四、細胞凋亡訊息傳導途徑：外在途徑與內在途徑
第四節 2- 芳香基-4-喹啉酮類衍生物
2-芳香基-4-喹啉酮衍生物 (2-phenylquinolin-4-ones，以下簡稱2-PQs) 是自然界存在之生物鹼，主要存在於芸香科植物(Rutaceae)，其結構為類 黃酮(flavonoids)之-aza衍生物。亦如類黃酮，2-PQs通常不具明顯生物毒 性 、 副 作 用 低 、 擁 有 多 樣 性 的 藥 理 活 性 ， 例 如 ： 抗 多 枝 桿 菌 (anti-mycobacterial)、抑制單胺氧化酶(monoamine oxidase)及抑制白血球三 烯(leukotriene)之生合成[58-60]。自1993年以來，本研究室即以吳天賞教授 所分離出來的天然物reevesianine-A為lead compound，與李國雄教授之研 究團隊合作，陸續設計並合成許多2-PQs，並建立了這些化合物之化學結 構與活性關係(structure-activity relationships; SAR) [61-73]。
一、2-苯基-6, 7-亞甲二氧基-4-喹啉酮衍生物之概述
早期 2-PQs 相關之研究，將其歸類為抑制微管蛋白聚合之抗有絲分裂 藥物。微管是抗腫瘤化療藥物在細胞內重要之作用標的，許多結構不同 的化合物皆會作用在微管蛋白，導致有絲分裂停滯，進而抑制細胞增殖，
並能誘發細胞凋亡。這類干擾微管功能之化合物對固態及血液型腫瘤都 有活性作用，構成重要之抗癌藥物家族。秓水以素是一種作用於微管蛋 白的脂溶性藥物，雖因毒性太強而無法用於臨床治療，卻是研究微管功 能最重要之標的化合物。
Figure 14 Structure of anti-mitotic agents.
審視此類干擾微管藥物之化學結構(見圖14)：Colchicine, Steganacin, Combretastatin A-4,和Podophyllotoxin含有三甲氧基苯結構；而Cornigerine, Combretastatin A-2, Podophyllotoxin, 及 Steganacin 則 含 有 亞 甲 二 氧 基 (methylenedioxy)苯結構[63]。Cornigerine和Colchicine結構之差異，僅在於
A環上2-, 3-位置取代基的不同；Cornigerine為2, 3-methylenedioxy取代，
Colchicine則是2, 3-dimethoxy取代。然而與微管蛋白結合，抑制微管組裝 及抑制細胞生長，Cornigerine之活性比 Colchicine 約強1.5倍。相反的，
有亞甲二氧取代基的Combretastatin A-2 細胞毒性、微管蛋白結合作用卻 弱於二甲氧基取代的Combretastatin A-4。
為繼續在2-PQs系列中尋找強效的抗癌候選藥物，因而參考臨床治療 癌症之抗有絲分裂藥物，設計、合成一系列6, 7-亞甲二氧基取代之2-PQs，
以探討其化學結構與活性關係[62, 63, 70]。經cytotoxicity, inhibition of tubulin polymerization (ITP), inhibition of Colchicines binding (ICB)測詴，以及委 託美國國家癌症研究中心(National Cancer Institute；NCI)以Computer Pattern Recognition (COMPARE) program方式，針對60株人類癌症細胞進 行體外(in vitro)篩選測詴。測詴結果發現，抑制微管蛋白聚合與細胞毒性 之間呈現良好之正相關。許多6, 7-亞甲二氧基2-PQs 抑制微管蛋白聚合之 活性與colchicine, podophyllotoxin, combretastatin A-4相近，且具有強效的 細胞毒殺作用，尤其是抑制前列腺癌、乳癌、卵巢癌和small-cell肺癌細 胞株生長之活性最為顯著，GI50濃度值介於 micro-molar ~ nano-molar 間
[63]。
同時由SAR之探討結果發現，2, 3-fused quinolones 及 2-heteroaryl-4 -quinolones皆比2-PQs 活性弱，有些甚至是無效。A環6, 7-亞甲二氧基與
6-甲氧基取代2-PQs之活性相當；而比其相應的6, 7-二甲氧基取代或無取 代的2-PQs更強效；三甲氧基取代2-PQs顯示很低或沒有活性。除此之外，
在2-PQs C環苯基4'-位甲氧基取代導致活性喪失，推測這是由於4'-位取代 基干擾局部的結合位點；3'-位甲氧基取代並不影響活性；2'-位氟或氯官 能基取代之6, 7-亞甲二氧基2-PQs 都有很強之活性[63, 70]。由SAR研究之初 步結果，推測在2'-及3'-位置取代基可能導致更有效的化合物，尤其是在 增強細胞毒性，腫瘤類型特異性，或是改善溶解度[62, 63]。