2.1 歐美對於已知物質衍生物之基本立場
2.1.3 化合物多晶型
預期的有利功效，亦可能完全不被列入「非顯而易見性」的判斷要點。然於美國，任 何不可預期的有利功效皆應納入推翻「表面上顯而易見」的考量。
2.1.3 化合物多晶型
化合物因分子於空間排列的不同常存在不同晶型。所謂的多晶型(polymorphism) 通常係指一化合物可形成一種以上的晶體。由於不同晶型係為相同化合物的不同型 態 ，雖然具有相同的分子式，但在物理、化學特性上常有差異，如熔點、沸點、化 學活性、溶解度和密度等不同。而其中許多特性對於製藥可行性和給藥方式會產生重 要影響76，因此製藥實務上常於取得特定活性成份或晶型專利後，進一步研發其他晶 型，以為藥品改良77。此外當新晶型可被證明與先前藥物具有相同藥物動力學 (pharmacokinetically)時，即可透過 ANDA 取得上市許可，亦為新晶型藥品的開發增 加吸引力78。晶體的產生多受到環境因素的影響，然而有時同一條件下可製造出不只 一種晶型。在前案僅揭露其中一種晶型，而其後始公開另一種晶型的情況下，後公開 的晶型是否因前案而喪失新穎性？即有爭議。此外實務上亦多有藥廠以新晶型作為延 續專利，主張他藥廠所製之學名藥除具有專利已過期之晶型外，亦含有其所擁有專利 之新晶型，因而侵權79。又因晶體常隨環境改變而變化，故亦有藥廠所製之學名藥因 服用於人體後晶型改變，落入原廠未到期之晶型專利範圍而受控告的案例80。綜合以 上，可知化學多晶型的可專利性亦極具探討價值。以下將分別就美國及歐洲專利局之 評價方式進行介紹。
1.美國
關於新穎性部分，在 Glaxo v. Novopharm Ltd.案中，Glaxo 係擁有化合物 ranitidine hydrochloride 的專利，美國專利號為 4,128,658(簡稱’658 專利)。該發明可抑制胃酸分 泌而為胃潰瘍用藥。數年後 Glaxo 備製出 ranitidine hydrochloride 的新晶型，由於該新 晶型具有諸多特性較有利於商業利用，因而 Glaxo 亦提出新晶型的專利申請，並順利 取得美國專利號 4,521,431 專利(簡稱’431 專利)。Glaxo 也開始生產以 Zantac® 為品牌 名的新晶型胃潰瘍藥物。數年後 Novopharm 以第四款聲明向美國 FDA 提出 ANDA 申 請，請求 FDA 在’431 專利到期前便允許其製造、販賣該新晶型學名藥。Glaxo 得知
76 Fanelli, supra note 16, at 17-18.
77 Furrow, supra note 60, at 293-94.
78 Fanelli, supra note 16, at 18.
79 Glaxo Inc. v. Novopharm Ltd., 52 F. 3d 1043 (Fed. Cir. 1995).
80 Zenith Laboratories, Inc. v. Bristol-Myers Squibb Co., 19 F.3d 1418 (Fed. Cir. 1994).
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後便對 Novopharm 提出侵權訴訟，表示 Novopharm 的行為已侵犯其’431 專利。
Novopharm 方 面 雖 承 認 確 有 侵 權 ， 然 而 同 時 表 示 ’431 專 利 應 屬 無 效 ， 因 依 據 Novopharm 的實驗結果顯示，依照’658 專利所揭露方法可得產物即為該新晶型(簡稱 型 2)，而非’658 專利所揭露的化合物型態(簡稱型 1)，故型 2 早已被 ’658 專利揭露，
已喪失新穎性81。
本 案 一 審 法 院 認 為 Novopharm 無 法 提 出 明 顯 而 有 說 服 力 之 證 據 (clear and convincing evidence)證明依照’658 專利所揭露方法總會獲得型 2 產物。因而型 2 並非 已被前案揭露，’431 專利仍然有效，Novopharm 侵權成立82。本案上訴至 CAFC，其 指出唯有當單一前案已揭露請求項的所有限制條件時，該請求項才會喪失新穎性。又
Apotex Corp.案中似被推翻。在該案中 SmithKline 擁有美國專利號 4,721,723 (簡稱’723 專利) 的 paroxetine hydrochloride (PHC)新晶型的專利，PHC 具有抗憂鬱功效，又該 新晶型比先前已知的舊晶型(美國專利號 4,007,196，簡稱’196 專利)更為穩定，故有利
82a “A claim is anticipated and therefore invalid only when a single prior art reference discloses each and every limitation of the claim. The disclosure need not be express, but may anticipate by inherency where it would be appreciated by one of ordinary skill in the art.”
