卵巢癌是全世界婦女常見癌症的第六位，佔所有女性癌症的 4%，同 時也是婦女因罹癌死亡的第七位[7, 8]。2009 年在美國約有 21,550 卵巢癌 新病例，14,600 名婦女死於和卵巢癌有關之疾病[9]，估計每 70 名美國婦 女至少有一名終其一生將會罹患卵巢癌。而在全球，估計每年約有 204,000 新病例，125,000 名婦女死於卵巢癌[10]。人類卵巢癌細胞有非常複雜的基 因表現，對於化學療法及放射線療法具有很強的抗性，臨床表現也十分 獨特。目前臨床治療卵巢癌主要是以亰入性手術切除腫瘤，再輔以化學 藥物治療 (paclitaxel plus carboplatin)，雖然大部分卵巢癌患者起初對第一 線化療藥物尚會有回應，不幸的是大部分卵巢癌病患將會再復發並產生 抗藥性，對 paclitaxel 產生抗藥性是導致化學療法失敗最重要之原因。研 究顯示，復發之卵巢癌病患平均存活期大約只有兩年，且所有復發之病 患最終皆死於和卵巢癌相關之疾病，整體手術後卵巢癌病患之 5 年相對 存活率僅有 45% [12]。因此，開發有效治療卵巢癌並遏止卵巢癌復發之藥 物實有迫切之需要。
為繼續在2-PQs系列中尋找強效的抗癌候選藥物，因而參考臨床干擾 微管抗癌藥物之化學結構，設計、合成一系列6, 7-亞甲二氧基取代之 2-PQs，以探討其構效關係。歸納SAR研究發現，在6, 7-methylenedioxy 2-PQs結構上之2-芳香環上之不同位置，做不同取代官能基之改變，依然
表現優越之細胞致毒活性。在無數受測詴之2-PQs，2-(2-fluorophenyl)-6, 7-methylenedioxyquinolin-4-one (CHM-1) 對多種人類癌症細胞株展現強 效之生長抑制活性，且毒性相對較低。CHM-1抗腫瘤之功效雖業經證實，
其抑制腫瘤細胞生長的生物及生理分子機制亦已有諸多探討。NCI曾針對 60 株 人 類 癌 症 細 胞 進 行 體 外 篩 選 測 詴 ， 結 果 顯 示 CHM-1 對 卵 巢 癌 OVCAR-3細胞具有強效的細胞毒殺作用( log GI50 = -7.09)，然而CHM-1 抑制基因表現複雜、paclitaxel抗性卵巢癌細胞之分子生物機制，並未深 入探討。因而擬定此一研究，藉以評估6, 7-methylenedioxy 2-PQs 能否發 展成為有效的抗卵巢癌候選藥物。
本 研 究 使 用 人 類 卵 巢 癌 SKOV3 及 SKOV3ip1 細 胞 株 ， SKOV3 及 SKOV3ip1細胞株具有很強的亰襲性和轉移能力，對於化學療法及放射線 療法也有很強的抗性，是評估卵巢癌標靶藥物之良好標的。本研究為首 次 針 對 人 類 卵 巢 癌 而 進 行 之 體 內 和 體 外 研 究 ， 主 要 評 估 6, 7-methylenedioxy 2-PQs 抑 制 卵 巢 癌 細 胞 株 之 活 性 ， 並 探 討 6, 7-methylenedioxy 2-PQs誘發卵巢癌SKOV3細胞凋亡的分子機制，及相關 調控蛋白之表現。由於卵巢癌主要局部發生於女性腹腔，監控腹腔疾病 的發展和演變相對較為困難，建立一個可靠、確實的動物異種移植模式，
是藥物進入臨床詴驗之前，評估其治療效果的重要步驟。因此本研究利 用多種動物實驗模式，評估CHM-1在活體內的抗卵巢癌活性。首先以
BALB/C nude mice 皮下移植SKOV3腫瘤細胞，由腹腔分別注射不同劑量 的CHM-1及其親水性磷酸鹽(CHM-1-P)治療罹癌裸鼠，藉以釐清相同基本 結構但不同溶解度的不同藥物，是否會有相同的抑制腫瘤生長效果。除 此之外，應用原位異種移植模式(orthotopic xenograft model)，分別經腹腔 注射CHM-1亦或經靜脈血管注射CHM-1-P治療罹癌裸鼠，觀察並統計其 腫瘤生長及殘存情形。預期此研究之結果將可提供未來臨床詴驗之參 考，並有助於設計、開發更具抗癌活性的新穎化合物。