生殖腺類固醇接受體

類 固 醇 接 受 體 的 結 構 及 作 用 模 式

雌 激 素 接 受 體 (estrogen receptor; ER) 、 雄 激 素 接 受 體 (androgen receptor; AR)及黃體酮接受體(progesterone receptor;

PR)都)，他們之間的差異是在於 ER-a 的 Leu338 被 Met384 取代變成 ER-β[Gustafsson JA.1999]。類固醇荷爾蒙先滲透過漿膜(plasma membrane)進入細胞漿(cytoplasm)，與類固醇接受體結合屬於類固醇 接 受 體 (steroid receptor) ， 是 一 種 細 胞 核 接 受 體 (nuclear receptor)[Mangelsdorf DJ et al.1995]， 雌 激 素 接 受 體 又 分 成 estrogen receptor alpha(ER-a)及 estrogen receptor beta(ER-β 後，使類固醇接受體從 non-DNA-binding 變成 DNA-binding 的形態 (receptor transformation)，再滲透入細胞核，啟動特定基因，促 進特定蛋色質合成，造成特定生理反應(Fig.8)。類固醇接受體的結 構 最 主 要 由 五 部 分 所 組 成 (Fig.9)。第一部分為可變性的 N 端 ( variable N-terminal)；第二部分為高度保存的 DNA-binding domain；第三部分為可變性的鉸鏈部分(variable hinge region)；

第四部分為高度保存的配體結合部份(ligand-binding domain)；第 五部分為可變性的 C 端(variable C-terminal)。不同的接受體會與

不同的配體結合，然後透過 DNA-binding domain 結合到特定基因上，

再啟動訊息 RNA 的轉錄，進而促使蛋白質的合成[Mangelsdorf DJ et al.1995; Nancy L & Weigel.1996]。

Fig. 8 類固醇荷爾蒙先滲透過漿膜 (plasma membrane) 進入細胞漿 (cytoplasm)，與類固醇接受體結合後，使類固醇接受體從 non-DNA-binding 變 成 DNA-binding 的 形 態 (receptor transformation)，再滲透入細胞核，啟動特定基因，促進特 定 蛋 色 質 合 成 ， 造 成 特 定 生 理 反 應 。

Fig.9 類固醇接受體的結構：最主要由五部分所組成，第一部分為可 變性的N端(variable N-terminal)；第二部分為高度保存的 DNA-binding domain ； 第 三 部 分 為 可 變 性 的 鉸 鏈 部 分 (variable hinge region)；第四部分為高度保存的配體結合 部 份 (ligand-binding domain)；第五部分為可變性的C端 (variable C-terminal)。

生 殖 腺 類 固 醇 與 OSE及 上 皮 性 卵 巢 腫 瘤 的 關 係

人類 OSE 是一個對類固醇荷爾蒙有反應的組織(an steroid responsive tissue)[Bai W et al.2000; Edmondson RJ et al.

2002]，OSE 細胞的增生(proliferation)、凋零(apotosis)及化生 (metaplasia)與生殖腺腺荷爾蒙有密切的關係。流行病學的資料顯 示，內生性及外生性生殖腺荷爾蒙對卵巢腫瘤及卵巢癌的發生扮演重 要角色[Roa BR & Slotman BS.1991; Clinton GM & Hua W.1997]，

而 這 些 荷 爾 蒙 的 作 用 是 透 過 類 固 醇 接 受 體 而 達 成 (receptor mediated steroid hormones responsiveness) [Karlan BY et al.1995]。例如停經前服用含雌激素的避孕藥會低卵巢癌發生的機會, 而停經後採用單雌激素荷爾蒙療法卻會增加卵巢癌發生機會[Joly DJ et al.1974; Casagrande JT et al.1979; McGowan L et al.

