醫藥衍生物發明之可專利性研究：以已知物質衍生物和活性代謝物為中心

國

立

交

通

大

學

科技法律研究所

碩 士 論 文

醫藥衍生物發明之可專利性研究

：以已知物質衍生物和活性代謝物為中心

Investigation of Patentability for Derived Pharmaceutical Inventions

：Focusing on Derivatives of A Known Substance and Active Metabolites

研究生：黃珮珍

指導教授：王立達 教授

醫藥衍生物發明之可專利性研究

：以已知物質衍生物和活性代謝物為中心

Investigation of Patentability for Derived Pharmaceutical Inventions

：Focusing on Derivatives of A Known Substance and Active Metabolites

研 究 生：黃珮珍 Student：Pei-Chen Huang

指導教授：王立達 Advisor：Li-Dar Wang

國 立 交 通 大 學

科技法律研究所

碩 士 論 文

A Thesis

Investigation of Patentability for Derived Pharmaceutical Inventions National Chiao Tung University

in partial Fulfillment of the Requirements for the Degree of

Master in Law June 2012

Hsinchu, Taiwan, Republic of China

I

醫藥衍生物發明之可專利性研究：以已知物質衍生物和活性代謝物為中心

學生：黃珮珍 指導教授：王立達博士

國立交通大學科技法律研究所

中文摘要

近年來藥廠透過延續性專利，以達實質增長專利期間的「長青樹專利」

問題，逐漸受到國際重視。由於醫藥產品涉及生命、健康的特殊屬性，使此

議題於公平正義外亦負有公共衛生的疑慮。而專利藥廠不當利用專利策略實

質延長獨占期間之問題，亦已在我國浮現。本文擬以「已知物質衍生物」及

「活性代謝物」為中心，透過對於美國、歐洲、印度等國相關實務判決和理

論學說的檢視及討論，探討對於醫藥衍生發明給予專利保護的妥當性，並且

建立可專利性之合理判斷標準。作者發現對於不同型態的已知物質衍生物，

可專利性的判斷標準必須分別加以細緻化，以便篩檢出各類型之中並未帶來

實質技術進步者。並應適度對體外合成、純化態之活性代謝物授予專利。如

此除可避免醫藥產業集中心力研發雖有些微改變但是缺乏實質進步的次要技

術創新，亦可達到專利制度鼓勵研發之目標。於改善長青樹專利問題外，更

能促進專利制度設立意旨之實現。

II

關鍵字：延續性專利、長青樹專利、醫藥發明、醫藥專利、可專利性、化合

物多晶型、對映異構物、結構類似化合物、學名藥

III

Investigation of Patentability for Derived Pharmaceutical Inventions

：Focusing on Derivatives of A Known Substance and Active Metabolites

Student：Pei-Chen Huang Advisor：Dr. Li-Dar Wang

Institute of Technology Law

National Chiao Tung University

ABSTRACT

In recently years, pharmaceutical companies attempt to substantially

lengthen the patent life of their brand name drugs through obtaining "secondary

patents", and in turn generate the issue of "evergreen patents". In addition to

technological innovation and industrial development, pharmaceutical products and

patents are closely related to human life and health. That fact further compounds

the problem, and evergreen patents in this field have thus aroused intense criticism

worldwide. It is noteworthy that the same type of problems has arisen in Taiwan as

well. This article critically assesses the patentability of derived composition

inventions in the medical and pharmaceutical fields, especially that of the

derivations of a known substance and active metabolites. Through careful

examination of laws, cases, and theoretical discussions in the U.S., Europe, and

India, the authors divide those derivations of various degree of innovation into

different categories, and respectively propose an adequate standard of patentability.

The authors also suggest that patents of purified active metabolites should be

obtained adequately. Under the proposal, this article hopes to respond reasonably

IV

to the issue of evergreen patents and realize the aim of the paten laws.

Keywords：secondary patent, evergreening patent, pharmaceutical invention,

pharmaceutical patent, patentability, polymorphism, enantiomer,

structural similarities compound, generic drug

V

誌 謝

謹將本論文獻給我的父母

能順利完成這本論文要感謝的人真的太多，因為有太多的幸運和命運才讓我有機會從醫療人轉 為法律人，進而完成此篇論文。首先最要感謝的便是指導教授立達老師。本篇論文之所以能有效率 的如期完成，全賴老師在研究方法與論文架構上給予清楚且實用的建議。在依循老師建議下我才不 至於迷失方向，能朝正確的方位前進。而每每與老師討論也讓我對本主題有更多的啟發及思考，對 於自己的論點和立場也更為釐清、確信。而最令我感動和羞愧的時刻，便是接到老師回覆的校訂文 章，每每見到所寄去的初稿帶著密密麻麻的追蹤修訂回來，學生感激的心情就澎湃到快要化成淚珠 湧出來！感謝您願意不辭辛勞一字一頁的校讀本篇拙作；感謝您不吝給予鼓勵和肯定；感謝您總是 盡力幫助學生發展；感謝您收我為指導學生。在此要由衷的和您說聲謝謝！能做您的指導學生我覺 得非常幸運。 在此也要特別對王惠玲執行長和陳秉訓博士表達感謝。謝謝您們願意百忙之中撥冗擔任本學生 的口試委員；更感激您們願意不吝將所知所想與學生分享。讓我得以察知本篇論文的不足及偏頗之 處，進而激發學生的思考與論辯，使得本篇論文的呈現能更趨完備。 此外要感謝的就是在科法所一同渡過三年的好同學們(沒錯！你知道我在說你)。雖然說年紀大 你們幾歲，但有時常會覺得受你們的照顧和幫助反而多。雖然做同學是命運的安排，但謝謝你們願 意選擇當我的朋友。能結交到你們這些朋友對我而言是比法學更珍貴的收獲！也讓我在科法所這充 滿不確定與懷疑的三年有了許多力量和歡樂。我一直覺得知識某些程度是短暫的，在日新月異的時 代會隨著時間一點一滴的流逝。但能交到好朋友，卻是一輩子的事。在這邊說「友誼長存」雖然顯 得老套，但在我心中吶喊的也真是這四個字！所以，如果你碰巧看到這篇誌謝，請記得我除了謝謝 你這三年的幫助及陪伴外，也在提醒你畢業後聚會不要忘了我這一咖喔！ 再來要特別感謝的便是所上的所有老師。謝謝您們在這三年的教導，讓我從科技人一步步蛻變 為法律人；謝謝您們創造了優良的科法所，讓身為一份子的我可以與有榮焉，受獲庇蔭；謝謝您們 是這麼好的老師及法律人，讓我見證法律的正直和溫柔；最後，謝謝您們當初選擇收了我，開啟我 人生新的一頁及更多可能。此外亦要特別感謝好友姜昊和珮雯。感謝昊不辭辛勞的為我在台大借書；

VI 感謝珮雯在藥學上的專業建議。有時想想一路上真的受到妳們好多幫忙，衷心謝謝妳們讓本篇論文 撰寫更加順利，我會加緊努力，希望哪天也能有機會為妳們效勞！也謝謝胡舜一路以來對我不離不 棄，在我一事無成症候群發作時始終在我身邊給我信心、力量，謝謝你始終是我最忠實的支持者。 最後要感謝我的父母。謝謝你們願意支持、相信我，幫助我完成雙碩士的學位。在這段看似冗 長的求學生涯裡始終做我最堅強的後盾。有時想想也會覺得自己不孝，在許多同齡長輩都責任已了 開始享清福的時候，還有我這個女兒繼續求學讓您們操心。雖然對於未來還有許多的不確定，但確 定的是我對您們說不盡的感恩和烏鴉反哺的心。

VII

目

錄

中文摘要... I ABSTRACT ... III 誌 謝...V 一、緒論... 1 1.1 研究動機與目的 ... 1 1.2 醫藥產業與專利制度 ... 2 1.2.1 醫藥產業特性簡介 ... 2 1.2.2 醫藥產業之專利策略 ... 4 1.商業策略配套... 5 2.訴訟手段配套... 6 1.3 問題意識 ... 8 1.3.1 主要爭議分析 ... 8 1.3.2 本文問題提出 ... 9 1.4 研究範圍與架構 ... 9 1.4.1 研究範圍 ... 9 1.4.2 基本架構說明 ... 10 二、醫藥已知物質衍生物之可專利性分析... 12 2.1 歐美對於已知物質衍生物之基本立場 ... 12 2.1.1 結構類似化合物 ... 12 1.美國... 13 2.歐洲專利局... 17 2.1.2 對映異構物 ... 18 2.1.3 化合物多晶型 ... 21 1.美國... 21 2.歐洲專利局... 23 3.本文評析... 24

