從 1980 年代開始，關於抗真菌藥物的抗藥性問題已大量地被研究，累積 了從臨床上、生化、基因觀點的知識，但從分子層次解讀抗真菌藥物問題，
在90 年代才算真正開始，加上目前真菌治療方面的困難，這方面探討將成 為被高度重視的研究領域(White, et al., 1998)。本實驗室也致力於此，探討 真菌抗藥性問題。接下來，將從目前臨床常用抗真菌藥物的種類與抗藥機 制兩方面作概述。
第一部分，就目前臨床真菌用藥可分為三類：Polyenes、ergosterol biosynthesis inhibitors、5-flucytosine。除了 5-flucytosine 之外，其他兩類藥 物皆是直接作用在與麥角固醇相關的活性表現及目標上，而麥角固醇為真 菌細胞膜上的主要固醇類，其成分和哺乳類細胞的膽固醇相似，扮演維持 真菌細胞膜的流動性及完整性，及影響一些膜上酵素其蛋白質功能的穩定 性，例如：基丁質合成酶（chitin synthetase），其功能為細胞分裂及細胞成 長。此三類藥物其作用原理詳述於下：
1、 Polyenes：此類藥物主要作用於含麥角固醇的細胞膜上，其常見的 藥物包含amphotericin B（以下簡稱為AMB）、nystatin，其結構上具有雙極 性，一端為親水性、另一端為疏水性，會嵌入細胞膜內，在細胞膜上形成 通道，使得細胞膜的質子（主要是鉀離子梯度）被破壞。AMB為一種土 壤中的放射線菌( Actinomycetes )，Streptomyces nodosus 的醱酵產物，它 可和細胞膜上麥角固醇結合，形成孔洞而造成細胞死亡，AMB也可和哺 乳類細胞膜上的膽固醇結合，惟親合力較低，但仍會造成毒性。它也可抑 制膜上的酵素來達到作用，如黴菌的proton APTase及哺乳類的Na＋/K＋-
ATPase 等。在體外可在遠低於標準劑量在血或組織中達到的濃度下表現 出殺菌性 (fungicidal) 的特性，是一種和濃度有關concentration-dependent 抗生素。（孔祥琪、陳宜君，90年）
2、 Ergosterol biosynthesis inhibitors：麥角固醇生合成途徑，從squalene 經由十種以上的酵素合成到最終產物麥角固醇，此類藥物常見的有
allyamines、thiocarbamates、morpholines、azoles等。這些藥物皆是直接作 用在麥角固醇生合成上的酵素，藉由破壞酵素活性而達到抑菌功效。
Allyamines（例如：naftifine、terbinafine）及thiocarbamates（例如：
tolnaftate、 tolciclate）作用在催化squalene產生成2,3-oxidosqualene的酵素
（squalene epoxidase；ERG1基因產物）（附圖一）上。
Morpholines(fenpropimorph、amorolfine)作用於此途徑上的兩個酵素：C-14 sterol reductase(ERG24基因產物)（附圖一）及C-8 sterol isomerase(ERG2基 因產物)（附圖一）。
Azole 類藥物包括 imidazoles ( miconazole, ketoconazole ) 和 triazoles ( fluconazole, itraconazole )，作用機轉是經由抑制 cytochrome P450系統的 酵素14-αdemethylase（ERG11基因產物）（附圖一），而抑制黴菌細胞 膜上的主要成分麥角脂醇 ( ergosterol ) 的合成，作用過程主要是使得結 合酵素輔酶（heme）無法活化氧分子而破壞酵素去甲基化的功能(White, et al., 1998)，當ERG11功能被抑制時，其受質lansterol則會受到△5,6－
desaturase(ERG3基因產物)（附圖一）催化行程3,6-diol衍生物，此衍生物 大量堆積於體內，造成細胞毒性(Sanglard and Odds, 2002)。而針對azole 類藥物產生的抗藥機制，則主要是（一）、突變造成demethylase的結構型 態變化，降低了azole類藥物對於demethylase的親和力。（二）、ERG11 基因(demethylase gene)及和藥物幫浦調控基因的過度表現也會造成抗藥 性的結果產生。（三）、ERG3突變，因此無法進行3,6-diol衍生物之合成。
3、 5-Flucytosine(5-FC)：此類藥物作用機轉完全不同於azole物。Cytosine permease將5-FC帶入細胞內後，被cytosine deaminase作用後，變成
5-fluorouracil(FU)，另外，5-FC可專一性作用於真菌，因為哺乳類細胞中 只含微量的Cytosine permease，甚至是沒有此類滲透酶。FU再經由細胞內 的代謝嘧啶的相關酵素作用後，產生5-fluoro-dUMP(FdUMP)及