83 Id. at 1047, 1052.
84 Novopharm, Ltd. v. Glaxo, Inc., 516 U.S. 988 (1995).
85 SmithKline Beecham Corp. v. Apotex Corp., 403 F.3d 1331, 1334-36 (Fed. Cir. 2005).
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一審法院首先指出本案涉及「實質隱含」(inherent anticipation)議題。並表示由於 Apotex 無法提出明顯而有說服力之證據，證明在’723 專利申請日前絕不可能製造出 純的舊晶型，因而作出傾向 SmithKline 的判決，認定’723 專利仍然有效。CAFC 其後 推翻一審法院見解，表示要求 Apotex 負擔如此重的舉證責任並不合理86。並表示光 由’196 專利的揭露便足以顯示可同時備製出新晶型。由於 SmithKline 亦承認以’196 專利所揭露之方法必然會產生微量的新晶型，雙方亦不爭執新晶型的發現係源自 以’196 專利方法製造舊晶型時，顯見雙方對實施’196 專利自然會產生新晶型並未爭執
87。CAFC 進一步指出，由證據顯示即便是 SmithKline 亦無法製造出完全不含新晶型 的舊晶型，故得以推知新晶型乃為實施’196 專利的自然衍生物88。基於上述 CAFC 認 定新晶型已「實質隱含」於’196 專利中，因而’723 專利已喪失新穎性，宣告無效89。
綜合上述，可發現當前案所揭露之方法可同時備製出其後始公開的晶型時，後公 開的晶型是否因「實質隱含」而喪失新穎性？ CAFC 前後見解似非一致。若依 SmithKline Beecham Corp. v. Apotex Corp.案之見解，對於新穎性之認定係較嚴格。至 於「非顯而易見性」的認定，通說係認為在特定晶型被發現之前由於該領域具通常知 識者並無法預測其結構、特性或備製方法，故即便該新晶型無不可預期的有利功效，
仍應認為具「非顯而易見性」90。 2.歐洲專利局
由於不同晶型間分子排列並不相同，歐洲與美國專利局原則上皆承認相同化學式 但具有不同晶體結構、特徵的新晶型具有新穎性。針對前案所揭露之方法可同時備製 出其後始公開的晶型，是否使其喪失新穎性的問題，英國係採納「實質隱含」理論，
表示當一晶型必然可由實施先前專利而獲得時，該新晶型無法取得專利91。然而歐洲 專利局對「實質隱含」理論的正當性係採保留態度，表示所謂新穎性的隱含缺乏 (inherent lack of novelty)概念上與秘密先使用者(secret prior use)相同，即兩者皆無法使
86 Id. at 1343.
87 Id. at 1343-44.
88 Id. at 1345. “Because the record contains clear and convincing evidence that production of PHC anhydrate in accordance with the '196 patent inherently results in at least trace amounts of PHC hemihydrate, this court holds that the '196 patent inherently anticipates claim 1 of the '723 patent under 35 U.S.C. § 102(b).”
89 Id. at 1346.
90 Joel Bernstein, Polymorphism, in THE PHARMACEUTICAL INDUSTRY 367 (Rolf Hilfiker et al. eds., 2006).
91 Carlos M. Correa, Public Health and Patent Legislation in Developing Countries, 3 TUL.J.TECH.&INTELL.PROP. 1, 29-30 (2001).