VIII 2.2 印度法對於已知物質衍生物之基本立場 ... 25 2.3 我國法對醫藥已知物質衍生物之處理態度 ... 27 2.4 本文對醫藥已知物質衍生物評價之建議 ... 30 三、活性代謝物之可專利性分析... 32 3.1 美國 ... 32

3.1.1 Marion Merrell Dow Inc. v. Baker Norton Pharmaceuticals Inc. ... 33

3.1.2 Schering Corporation v. Geneva Pharmaceuticals Inc. ... 34

3.1.3 小結 ... 37 3.2 歐洲 ... 38 3.3 印度 ... 40 3.4 我國 ... 41 3.5 本文對活性代謝物評價之建議 ... 42 3.5.1 部分活性代謝物確實具備專利保護價值 ... 42 3.5.2 模式一：實質隱含理論 ... 44 3.5.3. 模式二：自然產物理論 ... 46 四、結論... 49 參考文獻... 52 相關案件... 54

1

一、緒論

1.1 研究動機與目的

醫藥產品係與民眾生命、健康息息相關之生存必需品。一國醫藥產業之發達與否 除了對該國之經濟實力產生影響外，更對該國公共衛生有著舉足輕重的影響，因而鼓 勵本土製藥產業發展遂成為各國政府積極努力之方向，在我國亦不例外。我國政府即 於 2002 年提出「兩兆雙星」之產業發展計畫，欲推動生物技術以促進我國醫藥產業 升級1。若依生產藥品屬性而為區分，全球製業產業可概分為以研發、生產新穎藥物 為主之專利藥廠，及以生產專利過期藥品為主之學名藥廠。雖然專利藥廠於國際名聲 及研發實力均領先學名藥廠，然而其所投入之研發成本和背後承擔之風險，亦較學名 藥廠高出許多。雖然專利藥廠所開發之原廠藥品受有一定專利期間保護，然而在專利 過期後，學名藥的問市除將瓜分專利藥廠之原始市場，更將使藥價大幅下滑，而對專 利藥廠之持續獲利產生重大影響。因而即便專利藥廠於技術層面明顯領先學名藥廠， 兩者間之關係並未因此緩和，仍就劍拔弩張。 專利藥廠對於新穎藥品開發的投入及貢獻自然不可言喻。對於因藥品上市審查造 成原廠藥實際可享受之專利期間，較他產業為短之事實，專利藥廠則多有不滿，並轉 而積極透過醫藥衍生發明配合專利策略及商業手段的運用，以達實質延展原廠藥市場 獨占期間、鞏固藥廠既得利益之目的。由於學名藥的問世係肩負降低藥價的神聖使命， 與各國公共衛生息息相關，因而藥廠此等專利策略是否有礙於公平正義、公共健康和 專利制度之目的實現，遂成為國際間熱門的爭議話題。而該等策略手段除可延緩學名 藥的上市時程外，究竟會對整體社會、醫藥產業及學名藥產業造成何種影響，亦成為 各國熱切關注之方向。 我國目前仍以學名藥製造為醫藥產業主軸，關於專利藥廠以專利策略、手段實質 延展原廠藥市場獨占期間所造成之長青樹專利(evergreen patent)問題，亦對我國本土 製藥業造成不小影響。近年來亦有不少跨國專利藥廠在我國對本土學名藥廠提出侵權 訴訟，以達實質延展市場獨占期間之相關案例。再再顯示出我國政府、產業界及學界 應對醫藥長青樹專利問題有所認知與警惕，以釐清該問題對我國公共衛生及學名藥產 1

行政院經濟建設委員會，兩兆雙星 （Two Trillion & Twin Star ）：http://www.cepd.gov.tw/m1.aspx?sNo=0001270

2 業可能帶來之不利影響，並提出適切之對應方案。 綜合上述，由於醫藥衍生物發明在獲得專利後，可能透過專利策略及商業手段的 配套而引發長青樹專利問題。故本文之主要研究目的，係希冀藉由對美國、歐洲此兩 醫藥產業先進地區，就醫藥衍生物發明可專利性之評價進行研究，並參酌目前國際學 名藥大國，印度對應之評價態度及產業成功模式，輔以學說見解及分析，以期能為我 國醫藥衍生物發明可專利性，提供一套合乎專利制度目標、公共衛生利益及我國醫藥 產業現況之評價標準。並希冀透過適度調整醫藥衍生物發明專利之授予，除可達到減 緩醫藥長青樹專利之問題外，更能有益於專利藥廠及學名藥廠間之衝突調和，進而達 到蓬勃我國學名藥產業及促進新藥開發之目標，讓台灣一步步踏實朝醫藥產業升級和 生技新藥研發的理想邁進，使「兩兆雙星」非僅是南柯一夢的口號！

1.2 醫藥產業與專利制度

醫藥產業的發展與專利制度具有緊密關連。囿於對生命知識的理解有限，新藥品 的開發誠屬不易，因而先前知識的揭露對於醫藥產業的演進係有舉足輕重的影響。此 外因此產業牽涉到人類的生命與健康，故就政府、社會的角度而言，無不希望該領域 之發明人能充分揭露所知，以維護社會公益和促進產業進步。醫藥產品在安全性與有 效性的要求，亦較其他高科技產品嚴格。該高標準之要求也反應至研發成本、時程之 上。鑑於整體社會對於醫藥產品安全性、有效性和知識揭露的高度要求，使得醫藥產 業成為高度仰賴專利保護以賺取利潤、維持生存和發展的產業。以下將針對醫藥產業 特性和常用專利策略進行介紹，並點出該等策略模式可能產生之問題與對整體社會、 產業所造成的影響。

1.2.1 醫藥產業特性簡介

醫藥產業係為一以研發為立基的產業，透過科學人員對於致病機轉的不斷探究和 對於各類物質的持續鑽研，才得使新的藥品順利研發，過程往往得耗費數年與龐大資 金。又因醫藥產品與人類生命安全息息相關，各國醫藥專責機關對於醫藥產品的上市 無不嚴格把關，更使得醫藥產品的研發風險、時間及資金擴大。根據美國 PhRMA （Pharmaceutical Research and Manufactures of America）統計，一般產業之研發支出 比例通常低於 4%，惟在 1998 年起醫藥產業的研發支出比例均維持在 16％至 17％之

3 間2_{。而歐盟執委會（European Commission）針對醫藥產業之調查結果亦顯示，2007 年} 處方藥（prescription medicine）之研發經費占總支出的 18％3_{，可見醫藥產業的研發} 金費約較一般產業高出四倍。而醫藥產品的研發時程亦不容小覷，上市一個新藥4_平 均需花費 12 年的時間，其中需經歷臨床前研究、臨床前試驗、臨床試驗和新藥審查 四階段5_{。又平均一萬個製劑中僅有一種最終能成功開發為新藥上市。光是投資一種} 新藥至成功上市便需花費超過 8 億美元，其中包含研發藥物成本、為了符合藥政機關 審核所作的測試費用和藥物的製造資金。若將其他研發失敗的成本、行銷費用及申請 專利的花費算入，則平均發展一種新藥需耗資高達 17 億美金6。 相較於新藥的研發成本，學名藥的開發就顯得便宜許多。所謂的學名藥係指和原 廠專利藥具有相同成分、劑型、藥效以及生體相等性(bioequivalence)的藥品7_，在原廠 藥專利過期或無效後即可合法製造、販賣和使用。由於學名藥係根據原廠藥的配方、 成份與製程所生產，節省了龐大的研發成本，而僅須負擔藥品查驗登記所需的安全性 和有效性測試費用8_{。又各國藥政機關本於學名藥係原廠藥之複製，故於查驗登記審} 查上多有優惠。以美國為例，學名藥可循簡易新藥申請（ Abbreviated New Drug Application, ANDA）程序上市，與一般新藥的申請程序不同，僅需完成生體相等性試 驗，證明主成分及生體可用率皆與原廠藥相同即可，不需經歷動物試驗和多階段的人 體臨床試驗9_{。而我國學名藥上市應檢附的資料，雖未如美國的 ANDA，僅要求提供} 生體相等性試驗資料即可代替臨床前及臨床試驗資訊，惟與新藥上市相比亦已大幅簡 化，不需提供臨床前的實驗室及動物試驗數據。對於非監視藥品或監視期已滿 5 年的 藥品提出學名藥查驗登記，亦僅需檢送生體相等性試驗報告，或生體可用率及臨床試 驗報告即可10_{。綜合上述，由於學名藥在前期研發成本與查驗登記花費上均較新藥低} 2

