(non-polar)和極性(polar)麻醉作用(narcosis)。當某種 化合物之毒性大於從 QSAR 預測非極性麻醉作用的 5-10 倍時，也就 是 5≦TR≦10，則此化合物即被歸類為極性麻醉作用。反之，如某 種化合物之 TR≧10，則此化合物即被歸類為反應性(reactive)或是特

別反應(specifically acting)，且當此化合物之 pKa ≦6.5 時，則該物質 即屬於非耦合(uncoupler)之化合物(Schultz, 1987)。

此外，在利用 QSAR 分析極性和非極性的麻醉作用化合物中，

如 使 用 logKlipw-薄膜脂質和水的分佈係數(membrane lipid-water partition coefficient)取代 log p，則可使某二類之化合物被認為是同一 類(Zhao et al., 1998; Escher et al., 2002)。

Di Marizo and Saenz (2004)認為麻醉性物質的作用機制是非特定 性的，不會和生物體內特定的受器產生作用；也就是說，某化學物 質會誘發麻醉效應的潛能，主要是決定在化學物質的疏水性。若無 法得知某有機物的毒性做用機制，則這種有機物的毒性先會被判斷 與他的疏水性質有關。Ferguson’s principle 則說明了麻醉性物質，作 用機制的速率限制步驟，是決定於毒物達到作用位置上所需的時 間。

非極性麻醉物質的毒性大小可以和辛醇-水分配系數得到很好的 線性關係，因此 Schultz et al. (1998)將非極性麻醉物質所造成的毒 性，與 log p 所得的回歸關係定義為基線毒性 (Baseline toxicity)，認 為其毒性低於極性麻醉性的物質，而極性麻醉效應一般毒性皆高於 基線毒性極性與非極性麻醉效應的差異在於氫鍵鍵結提供酸性之強 弱Schultz et al. (1998)，且主要作用方式為毒物從水相轉移至生物體

特定之反應位置，而與生物體進行相互作用。

Dearden et al. (2000)則認為若化合物僅有分散力與誘導偶極力，

則被定義為非極性麻醉效應，例如酮類、醇類與醚類化合物，這一 類的物質會改變細胞膜的功能與結構。

Verharra et al. (1992) 認為極性與非極性麻醉效應的差異在於氫 鍵鍵結提供酸性的強弱不同；另一方面，Veith and Broderious (1990) 認為：若化合物屬於極性麻醉效應，則其存在有較強的極化能力與 氫鍵結的能力。

Schultz et. al. (1996) 認為 Respiratory uncoupling 會造成粒腺體中 電子梯度的短路，因而阻礙了 ATP 的合成，但細胞的呼吸並不受影 響；而 Respiratory inhibition 則會毒化細胞中的檸檬酸循環，而阻礙 了細胞的呼吸。

Mekenyan and Veith (1994) 將 Electrophilic Uncleophilic 定義為化 合物與生物系統形成共價鍵結，而不需與特定的接收者作用，其他 反應性的毒物則會和反應中心產生不可逆的鍵結，因而產生抑制作 用。