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社會大眾取得該技術知識，故仍應認定非喪失新穎性為妥92。在 T 605/02 案中系爭發 明牽涉到治療雄性禿藥物 Finasteride 的兩種新晶型(簡稱型 1 和型 2)。歐洲專利局審 查部門指出，由於前案所揭露之晶體結晶步驟與系爭申請案完全相同，故型 1 和型 2 已喪失新穎性。本案上訴至上訴委員會，其表示唯有請求項(claim)內所有特徵能由單 一前案的教示直接、清楚的推導出來時，該請求項始喪失新穎性 92a。本案中，前案 之結晶方法雖與系爭申請案相同，惟前案對於所得結晶之特性完全沒有描述，故型 1 和型 2 無法由前案直接且清楚的推導出來。單憑前案的結晶方式與系爭申請案的方式 相同，並不足以揭露型 1 和型 2 的所有特徵，故其未喪失新穎性93。
3.本文評析
由上述案件可知，歐洲專利局對於多晶型新穎性的認定較美國寬鬆，惟有當前案 有明確特定出該晶型時，新穎性才會喪失。即便前案之結晶方式已實質隱含該晶型，
只要前案內容無法直接、清楚的推導出新晶型所有特徵，便未使其喪失新穎性。針對 前案所揭露之方法可同時備製出其後始公開的晶型，是否應適用「實質隱含理論」而 認定喪失新穎性？有論者指出「意外製造」(accidentally made)的情形應與「實質隱含 理論」作區隔。所謂的「意外製造」乃指系爭發明早已被製造或實施，然而人們全然 無知94。美國最高法院在 Tilghman v. Proctor 便曾作出相關判決。該案中原告擁有將 油脂分解為甘油(glycerine)和脂肪酸(fat acid)的方法專利，又所得之脂肪酸可用於蠟燭 和肥皂工業。然而早在原告為系爭發明前，便有人以牛油塗抹於蒸汽引擎用以潤滑活 塞。由於該環境與系爭發明所揭露之分解環境相當，故被告引為前案主張系爭專利無 效。最高法院指出蒸汽筒上意外製造的脂肪酸不會對本案結果造成影響，因為產出脂 肪酸的方法從未被完整了解過。不論是蠟燭工業或需要脂肪酸的領域皆未由前案獲得 暗示，進而發明出製造脂肪酸的方法。法院進一步指出這種意外的製造並未揭露任何 製造脂肪酸的方法。當製造者實際上為追求其他目的，在不注意、甚而全然不知自己 做了什麼或如何做到時，意外或不知情的製造出脂肪酸，法院若因此認定系爭發明喪
92 GRUBB, supra note 38, at 228, 233.
92a “However, according to the jurisprudence of the Boards of Appeal, in order to be novelty-destroying, all features in the claimed combination must be directly and unambiguously derivable from the teaching of one single document.”
93 T 605/02, Horgan/Polymorphic forms. “Since document (2)... is completely silent about the nature of the crystals, let alone, whether the obtained crystalline products are in a pure polymorphic form, the presently claimed polymorphic forms are not directly and unambiguously derivable from document (2).... document (2) itself does not disclose all features of Claim 1 or 2 and, thus, does not destroy the novelty thereof.”
94 MUELLER,supra note 32, at 130.
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失新穎性，將是相當不合理的95。即便在後續案例 CAFC 似有意將「實質隱含理論」
的適用要件放寬，使「意外製造」亦可透過「實質隱含理論」而宣告不具新穎性，但 實務及學說目前仍有爭議96。前案所揭露之方法可同時備製出後公開晶型的情況，應 屬「意外製造」無疑。在「實質隱含理論」適用尚有爭議的情形下，本文認為歐洲專 利局所採方式較可仿效。而此種認定方式亦與上節對映異構物的新穎性判定較為一 致。
在進步性的判斷上，歐洲專利局的態度則較美國嚴格。其係認為多晶型具有不同 的物理、化學特性乃為普遍知識。而在製藥領域具通常知識者，亦知悉在藥品開發過 程最好將有興趣化合物之多晶型一併篩選(screen)。此外製藥領域具通常知識者，亦 常將新晶型的發明視為解決已知藥品在溶解度等特性問題的標準方法。因而歐洲專利 局認為，單純提供已知藥物活性成份的新晶型，原則上不具「非顯而易見性」97。然 而當新晶型相較於前案具不可預測的有利功效，或實施常規篩選方式無法獲得任何晶 型時，仍應承認該新晶型為非顯而易見98。在 KSR 案後美國對於多晶型的「非顯而易 見性」認定是否會趨於嚴格？仍有待時間、案例的檢驗。但最大的關鍵將取決於法院
在進步性的判斷上，歐洲專利局的態度則較美國嚴格。其係認為多晶型具有不同 的物理、化學特性乃為普遍知識。而在製藥領域具通常知識者，亦知悉在藥品開發過 程最好將有興趣化合物之多晶型一併篩選(screen)。此外製藥領域具通常知識者，亦 常將新晶型的發明視為解決已知藥品在溶解度等特性問題的標準方法。因而歐洲專利 局認為，單純提供已知藥物活性成份的新晶型，原則上不具「非顯而易見性」97。然 而當新晶型相較於前案具不可預測的有利功效，或實施常規篩選方式無法獲得任何晶 型時，仍應承認該新晶型為非顯而易見98。在 KSR 案後美國對於多晶型的「非顯而易 見性」認定是否會趨於嚴格？仍有待時間、案例的檢驗。但最大的關鍵將取決於法院