PhRMA, New Drug Approvals in 2010, available at

http://www.phrma.org/sites/default/files/422/newdrugapprovalsin2010.pdf, at 14 (last visited Mar. 3, 2012). 3 _{European Commission, Pharmaceutical Sector Inquiry: Preliminary Report, at 33 (Nov. 28, 2008),} http://ec.europa.eu/competition/sectors/pharmaceuticals/inquiry/preliminary_report.pdf. 4 _{依據藥事法第 7 條及生技新藥產業發展條例第 3 條第 3 款規定，所謂的新藥，係指新成分、新療效複方或新} 使用途徑製劑之藥品。 5 _{黃政焜，國際專利藥藥廠與國內學名藥藥廠在台灣競爭模式之分析研究，國立交通大學管理學院高階主管管理} 學程碩士論文，頁 8（2010）。 6

Diane Christine Renbarger, Putting The Brakes on Drugs: The Impact of KSR V. TELEFLEX on Pharmaceutical

Patenting Strategies, 42GA.L.REV.905, 921 (2008). 7 _{參見藥品查驗登記審查準則第 4 條第 2 款。} 8 _{李芳全，建構我國學名藥法制之研究，國立交通大學管理學院碩士在職專班科技法律組碩士論文，頁 66（2010）。} 9 _{黃政焜，前揭註 5，頁 13-14。} 10 參見藥品查驗登記審查準則附件四「學名藥查驗登記應檢附資料表」。

4 廉許多，故開發一種學名藥的平均成本僅需 1~2 百萬美元11_{。研發成本自然會反應在} 藥價之上，因而學名藥售價往往亦較原廠藥便宜。近年來由於各國健保財政支出擴大， 因而多國政府皆積極鼓勵使用價格較為低廉之學名藥，我國亦不例外。根據 IMS HEALTH 統計，2009 年的全球藥品市場高達 8,200 億美元，其中學名藥市場將持續 成長，在 2012 年預估可達 1,350 億美元12_。 由於原廠藥與學名藥的開發成本相距懸殊，當原廠藥失去專利保護後，在市場競 爭的自由運作下，接踵而來的便是價格割喉戰。根據統計在原廠藥專利過期後的一年 內，約有超過六家的藥廠具備製造對應學名藥的能力並推出產品，屆時藥價將會跌落 至僅剩 20%13_{。以 Schering-Plough 所研發之抗過敏明星藥物 CLARITIN® 為例，在專} 利過期前該藥物每年為所屬公司製造約 20 億美金的收益，消費者每月需花費在購買 該藥物之金額為 85 美元。當專利過期後第一間學名藥廠進入市場，該藥物之售價立 刻降低了 20%。6 個月後當更多學名藥廠進入市場，該藥物之價格大幅滑落，消費者 每月花費在購買該藥物之金額僅需 10 美元14_{。透過上例，可知原廠藥專利一旦過期後，} 其可為公司帶來之利潤將大幅縮減。鑑於如此，避免學名藥廠進入市場係成為專利藥 廠積極達成的一大目標，亦因應而生多種專利佈局與商業行銷策略。以下將就常見且 與本文主題相關之專利策略進行介紹。

1.2.2 醫藥產業之專利策略

由於學名藥進入市場後將造成專利藥廠利潤的巨額損失，因而許多藥廠皆希冀延 緩學名藥的進場時間，以延長原廠藥的市場獨占期，或設法降低學名藥對於原廠藥的 市場威脅。其中常見之策略便是利用延續性專利(secondary patents)，以達實際延長獨 占市場、減少市場損失的效果。所謂的延續性專利係指針對已知藥品進行改良或研發 而產生的新醫藥專利，常見如結構類似化合物專利、新晶型專利、活性代謝物專利、 新劑型/劑量專利及組合藥品專利等。又專利藥廠在取得延續性專利後，配合適當的 商業策略或訴訟手段，即可達成維護公司商業獲利的目標。以下將分別就「商業策略」 和「訴訟手段」的配套說明之，並點出此種策略對於社會與整體製藥產業可能產生之 11 _{萬寶週刊，誰比中國食品巨人更有看頭？：http://times.hinet.net/magazine/article/481/13861/7438061?next=4 （最} 後點閱時間：2012 年 3 月 7 日）。 12 李芳全，前揭註 8，頁 25-27。 13 _{黃政焜，前揭註 5，頁 20。} 14

Lara J. Glasgow, Stretching The Limits of Intellectual Property Rights: Has The Pharmaceutical Industry Gone Too

5 影響與衝擊。 1.商業策略配套 對專利藥廠而言，就已知藥品進行改良或研發因屬漸進性創新，故在產品研發上 所承擔的風險較低，所需成本亦較少。此外在一個完全新類型的藥品上市後，可能隨 著時日漸久和用藥資訊的增加而逐漸顯露出該藥品在療效、副作用和抗藥性之缺點， 此時藥廠便能在既有知識的基礎上進一步開發出更具療效、專一性和低毒性之藥品15_。 目前專利藥廠以此種改良發明取得專利後，常透過商業行銷策略的運用以降低原始藥 品專利過期可能產生的市場流失。例如藥廠若能在原始藥品專利過期前即取得該藥品 之延續性專利，並上市新版藥物，便有機會在尚未有任何學名藥介入前將病患引導使 用該新版藥物。由於新版藥物之專利到期日較原始藥品為後，因此若上述策略成功， 即便其後原始藥物專利到期，學名藥大舉入侵，因多數病患已習慣使用專利未到期之 新版藥物，故仍能保有專利到期藥物的大部份市場16。 此外亦有藥廠透過取得藥物特性的延續性專利，在藥政法規的操作下成功達到降 低市場流失之效果。惠氏藥廠(Wyeth Pharmaceuticals)係擁有抗憂鬱明星藥物 Effexor XR 的專利，該藥物單就 2007 年就為惠氏帶來 38 億美元進帳。Effexor XR 的活性成 份專利在 2008 年 6 月便宣告到期，預估該藥廠將因此喪失龐大利益。然而惠氏早已 預留後路，因其仍擁有該藥物長效型膠囊配方(extended-release capsule formulation)專 利。基於該延續性專利仍未到期，儘管學名藥廠能自由使用 Effexor XR 的化學配方， 但並不能以相同的膠囊配方生產學名藥。由於該延續性專利可製造出長效之 Effexor XR，可預期學名藥廠以專利已過期的化學配方所製造之短效學名藥，對於惠氏的市 場威脅並不顯著。雖然其後即有學名藥廠宣布將上市長效的 Effexor XR 藥錠 (extended-release tablet)，而惠氏亦表示不會控告該廠商侵權，因其長效配方並未落入 其延續性專利範圍內。然而依據美國藥政法規，惠氏仍可因該延續性專利保留絕大部 份市場。起因在於即便學名藥錠和原廠膠囊擁有相同活性成分，但兩者成份並非完全 一致，因而美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)不會將該學 名藥錠列為原廠膠囊的替代藥物。依照美國州法，當醫師於處方簽開立原廠藥時，藥 師有權以 FDA 認同的替代藥物取代，除非該醫師明確指明限用原廠藥物。在上例中

15 _{黃政焜，前揭註 5，頁 11。} 16

Dean L. Fanelli, Claiming Novel Polymorphic Forms of Drug Products, 88 J.PAT.&TRADEMARK OFF.SOC'Y 1053, 1053-54 (2006).