5-fluoro-UTP(FUTP)，然而，FdUMP可專一性抑制DNA合成中重要酵素 (thymidylate synthetase)，FUTP可嵌入RNA分子，透由以上兩步驟達到干 擾蛋白質生成。惟因抗藥性問題普遍，在臨床上治療的角色已變的非常輕 微。
1950 年代以後，靜脈注射amphotericin B deoxycholate是過去四十年來對 於威脅生命之真菌感染的全身性藥物治療的主流，但受限於其和劑量相關 的腎毒性，所以此藥通常視為最後防禦線。相對於 AMB 的殺菌性
( fungicidal )，azoles 被認為是一種抑菌性(fungistatic) 的抗真菌藥物。不過 利用真菌藥物治療疾病，其宿主的免疫系統必須是健康的，否則會一再復 發。所以，並沒有適合的抗真菌藥物以治癒末期愛滋病病人的侵襲性隱球 菌（Cryptococcosis）感染。目前臨床上仍是大量使用azole藥物，然而因其 只能抑菌而非殺菌，造成抗藥性情形與日俱增。
第二部分，關於真菌抗藥性機制方面，抗藥性真菌會利用以下一種或一 種以上的機制來達到抗藥目的。已熟知的機制有三個關鍵因素：
第一，減少藥物在體內的累積，這包含了減低藥物的進入和增加藥物的 排出，但藥物的進入體內機制未明，而藥物排出是臨床上真菌抗藥最重要 的因素之一，目前已知ABC transporter (CDR1、CDR2) 和major facilitator proteins (MDR1)為控制此機制的膜蛋白輸出幫浦 (efflux pumps)，當其大量 表現時，會促進藥物的排出(Sanglard, et al., 2003a)。其細胞功能上的差異，
ABC transporters包含四個domains，兩個domains貫穿細胞膜，另外兩個
domains為ATP-binding domains，可水解ATP使物質運送(Jenkinson, 1996)，
藉此將藥物排出，且大部分的azole藥物均為其受質。在抗藥性方面，已確 認與azole類藥物抗藥性有關，臨床上對azole藥物有抗藥性的菌株其CDR1 mRNA表現量比藥物敏感性菌株來得高(White, 1997)，同時CDR1基因缺失 會造成對azole藥物的高敏感性，且對terbinafine、amorolfine、一些代謝抑制 劑也有相同現象(Sanglard, et al., 1996)。但是突變CDR1基因並不影響菌株對 amphotericin B或5-flucytosine的敏感性。另外，針對CDR2基因，不論是高 度表現或基因缺失，都不會對抗藥性有明顯的影響(White, et al., 1998)，
cdr2/cdr2突變株沒有提高對azole藥物的敏感性，但臨床抗藥性菌株的CDR2 基因有過量表現的情形且cdr1/cdr1 cdr2/cdr2雙基因突變株比cdr1/cdr1突變 株對藥物有較高的敏感性 (Sanglard, et al., 1996)。目前由分子生物技術鑑定 出超過8個CDR基因，但這些基因與抗藥性的關係還未完全了解。
Azole如何進入菌體內的機制目前還是未知，有研究報告推測，它是經由 被動運輸的方式穿越細胞壁與細胞膜(Timpel, et al., 1998)，穿越此屏障後，
會針對目標酵素－lansterol demethylase(ERG11基因的產物)，此酵素為麥角 固醇生合成途徑上其中一個步驟，爾後可觀察到CDR1和MDR1的基因表現 會減低。而major facilitator protein（MDR），於細胞功能上，利用質子流動 (H＋ gradient)作為能量驅動，藉以運送物質，而針對azole藥物，只專一性運 送fluconazole(Lupetti, et al., 2002; White, 1997)。
第二，改變藥物標的酵素，包括了大量表現、突變、改走其他代替途徑 取代因藥物作用所阻斷的反應，使真菌仍是可合成生長所需的物質，因此，
ERG11的大量表現或是產生胺基酸的定點突變，以降低酵素催化能力或減低 標的酵素和藥物的親和力，而已知某些特定的突變如Y132H、G464S、R467k 等和抗藥性的產生有關係(Franz, et al., 1998; Marr, et al., 1998; White, 1997)。
第三，改變麥角固醇代謝途徑，當△5,6-desaturase(Erg3)突變時，細胞無
法有效合成過多的毒性中間產物14α-methyergosta-8,24(28)-dien-3β,6α -diol，即使azole抑制Erg11，細胞仍是可以繼續生長，使C.albicans對azole 敏感性降低。又因此時麥角固醇的含量很低，使得菌株對amphotericin B產 生交錯抗性(cross-resistance)(Kelly, et al., 1996)。
第四，藥物失去活性。經由抑制某些特定酵素的功能，這些酵素可以 將沒有活性的藥物轉化成有活性藥物，而達到使藥物失去活性的目的。或 者，真菌體內會分泌一些酵素至細胞基質外，這些酵素會降解藥物
(degradation)，使藥物結構破壞而達到藥物失去活性的目的(Ghannoum and Rice, 1999)。