四、大苞雪蓮之藥理作用
第二節 表皮生長因子受體
以表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor；EGFR)家族及 其下游途徑，做為癌症治療標的之新穎療法，已被熱烈探討 [24]。EGFR 是 170 kDa 之穿膜醣蛋白(transmembrane glycoprotein)，目前已知含有四
個成員[25, 26]：HER1 (也稱為 EGFR 或 erbB1)、HER2 (也稱作 erbB2 或
neu)、HER3 (或稱為 erbB3)以及 HER4 (或稱 erbB4)。EGFR 之基本結構
包 含 ： (a) 位 於 細 胞 質 外 之 配 體 結 合 區 域 (extracellular ligand-binding domain) (b) 穿越細胞膜的疏水性尾巴(transmembrane tails-containing a single hydrophobic anchor sequence) (c)位於細胞質內之酪胺酸激酶區 (intracellular domain-containing tyrosine kinase activity) (見圖 3)。在正常情 況下，表皮生長因子受體是藉由環境中可與他們相結合的配體而活化，
這些配體就是表皮生長因子(EGF)家族[25-28]。當 EGFR 與 EGF 結合後，
EGFR 會進行二聚合作用(dimerization)，EGFR 可與自己或其他家族成員 形成同型二聚體(homodimer)或雜二聚體(heterodimer)，藉由活化內部的酪 胺酸激酶區域，而具有自動磷酸化(auto-phosphorylation)或磷酸化其他蛋 白質(trans-phosphorylation)之能力[27, 28]。
Figure 3 EGFR biologyLigand binding to EGFR causes receptor homodimerization or heterodimerization, which leads to
transphosphorylation of the cytoplasmic tail tyrosine residues. Lysine 721 (K721) is the critical site for ATP-binding and kinase activity of EGFR (shown in yellow). Mutation of this amino acid causes the receptor to become
inactive. Tyrosine phosphorylation in the C-terminus includes Y974, Y992, Y1045, Y1068, Y1086, Y1148 and Y1173 (shown in orange), or SFKs can phosphorylate Y845 and Y1101 (shown in purple). Reported biological effects
of phosphorylation of each tyrosine are noted [27].
磷酸化之EGFR是許多adaptor proteins或酶的辨識接合區域(docking sites)，這些蛋白質的新添與接合，將活化、開啟下游一連串細胞內不同 的訊息傳遞路徑，包括PI3K/AKT (phosphatidylinositol 3-kinase/AKT) 及 Raf/Ras/mitogen-activated protein kinase cascades之活化[29-32]。這些EGFR
下游訊息傳遞路徑會促使細胞增殖(proliferation)、遷移(migration)、黏附 (adhesion)、抑制細胞凋亡(anti-apoptosis)、血管形成(angiogenesis) 和轉 移(metastasis)等[31-33] (見圖4)。
過度表現EGFR常見於前列腺癌，EGFR之過度表現導致前列腺癌有更 強之臨床亰犯性[34]。除此之外，EGFR 和表皮生長因子(EGF)在前列腺腫 瘤發生(tumorigenesis)過程中扮演決定性之角色[35]。同時，EGFR訊息亦 和雄性激素敏感型前列腺癌發展成為雄性激素非依賴型癌症有關聯[36]。
Figure 4 Schematic illustration of the EGFR pathway highlighting potential downstream cellular and tissue effects of EGFR signaling
inhibition [33].
EGRF被活化後會誘發包含PI3K/AKT及STAT3之訊息途徑，在回應 EGFR介導之細胞有絲分裂及細胞存活訊息，PI3K/AKT及STAT3都發揮了
重要作用[37]。磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinases; PI3Ks)，自1980 年代發現後，已被證實在細胞發展過程中具有重要調節作用，包括調控 細胞存活，增殖和分化。 作為receptor tyrosine kinases（RTKs）和G protein-coupled receptors (GPCRs)之主要下游效應受體，PI3Ks藉由產生磷 脂質(phospholipids)轉導來自各種生長因子和細胞因子訊息到細胞內，進 而活化絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶-Akt (又稱蛋白激酶 B; PKB)和其他下游 效應途徑[38]。STAT3被認為與轉化生長因子(transforming growth factor;
TGF-β) 及EGF 訊息相互聯合作用，於多種人類癌症常表現STAT3之持續 活化[39]。
Figure 5 Cytoplasmic and nuclear EGFR signalling pathway [30].
活化PI3K/AKT及STAT3訊息途徑會促使腫瘤細胞產生抗藥性，因此 抑制PI3K/AKT及STAT3訊息途徑將可與癌症化學療法、放射線療法和標 靶藥物產生協同作用，並克服抗藥性[38, 40]。抗癌藥物標靶作用於與 PI3K/AKT及STAT3訊息相關之分子，如EGFR，將比PI3K/AKT及STAT3 訊息途徑之抑制劑更為重要。更重要的是大量證據顯示，標靶作用於這 些訊息分子因而抑制PI3K/AKT及STAT3訊息途徑，對腫瘤治療功效而言 是不可或缺的[40]，因而使得PI3K/AKT及STAT3訊息途徑成為治療癌症最 具吸引力的目標之一。
Figure 6 Targeting the PI3K pathway in cancer. Inhibitors that target key nodes in the phosphoinositide 3-kinase (PI3K) signalling pathway, including
receptor tyrosine kinases (RTKs), PI3K, AKT and mammalian target of rapamycin (mTOR), have reached clinical trials [38].