6

因 FDA 無法將學名藥錠列為原廠膠囊的替代藥物，故當醫師在處方簽中開立 Effexor XR 時必然會取得惠氏所生產之原廠藥。反之醫師必須於處方簽中述明學名藥錠之品 牌名，病患才有可能取得該長效學名藥。綜合上述，惠氏將仍可保有絕大部分市場。 美國三大銀行之一的 Bank of America 便預估該學名藥錠僅能瓜分 Effexor XR 百分之 10 到 15 的市場，即大約每年 5 億美金的收益17。

2.訴訟手段配套

對專利藥廠而言，避免市場流失的最有效方式便是阻饒學名藥進入市場，畢竟沒 有競爭就沒有瓜分。本於此一理念，藥廠常利用原廠藥的延續性專利，配合侵權訴訟 的提出以達阻礙學名藥上市、實質延長原廠藥獨占期的目的。以全球主要藥品市場美 國為例18_{，根據「藥品價格競爭及專利期回復法」(Drug Price Competition and Patent} Term Restoration Act，即 Hatch-Waxman Act)規定，新藥經審核通過上市後 FDA 會將 此 藥 物 有 關 之 專 利 資 訊 登 錄 於 所 謂 的 橘 皮 書 上 (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence，即 Orange Book)。專利藥廠在申請新藥上市時應向 FDA 提 出申請上市藥品有關之專利資訊19_{。依規定藥商可登入橘皮書之專利類型限於藥物活} 性成份(active ingredient)、藥物的同效異構體(例如：多晶型)、劑型、組合物及用途。 關於製程(process)、包裝(packaging)、中間體(intermediates)和代謝物(metabolites)有關 的專利請求項則不可登錄於橘皮書中20_{。又 Hatch- Waxman Act 中明訂學名藥在提出} ANDA 申請時，須對橘皮書上所登載之專利提出下列四種聲明之一，方能獲得 FDA 核發上市許可：1.申請上市之學名藥，橘皮書中未有相關專利登錄；2.橘皮書中雖有 該專利之登入，但該專利已過期；3.橘皮書中雖有專利登錄，但該專利即將到期，而 學名藥廠申請於專利到期後始開始銷售學名藥；4.橘皮書中雖有專利登入，但此一專 利無效，或學名藥廠申請 ANDA 的內容並無侵害已登錄專利之虞21_{。上述四選一的聲} 明方式係要求學名藥廠言明其申請上市藥品與原廠專利間的具體關係，故美國的學名 藥上市審查係與是否侵害原廠藥品專利互有連結，即採所謂專利連結制度22_。若學名 藥廠以第四款聲明申請上市許可，因對於原廠構成挑戰，依法須將挑戰專利有效性或 17 _{Id. at 926-28.} 18 _{依 IMS HEALTH 統計，2012 年美國學名藥市場規模約達 580 億美元，為世界第一；亦可參見李芳全，前揭註} 8，頁 27-28。 19 _{21 U.S.C. § 355(b)(1)；王立達、陳蔚奇，「學名藥上市審查之專利連結制度：從美國經驗檢證其存立基礎與制} 度設計」，台大法學論叢，第 39 卷第 4 期，頁 358（2010）。 20 _{21 U.S.C. § 314.53(b)(1)-(2)。} 21 _{21 U.S.C. § 355(J)(2)(A)(vii)。} 22 王立達、陳蔚奇，前揭註 19，頁 358-359。

7 不侵權一事通知專利權人23_{。由於學名藥廠提出 ANDA 申請時即被擬制為在未經授權} 下實施專利，故專利權人可於接獲通知後 45 日內提起侵權訴訟。而此時依法規定 FDA 應停止 ANDA 的審查，靜待法院判決24_{。又該停審期間最長以 30 個月為限，每一種} 藥最多只適用一次停審期25_。 鑑於美國有專利連結與 30 個月停審期的制度，許多藥廠皆積極將與原廠藥相關 之延續性專利登錄至橘皮書中。當學名藥廠欲生產專利過期之原廠藥，而以第四款聲 明不侵害延續性專利或延續性專利無效時，專利藥廠即可對其提起侵權權訟，並啟動 30 個月的停審期。上市核可的停審勢必延緩學名藥的入場時程，若原廠藥之專利到 期日在停審期結束之前，藥廠更能獲得實質延長原廠藥專利期間的利益26_{。透過延續} 性專利可使藥廠取得主動的訴訟地位，因而即便侵權訴訟的審理時程超過 30 個月， 由於學名藥廠仍有侵權疑慮，故專利藥廠可請求法院核發臨時禁制令(preliminary injunction)，禁制令與停審制度間並不衝突27。基於以延續性專利和侵權訴訟的交叉運 用，可為藥廠帶來實質延長原廠藥專利期間的利益，即便統計顯示於 1998 年到 2001 年間導因於第四款聲明的專利侵權案件，專利藥廠之勝訴率僅有 25%，專利藥廠對於 此類訴訟的提起仍是樂此不疲。畢竟藥廠提起訴訟的最終目的不在勝訴，而在於延長 獨占期背後所帶來的巨大收益28_{。以 Bristol-Myers 藥廠為例，該藥廠的抗癌藥物 Taxol} 係於 1997 年專利到期，在專利到期日的幾個月前 Bristol-Myers 成功取得了關於施用 該藥物的延續性專利。在 Bristol-Myers 獲得延續性專利的三年後，學名藥廠 Ivax 終 於成功說服法院其所生產之學名藥無侵害 Bristol-Myers 延續性專利之虞，而可取得 FDA 核發之上市許可。然而在學名藥延遲上市的三年期間，Taxol 已為 Bristol- Myers 累積了 10 億美元的收入29_。 即便在沒有專利連結制度和 30 個月停審期的國家，專利藥廠仍有機會透過延續 性專利實質延長專利期間。因為延續性專利提供藥廠主動發動攻擊的地位，配合臨時 禁制令的申請，仍能有效延緩學名藥的上市時程。以我國臺中地方法院 93 年度裁全 字第 3340 號裁定為例，武田製藥原擁有糖尿病藥物「皮利酮」單方製劑，即藥品 Actos 23 _{21 U.S.C. § 355(J)(5)(B)(vii)。}

24 _{21 U.S.C. § 355(J)(5)(B)(iii)(I), (II), (IV) (2000 & Supp. IV 2004)。} 25 _{王立達、陳蔚奇，前揭註 19，頁 366。}

26 _{Renbarger, supra note 6, at 924.} 27

王立達、陳蔚奇，前揭註 19，頁 361。 28 _{同前註，頁 364。}

8 的相關專利，該專利並於 90 年 11 月宣告過期。武田製藥在民國 90 年 6 月成功取得 Actos 的延續性專利，其中包含皮利酮醫藥組成物(係屬複方)和皮利酮製造方法專利， 又該等延續性專利最遲至民國 105 年到期。我國學名藥廠健亞生技，於民國 93 年向 藥政機關提出「皮利酮」單方製劑學名藥 Vippar 的上市申請。武田製藥乃以其延續 性專利遭受侵害向法院提出假處分聲請，請求法院裁定暫緩核發 Vippar 的藥品許可 證，並獲地方法院裁定核准。雖然其後法院於本案訴訟中判決原告武田製藥敗訴確定 30_{，惟健亞生技之學名藥因此延遲長達 4 年 7 個月之後始得合法上市，預估武田製藥} 因此增加至少 5 千萬台幣的收入31。

1.3 問題意識

1.3.1 主要爭議分析

如果從功利主義（utilitarianism）出發探討專利制度的理論基礎，其中最廣為人知 且受到普遍認同者乃是「經濟誘因」理論（incentive theory）。該理論認為發明係對 整體社會有益，透過適當的誘因（incentive to invent）將可促進發明的產生，進而回 饋整體社會32_{。然而發明的進行與商業化需要資金挹注，以支持研發、行銷所需費用。} 在缺乏專利權的保護下，個人的發明將被輕易剽竊，競爭對手更能以較低價格販賣相 同商品，使得原始發明者無法經由發明取得利潤，甚或無法回收投資成本。倘若如此， 將形同變相抑制發明人投入心力與資金將創意發展成具體的發明，並且付諸實行。為 了避免此一現象，專利法係透過對於具有獨創性的技術思想賦予獨占期間，以達到促 進發明之目的33_{。而根據「秘密交換理論」，獨占期的授予更是換取發明人公開其技} 術思想，進而促進產業知識累積的必要手段（incentive to disclose）34_。 然而獨占期的授予卻也帶來發明人與公眾間的利益衝突，在製藥產業亦不例外。 醫藥專利可滿足藥廠的獲利需求，並幫助累積持續研發的資金、能量；然而卻排斥其 他藥廠生產相同藥物，與社會大眾取得便宜用藥的需求相互牴觸。而藥廠為了促進自 身利益，乃發展出透過延續性專利，以避免學名藥侵蝕既有市場，甚至實質延展藥品 專利期間之策略。有論者便指出此種利用延續性專利實質延展獨占期的行為應受約束， 30 _{參見臺灣高等法院臺中分院 96 年度智上字第 18 號判決; 最高法院 98 年台上字第 367 號判決。} 31 參見智慧財產法院 99 年度民公上字第 3 號判決; 最高法院 101 年台上字第 235 號判決。 32