1979]。Edmondson 等人發現人類 OSE 在雄激素的刺激下，細胞會明 顯的增生(proliferation)，而細胞凋零的現象卻減少，因此推論雄 激素在 OSE 轉變成腫瘤或癌症的過程中扮演重要的角色[Edmondson RJ et al.2002]。Bai 等人的文章中指出，OSE 在雌激素的刺激下，

會發生細胞增生，與上皮性卵巢癌發生有密切閱關係[Bai W et al.2000]。Hamilton 及 Ho 等人也分別指出雌激素可能會造成 OSE 的 neoplastic transformation，而黃體酮卻會誘發 OSE 及上皮性卵巢

癌細胞的凋零[Hamilton TC.1999; Ho SM.2003]。除此之外，目前有 些研究也發現卵巢癌病人血液中的雌激素，黃體酮及雄激素濃度與腫 瘤體質的大小成正比[Mahlck CG et al.1986; Mahlck CG et al.1988;

Mahkck CG et al.1990]。

生 殖 腺 類 固 醇 接 受 體 與 OSE 及 上 皮 性 卵 巢 腫 瘤 的 關 係

Lau等人的研究發現人類OSE細胞同時擁有雌激素接受體、雄激 素接受體及黃體酮接受體[Lau KM et al.1999]。Scambia等人回顧很 多文獻後發現原發性卵巢癌病人的卵巢上皮細胞，其雌激素接受體陽 性為53%，黃體酮接受體陽性為47%，而雄激素接受體陽性為>80%

[Scambia G et al.1998]。目前大部分的研究顯示，雌激素接受體及 雄激素接受體在卵巢癌表面上皮細胞的表現比正常的OSE高；至於黃 體 酮 接 受 體 的 表 現 ， 卵 巢 癌 比 正 常 OSE 偏 低 ， 但 無 統 計 意 義 [Bergqvist A et al.1981; Vierikko P et al.1983; Willcocks D et al.1983; Lantta.1984; Toppila M et al.1986; Anderl P et al.1988;

Edmondson RJ et al.2002]。大部分的研究發現雌激素接受體及黃體 酮接受體的表現與卵巢癌的分化程度，疾病的分期沒有顯著的關係 [Kauppila A et al.1983; Gronroos M et al.1984; Iversen OE et al.1986; Anderl P et al.1988; Bizzi A et al.1988; Masood S et

al.1989; Rose P et al.1990; Slotman BJ et al.1990]；對於疾病 的預後，大部分的文獻顯示與雌激素接受體的表現沒有太大的關 [Masood S et al.1989; Harding M et al.1990; Rose P et al.1990;

Sevelda P et al.1990; Slotman BJ et al.1990; Scambia G et al.

1995]，但黃體酮接受體的表現越強，疾病的預後可能會越好[Iversen OE et al.1986; Harding M et al.1990, Sevelda P et al.1990;

Slotman BJ et al.1990; Kommoss F et al.1992]。Iversen及Bizzi 等人分別指出當雌激素接受體及黃體酮接受體同時存在時，卵巢癌的 預後遠比兩者同時缺失好[Iversen OE et al.1986; Bizzi A et al.

1988]。除此外，部分作者發現類固醇接受體的表現可能與卵巢腫瘤 的組織構造有關，例如子宮內膜類及漿液細胞卵巢腫瘤會有較強的雌 激素接受體或黃體酮接受體的表現[Quinn MA et al.1982; Ford LC et al.1983; Kauppila A et al.1983; Sutton GP et al.1986; Toppila M et al.1986; Rose P et al.1990]，而這些接受體在卵巢黏液細胞 惡性腫瘤的表現卻不明顯[Gronroos M et al.1984; Scambia G et al.1995; Toppila M et al.1986]。

總括而言，生殖腺類固醇荷爾蒙及其接受體在卵巢腫瘤的致病機 轉中扮演重要的角色。但在臨床上，要利用這些研究結果去評估疾病 的預後及治療效果還不太成熟，尚需更多的實驗作印證。