See JANICE M. MUELLER, AN INTRODUCTION TO PATENT LAW 27-28 (2d ed. 2006). 33

Glasgow, supra note 14, at 229. 34 _M

9 因學名藥的上市係負有抑制藥價、促進公益的神聖使命。專利藥廠在延緩學名藥進場 時間所得利益，即等同國家、病患的超額支出，變相強迫大眾支付較高金額以購買原 廠藥物35_{。而此種頻頻興訟的情況，更實質增加學名藥廠的支出成本與研發風險。亦} 有學者表示，延續性專利的輕易核發除了助長藥廠使用商業、訴訟策略實質延展獨占 期外，亦可能對製藥產業產生不良影響，使得藥廠將研發重心擺在研發成本較小、風 險較低的改良發明上，而不願開發研究成本高、風險大的新穎藥物，造成醫藥知識累 積遲緩和部分疾病無藥可治的不幸現象36_{。有鑑於醫藥延續性專利可能帶來的負面影} 響，有論者表示就醫藥延續性專利的授予應採嚴格審查，甚或於特定類型明訂不得授 予。然而不可諱言的是，改良型藥品許多時後對於病患的用藥困擾確有顯著且重要的 改善，因而對延續性專利的全面禁止或過度嚴格審查是否失之過苛？就整體社會而言 是福是禍？仍有許多值得思考與論證的空間。

1.3.2 本文問題提出

綜合上述，由於醫藥衍生物發明專利之授予與否，將會決定專利藥廠可否透過訴 訟及商業手段延展市場獨占期間，進而對長青樹專利問題產生舉足輕重的影響。若以 嚴格甚或全面禁止之標準對醫藥衍生物發明之可專利性為審查，固可收減緩長青樹專 利問題之效，惟亦可能推翻專利制度原已建立之審查要件內涵，造成長久建立準則之 顛覆。此外，更可能因醫藥延續性專利之嚴格、禁止授予，使得有利於公眾的改良藥 品無法問世。故本文之研究動機雖源自於藥廠利用延續性專利阻撓學名藥上市之長青 樹專利問題，惟對於醫藥衍生物發明可專利性之審查標準究竟應如何拿捏，才係主要 欲研究之課題。並希冀透過中立客觀之分析評估，能在不顛覆現行審查要件內涵，及 不引發揠苗助長災難之前提下，提出符合專利制度設立意旨及合乎社會福祉之審查標 準。並期望透過醫藥衍生物發明可專利性審查標準的適度調整，以收減緩醫藥長青樹 專利問題之效果。

1.4 研究範圍與架構

1.4.1 研究範圍

關於醫藥延續性專利所造成的長青樹專利問題，實可由專利權授予與權利權實施 35

Glasgow, supra note 14, at 249-50. 36 _{Id. at 256-57.}

10 兩大面向尋求解決。有鑑於透過競爭法(antitrust law)的介入以限制專利權實施，有難 以區別藥廠取得延續性專利目的之重大困難，即區辨藥廠取得延續性專利，究係為了 實質延長專利期亦或確有其他實益，乃為實務上之一大難題37_{。又專利權人於取得專} 利後本得行使所屬權利，競爭法的介入尺度難以拿捏，冒然介入可能只會治絲益棻， 無助於解決現實問題。且延續性專利所開發之新版藥物，往往就先前藥品之副作用或 用藥不便確有改善之處，若將取得此等發明之專屬排他期間視為違反競爭法，恐有揠 苗助長之疑。基於上述，本文將僅針對醫藥延續性專利之權利授予及可專利性進行探 討，以謀求醫藥長青樹專利問題之解決方案。又鑑於醫藥衍生性發明種類眾多，本文 將把研究範圍限定於「已知物質衍生物」37a_{及「活性代謝物」}37b_{，此兩種常被專利藥} 廠視為延續性專利標的之物質，並以其作為全文研究重心。

1.4.2 基本架構說明

在研究架構與內文鋪排上，本文將先於第一章緒論部分說明醫藥產業特性及專利 藥廠如何透過專利策略，以達實質延長獨占期或降低市場流失的目標，並且點出此等 策略對於社會整體所可能帶來的不良影響，進而帶出本文之問題意識。在第二章節則 將針對已知物質衍生物，分別就「結構類似物」、「對映異構物」與「化合物多晶型」 此三種常被製藥界用以申請延續性專利之衍生物類型，透過各國對其可專利性評價之 介紹與分析。進而反思我國對此議題所應採取之規範態度。 在第三章節部分將針對「活性代謝物」之可專利性進行分析與研究。透過介紹各 國對其可專利性之評價及實務判決所引發之爭議，輔以學說理論之提出及我國相關判 決之回顧，進而對活性代謝物之可專利性提出相應之判斷標準及理論依據。並於最後 在結論中點出，我國目前對「已知物質衍生物」非顯而易見性之認定係與美國相仿， 即當化合物具有無法預期的用途或有利效果時，可認定非顯而易見。惟該認定方式似 嫌過於寬鬆，除不利於我國製藥產業以學名藥為主的現況與轉型投入新藥研發外，亦 與「非顯而易見性」的學理判定標準有違，因此建議可師法歐洲專利局（European Patent Office）37c上訴委員會 T 154/82 案所建立的判斷原則，更可藉此減緩長青樹問題可能 37 _{Id. at 251.} 37a_{有關已知物質衍生物的意義及其包含物質的簡要說明，詳見本文第二章節。} 37b_{有關活性代謝物的簡要說明，詳見本文第三章節。}

37c _{歐洲國家 1973 年簽訂歐洲專利公約（European Patent Convention），建立一次申請可涵蓋多個國家的歐洲專利} 制度，目前有 38 個會員國。歐洲專利局（European Patent Office）在 1977 年成立，負責審查依照本公約提出的 歐洲專利申請案。

11

帶來之不良影響。而在「活性代謝物」部分則建議以「請求權範圍解釋搭配自然產物 理論」模式解決。即原則而言法院應儘量將活性代謝物之請求項範圍限縮解釋至僅含 體外合成代謝物。在難以為上述解釋時，法院則應將活性代謝物解為自然產物，非屬 人為發明，不屬專利適格標的，以我國專利法 21 條駁斥其可專利性。

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二、醫藥已知物質衍生物之可專利性分析

所謂的「已知物質衍生物」係指針對已知結構物質(例如：已知化合物)以物理、 化學方法進行修飾、分離，進而所得之新物質。常見有酸及鹼的鹽類、異構物、同系 物及結晶體等。以下將針對「結構類似物」、「對映異構物」與「化合物多晶型」三 種常被製藥界視為專利標的之衍生物類型，進行深入分析。本章將透過介紹美國、歐 洲與印度對於該等衍生物可專利性之態度，以檢視我國相關規範，並提出對應之建 議。

2.1 歐美對於已知物質衍生物之基本立場

2.1.1 結構類似化合物

本文所謂之「結構類似化合物」顧名思義指該化合物與先前已知物質在結構式具 相似性。常見如酸及鹼的鹽類和已知化合物的位置異構物(position isomer)、幾何異構 物(geometrical)、同系物(homologues)及週期表中臨近的鹵素化合物(adjacent halogen compound)等。又依據化學常識，上述各類之結構相近程度乃依序遞減38。原則而言 當一新穎化合物具有產業利用性時應可認定其具有可專利性，惟隨著科學技術的進步， 許多修飾已知化合物結構與製造結構類似化合物的方法已成為習知技術，故科學家往 往可輕易製造出已知化合物的新結構類似物。在此前提下，當一新穎且具有產業利用 性之化合物在結構上與已知物質非常相近時，便可能因該新穎化合物可被輕易發明、 製造，從而被認定不具「非顯而易見性」39_。 綜觀上述，「結構類似化合物」可專利性的主要爭議乃為「非顯而易見性」的判 斷。此外，許多藥廠亦會透過取得所屬專利藥原化學成份結構相似物之專利，作為專 利佈局手段，配合臨時禁制令的提出以達阻礙學名藥上市、實質延長專利期限之效果。 由於「結構類似化合物」為醫藥延續性專利常見的種類，其可專利與否更因牽涉到公 共健康問題而別具探討價值。以下將就美國及歐洲專利局對於「結構類似化合物」的 「非顯而易見性」判斷原則進行介紹和比較。 38

PHILIP W. GRUBB, PATENTFOR CHEMICALS, PHARMACEUTICALS AND BIOTECHNOLOGY 213 (4th ed. 2004). 39 _{Id. at 212.}

13

1.美國

在 In re Papesch 案中，專利申請人欲將新的三烷基化合物 2,4,6-TRIALKYL PYRAZOLO (4,3-d)-4,5,6,7- TETRAHYDROPYRIMIDINE-5,7-DIONES40申請發明專 利。其於第一請求項表示 R 為包含一個以上五個以下碳原子的烷基(alkyl)。第二請求 項與第三請求項則分別指明 R 為乙基(ethyl radical)和丁烷(n-butyl compound)41_，申請 人並表示系爭發明具有抗發炎功效，又該功效無法由前案(prior art)預知42_{。美國商標} 專利局基於一篇科學期刊已於系爭發明申請日前便揭露了結構相類似的化合物43_，而 認定系爭發明乃屬已知化合物的同系物，因此不具「非顯而易見性」而核駁所有請求 項的專利申請。針對系爭發明具有不可預期的抗發炎功效，審查官表示由於系爭化合 物與前案相比乃顯而易見，申請人的主要貢獻並非在於發明系爭化合物，而僅在發現 此有利功效。對於不可預期新使用方式的貢獻，應以用途專利予以保護，但此不可預 期的有利功效仍不足以支持顯而易見的新化合物本身取得專利，因為當新化合物與已 知化合物具有相似結構與共通性質，該新化合物即屬顯而易見，即便其具有不可預期 的有利功效，仍無法使其變為「非顯而易見」44_。

申請人其後向專利上訴與衝突委員會（Board of Patent Appeals and Interferences， 簡稱上訴委員會）提起上訴。上訴委員會認同審查官的見解，表示對化學家而言在前 案的指引下系爭發明乃顯而易見。上訴委員會指出，「具有不可預期有利功效」性質 上與「商業上的成功」或「解決長久以來的問題」相當，皆僅為判斷「非顯而易見性」 的輔助標準，即惟有當單憑前案仍不足以清楚判斷是否具「非顯而易見性」時才需考 量。在前案已可使該領域具通常知識者清楚作出不具「非顯而易見性」判斷時，即可 40 _結構式： 41 _{In re Papesch, 315 F.2d 381, 382 (C.C.P.A. 1963).} 42 Id. at 383. 43 前案所揭露之化合物 R 為甲基(-CH3)。

44 _{In re Papesch, 315 F.2d at 383-85.} “_{Said the examiner: ‘Such contribution may properly be protected by claims to the} mode of employing the compounds for their unexpected novel use, but does not support claims covering compounds which are structurally obvious and which also exhibit a family of properties and characteristics common to, and not differing significantly from, those of the homologue known and available to the prior art. An unexpected difference in a single property should not be adequate to support a claim for a novel, but obvious, homologue, which claim will dominate all properties and uses of the homologue, including those differing only in the expected manner from the known product.”

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忽略上述輔助標準 44a_{。由於本案已可憑前案作出不具「非顯而易見性」之判斷，故} 對於申請人所提出之不可預期的藥用有利功效即可忽略不予考量45_。

申請人其後上訴至美國關稅及專利上訴法院(United States Court of Customs and Patent Appeals, C.C.P.A.)。法院駁回上訴委員會見解，認定系爭發明應具有「非顯而 易見性」。針對是否應將「具有不可預期有利功效」納入結構類似化合物「非顯而易 見性」有無的主要考量，上訴法院指出僅有事實揭露如何製造新化合物並不必然使得 該新化合物的發明成為顯而易見，除非前案同時提供動機使化學家有意發明 45a_。即 於判斷化合物是否符合「非顯而易見性」時，必須考量發明該化合物的動機是否顯而 易見。當一化合物具有不可預期的有利功效，由於該功效在發明該化合物時未被知悉， 因而該發明並非顯而易見46_{。上訴法院更表示不認同上訴委員會認為可忽略化合物「具} 有不可預期有利功效」的看法。其表示不應僅以化合物在結構上與前案相似便認定其 顯而易見，同一化合物的所有特性皆為不可分割，在「非顯而易見性」的判斷上應綜 合已知化合物的所有特性與新化合物的所有特性比較決定47_{，即應以新化合物整體與} 已知化合物整體進行比較，而非僅以結構式進行比較。由於本案系爭發明乃具有不可 預期的藥用有利功效，而前案所揭露之結構相似化合物未被知悉任何實用特性，法院 表示基於上訴委員會擅將係爭發明的藥理特性排除考量，已牴觸「非顯而易見性」的 審查標準，因而判決撤銷上訴委員會之處分48_。 根據 In re Papesch 案可知，即便新化合物與已知化合物結構相類似，亦非代表其 必然不具「非顯而易見性」，又「非顯而易見性」的判斷應以化合物整體特性進行比 較，故於新化合物「具有不可預期有利功效」的情形下，應仍判定具「非顯而易見性」。 在後續的案例 C.C.P.A.更清楚說明，當前案缺乏已知或顯而易見的方法以製造新化合

44a _{“Such proof of advantages is not seen to occupy a different relationship than proof of commercial success or of the} ‘filling of a long-felt want’ often considered as sufficient to establish patentability in cases where some doubt of unobviousness exists, but which have been consistently held as insufficient alone to override the holding of unpatentability in a clear case of obviousness…. This conforms with the solicitor's oral argument which asked us to ignore the pharmacological properties on the ground that the claimed compounds were ‘so obvious.’”

45 _{Id. at 385-86.}

45a _{“The mere fact that it is possible to find two isolated disclosures which might be combined in such a way to produce a} new compound does not necessarily render such production obvious unless the art also contains something to suggest the desirability of the proposed combination.”

46 _{Id. at 389-90.} 47

Id. at 391. “We do not agree with the board that the unexpected properties of the compounds defined in claims 5, 11 and 12 should not be considered in determining the patentability of these claims.“From the standpoint of patent law, a compound and all of its properties are inseparable; they are one and the same thing…. And the patentability of the thing does not depend on the similarity of its formula to that of another compound but of the similarity of the former compound to the latter. There is no basis in law for ignoring any property in making such a comparison.”

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物時，即便該新化合物與已知化合物結構相似，仍應認定非顯而易見49_。

其後美國聯邦巡迴上訴法院(U.S. Court of Appeals for the Federal Circuit, CAFC) 在 In re Dillion 案，則明確說明結構相似化合物建立「表面上顯而易見」(prima facie obvious，即推定顯而易見），所需考量的要點與操作方式。In re Dillion 案的系爭發 明，牽涉到一烴燃料組合物(Hydrocarbon Fuel Composition)，其係以烴燃料混合四正 酯(tetra-orthoester)化合物50_{組成(簡稱系爭組合物)，並具有減少烴燃料燃燒時粉塵噴射} 的功效。專利審查官與上訴委員會均駁回系爭組合物專利申請，表示前案已有揭露以 三正酯(tri-orthoester)51作為烴燃料添加劑的組合物(簡稱前案組合物)，在前案中三正 酯係作為一脫水劑(water scaven- ger)，雖然前案未有以四正酯為添加劑的烴燃料組合 物，但前案亦已揭露三正酯與四正酯具有相似結構、特性，因而該領域具通常知識者 應可預期具四正酯的烴燃料組合物與具三正酯的烴燃料組合物具有相同特性。在兩組 合物成份、特性均相似且參考前案即可輕易完成之前提下，專利審查官與上訴委員會 認定系爭組合物成立「表面上顯而易見」，並表示除非申請人能證明系爭組合物與前 案相較具不可預期的有利功效，否則系爭組合物應不予專利52_。 本案申請人其後上訴至 CAFC，表示即便系爭組合物與前案組合物在物理性質與 結構上相似，但前案並未揭露或教示其所發現具有減少粉塵噴射功效的新用途。上訴 委員會並未考慮此點，明顯未以系爭組合物「整體」與前案組合物比較53_{，故其所認} 定成立「表面上顯而易見」的結論有誤。CAFC 於判決中認同上訴委員會見解，表示 該領域中具通常知識者確實可透過前案預測出系爭組合物會有與前案組合物相同之 特性，因而已有動機使人製造出系爭組合物。在新發明結構與前案相似且前案已提供 動機使人為該新發明時，即成立「表面上顯而易見」。此時應由申請人負起駁斥「表 面上顯而易見」的責任，其可透過證明新發明具不可預期的有利功效或前案完全缺乏 49 In re Hoeksema, 399 F.2d 269, 274-75 (C.C.P.A. 1968). 50 _{四正酯結構式：} 51 _{三正酯結構式：} 52

In re Dillion, 919 F.2d 688, 690-91 (Fed. Cir. 1990). 53 _{Id. at 694.}

16 動機使人為該新發明，將已成立之「表面上顯而易見」推翻 53a_{。然而僅是發現系爭} 組合物擁有前案不曾揭露的特性並無法阻止「表面上顯而易見」的成立，因為其中的 「提供動機」要件，並不限於前案所提供的動機和申請者所發現的特性相同54_。判決 中並進一步解釋，化合物或組成物的特性唯有在會影響到科學家製造的動機時，才與 「表面上顯而易見」的成立相關，故若前案對於結構相似物完全未揭露實用特性時， 亦代表未提供任何製造、發明結構相似物的動機，因而可排除「表面上顯而易見」的 成立55_{。本案由於系爭組合物與前案組合物結構相似，又前案亦已提供系爭組合物的} 發明動機(四正酯的添加可作為脫水劑)，故「表面上顯而易見」已然成立，轉由申請 者需積極舉證推翻。由於本案申請者並未積極提出證據以證明系爭組合物確具不可預 期的有利功效，系爭組合物因而被判定乃顯而易見，不予專利56_{。本案亦因上訴美國} 聯邦最高法院遭拒，因而確定57_。 綜合上述判例，可知美國目前對於「結構類似化合物」的評價方式係於符合「結 構類似」、「前案提供動機製造」和「已知如何輕易製造」之三要件時，成立「表面 上顯而易見」。惟申請者若能證明新發明之「結構類似化合物」具有前案不可預期的 有利功效，基於是否顯而易見仍需以化合物整體比對，則可推翻「表面上顯而易見」 的認定，而認為新發明之「結構類似化合物」仍具有「非顯而易見性」，得予以專利。 而以上主要判定原則亦已明文納入美國專利審查手冊(Manual of Patent Examining Procedure)之中58。在 KSR 案59_{後最高法院對於教示、建議或誘因判斷基準(簡稱 TSM} 測試基準)係採彈性適用見解，然其對於「結構類似化合物」的非顯而易見性認定並 無太大影響60_{。因為根據化學相關案例長久以來之見解，皆指出當系爭發明與前案化}

53a _{“…structural similarity between claimed and prior art subject matter, proved by combining references or otherwise,} where the prior art gives reason or motivation to make the claimed compositions, creates a prima facie case of

obviousness, and that the burden (and opportunity) then falls on an applicant to rebut that prima facie case. Such rebuttal

or argument can consist of a comparison of test data showing that the claimed compositions possess unexpectedly improved properties or properties that the prior art does not have that the prior art is so deficient that there is no motivation to make what might otherwise appear to be obvious changes, or any other argument or presentation of evidence that is pertinent.”

54 _{Id. at 692-93. “…it is not necessary in order to establish a prima facie case of obviousness that both a structural} similarity between a claimed and prior art compound (or a key component of a composition) be shown and that there be a suggestion in or expectation from the prior art that the claimed compound or composition will have the same or a similar utility as one newly discovered by applicant.”

55 _{Id. at 696-98.} 56

Id. at 694, 698. 57

Dillon v. Manbeck, 500 U.S. 904 (1991). 58

MPEP § 2144.09 (Rev. 6, Sept. 2007). 59

KSR Intern. Co. v. Teleflex Inc., 550 U.S. 398 (2007). 60

Michael Enzo Furrow, Pharmaceutical Patent Life-Cycle Management After KSR v. Teleflex, 63 FOOD &DRUG L.J. 275, 310-11 (2008).

17

合物結構類似，且前案提供理由或動機製造系爭發明，即成立「表面上顯而易見」。 又該理由或動機不限於「明示」的教示系爭化合物有特定用途。只要系爭化合物與前 案有足夠相近的關係，使該領域具通常知識者可預期兩者具有相似特性，亦足以顯示 有理由或動機61_{。而 CAFC 在 KSR 案後的 Takeda v. Alphapharm 一案中亦指出，既有} 的化合物「表面上顯而易見」測試與 KSR 案中表述之原則相符。因為 KSR 案僅反對 僵化的 TSM 測試(strict TSM test)，並不反對彈性的 TSM 測試。此外 KSR 案中仍強調 需有「理由」促使該領域具通常知識者以系爭發明方式組合前案62_{。綜合以上，由於} 在化學領域中，專利實務早已將該領域具通常知識者的「常識」納入動機考量，且 KSR 案仍要求前案需有「理由」使研究者為系爭發明，故過往的「表面上顯而易見」 認定方式並未因 KSR 案的見解而有重大改變。 2.歐洲專利局 歐洲專利局對於「結構相似化合物」的可專利性判斷原則上與美國相同，故對於 結構相似度較低的新化合物，不論在性質上是否改進，皆會被認定具「非顯而易見性」 而得授予專利63_{。然而當新發明之「結構相似化合物」同時具有可預期的有利功效和} 不可預期的有利功效時，歐洲專利局對於其可專利性的判斷則與美國些有不同。 在 T 154/82 案中系爭發明牽涉到含鈷離子的包藏性錯化合物(sepulchrate)64_。由於 已有文獻揭露結構相似的錯化合物(complex)及製造方法，且前案亦揭露該類錯化合物 可用於製造過氧化氫(hydrogen peroxide)，因而歐洲專利局審查部門以系爭發明欠缺 「非顯而易見性」拒絕授予專利。申請人其後上訴至技術上訴委員會，表示其所發明 之含鈷離子的包藏性錯化合物(簡稱系爭錯化合物)至少含有一種以上的特性是由前案 無法預知，如系爭錯化合物在激發態時(excited states)可作為電子移轉劑(electron transfer agent)，在光化學反應下可將水還原製造出氫。

61 _{Aventis Pharma Deutschland GmbH v. Lupin, Ltd., 499 F.3d 1293, 1301 (Fed. Cir. 2007); MPEP § 2144.09 (I).} 62 _{Takeda Chemical Industries v. Alphapharm Pty., 492 F.3d 1350, 1356 (Fed.Cir. 2007).}

63 _G

RUBB, supra note 38, at 213. 64 _結構式：

18 上訴委員會認同專利局之決定，表示由上訴人的專利申請案看來，係欲提供可用 於製造過氧化氫的新錯化合物。由於前案已揭露結構相似的錯化合物可用於製造過氧 化氫，因而該領域具通常知識者應能輕易思及系爭錯化合物具有相同特性，又在前案 已提供足夠資訊使該領域具通常知識者能製造出系爭錯化合物的情形下，系爭錯化合 物欠缺「非顯而易見性」。上訴委員會並表示，申請人雖聲明系爭錯化合物可作為電 子移轉劑以製造氫，且該特性無法由前案預知，但並未提出任何證據證明系爭錯化合 物確有此一特性，且該特性未出現於其他結構相似錯化合物。上訴委員會更強調，即 便真如申請者所言僅有系爭錯化合物具有將水還原製造出氫的特性，但此一特性對於 「非顯而易見性」的判斷亦非重要。因為前案已提供了足夠的動機(可用於製造過氧 化氫)使該領域之人有意進一步發展結構相似的化合物65_。 透過上述案例可知，歐洲專利上訴委員會係認為，當一「結構相似」且「已知如 何輕易製造」的新化合物同時具有可預知的優勢功效(即有製造動機)，將使該新化合 物的發明成為顯而易知。該新化合物同時所擁有不可預知的有利功效將被認為僅是一 種「發現」，與「非顯而易見性」的判斷無關，因而仍無法推翻顯而易知的認定使該 新化合物成為可專利標的66。此一標準與美國具有不可預期的有利功效即可推翻「表 面上顯而易見」的認定，顯有不同。惟即便於歐洲專利局，T 154/82 的原則亦非絕對 一體適用，隨著案子事實的不同該原則的適用似亦非一致67_。

2.1.2 對映異構物

對映異構物(enantiomer)係屬立體異構物(stereoisomer)的一種，故對映異構物間的原子 鍵 結 排 列 完 全 相 同 ， 而 僅 在 空 間 結 構 上 有 所 差 別 。 當 一 化 合 物 具 有 立 體 中 心 (stereogenic center)，即一個原子(通常是碳)分別與四個不同的基團鍵結，則該化合物 因其原子空間結構與其「鏡像」不同，故兩者無法重疊，又該化合物與其「鏡像」間 則互為對映異構物。原則而言對映異構物間具有相似之物理特性，然而由於空間結構 的不同，對映異構物可使平面偏極光(plane polarized light)產生相同角度但不同方向的 偏轉。科學家稱可使平面偏極光順時針偏轉者為右旋(d form)；逆時鐘偏轉者為左旋(l

65 _{T 154/82, IPD 7031, AUSTRALIAN NAT. UNIVERSITY/Metal complexes. “But even if the property of producing} hydrogen from water was evidently inherent only in the complexes as claimed, such an additional effect would not have been crucial for the question of obviousness.... The cited article in effect, set a signpost pointing at the carbon capped complexes. This signpost could not be neglected by the skilled man who was engaged with the development of further similar complexes capable of producing hydrogen peroxide....”

66

GRUBB, supra note 38, at 213-14. 67 _{Id. at 214.}

19 form)。因對映異構物可使平面偏極光向不同方向偏轉，故又稱為光學異構物(optical isomer)。當右旋與左旋光學異構物等莫爾混合時，平面偏極光將不會偏轉，因而稱該 混合物為外消旋混合物(racemic mixture) 68_{。綜合上述，可知對映異構物間因僅有原} 子在空間結構上不同，故亦可歸類於上節「結構相似化合物」之列，之所以另闢小節 單獨介紹，係因實務上常見有前案已揭露外消旋混合物之例。由於外消旋混合物乃為 右旋及左旋光學異構物的混合，故有論點以為其內之光學異構物亦等同揭露，而使其 後公開的光學異構物是否仍具新穎性備受爭議69_{。而製藥實務亦常以對映異構物作為} 延續性專利標的。以下將綜合介紹歐洲專利局和美國在對映異構物新穎性與非顯而易 見性的判斷原則。 根據美國和歐洲專利局案例70_{，對於前案已揭露外消旋混合物是否即使光學異構} 物喪失新穎性之爭議，已有明確見解。均認為在前案僅揭露一外消旋混合物但未具體 公開各種光學異構物之情形，雖然實際上該化合物的各種光學異構物係客觀存在，只 是未個別單離出來，惟因是否可輕易將光學異構物單離出來，係屬於「非顯而易見性」 的判斷，與新穎性無涉。故若前案內容並未揭露至該領域中具通常知識者必然能製造 或使用該光學異構物之程度，則該光學異構物仍具新穎性。反之，若前案不僅揭露一 外消旋混合物，且前案亦記載製備該光學異構物的原料及方法，足以使該領域中具有 通常知識者能製造及使用該光學異構物，即該領域具有通常知識者參酌前案時，能直 接且無歧異得知該光學異構物，此時應認定該光學異構物不具新穎性71_。 在「非顯而易見性」的判斷上，對映異構物仍適用上節「結構相似化合物」的判 斷原則，故美國與歐洲略有差異。以美國 In re May 案為例，申請人製造出多個左旋 的非那唑辛(benzomorphans)對映異構物(簡稱系爭對映異構物)，顯示其具有鎮痛功效， 且未如嗎啡類鎮痛劑會有成癮、耐藥性與抑制呼吸等副作用。專利審查官及上訴委員 會基於前案已揭露系爭對映異構物之外消旋混合物，亦說明其具有鎮痛、較低成癮性 且其神經藥理活性乃源自於左旋光學異構物等內容72_{，認定系爭發明成立「表面上顯} 而易見」而核駁專利申請。更進一步表示由前案可知使用系爭對映異構物作為鎮痛劑 68

ROBERT J. OUELLETTE, ORGANIC CHEMISTRY : A BRIEF INTRODUCTION 171-77 (2d ed. 1998). 69 _G

RUBB, supra note 38, at 213.

70 _{In re Williams, 171 F.2d 319 (C.C.P.A. 1948); Sanofi-Synthelabo v. Apotex, Inc., 550 F.3d 1075 (Fed. Cir. 2008); T} 296/87 (OJ 1990,195), HOECHST/Enantiomers.

71 _G

RUBB, supra note 38, at 217-18; 莊智惠，「簡介我國醫藥相關發明審查基準之重點與國外相關案例」，智慧財產 權月刊，第 126 期，頁 25（2009）；古文豪、許峻華、洪敏峰，「固有性原則之探討」，智慧財產權月刊，第 148 期，頁 68 (2011)。

20 乃顯而易見，即便前案未發現系爭對映異構物具有無成癮性等更利於作為鎮痛劑之特 性，亦無法使作為鎮痛劑用之系爭對映異構物因而具有「非顯而易見性」73_。本案上 訴至 C.C.P.A.，法院表示無法接受上訴委員會見解，並指出上訴委員會之決定並非僅 成立「表面上顯而易見」，而是實質認定系爭發明顯而易見，使申請人完全沒有空間 提出反駁證據73a_{。C.C.P.A.並表示基於申請人所提，系爭對映異構物具有無成癮鎮痛} 功效的實驗數據，應認定其係具不可預知的有利功效，而具「非顯而易見性」74_。法 院進一步解釋雖然前案有揭露可能具有「較低」成癮性，但並無任何內容可使該領域 具通常知識者預知系爭對映異構物「完全無」成癮性。輔以系爭對映異構物可解決長 久以來使用鎮痛劑所擔心的副作用問題，和可預見的商業成功等因素考量，已可使前 案所提供發明系爭對映異構物動機，即由前案可預知系爭對映異構物可作為鎮痛劑， 之證據價值降低。綜合考量下，應以認定可推翻「表面上顯而易見」，而具「非顯而 易見性」為妥75_。 在歐洲專利局方面，以 T 296/87 案為例，已知一外消旋混合物具有除草功效，本 案申請人之後公開其右旋對映異構物(簡稱系爭對映異構物)，指出其除草功效比外消 旋混合物高出四倍，更進一步聲明此四倍強化功效乃不可預知，因為一般而言頂多推 估特定對映異構物具有外消旋混合物的兩倍功效。鑑於系爭對映異構物具有不可預期 的有利功效，應認定具「非顯而易見性」而可授予專利。上訴委員會則表示，依目前 知識可預期對映異構物常較外消旋混合物具有更高的生物活性，因而當目標係透過已 知外消旋混合物進而發展出更優益功效的發明時，分離出對映異構物並檢測其活性乃 為顯而易見的常規步驟。因而所發現對映異構物具有不可預期的更優益功效，不得作 為非顯而易見性的判斷證據 75a_{。然而上訴委員會亦指出該原則應被小心使用，當申} 請時的通常知識及技術無法輕易製得該對映異構物，或由原本不具活性的外消旋混合 物分離出具活性的對映異構物時，該對映異構物仍應被認為具「非顯而易見性」。 綜合上述，可知因美國和歐洲專利局對於「結構類似化合物」的非顯而易見性判 斷略有不同，因而在對映異構物的判斷上亦有差異。在歐洲即便對映異構物具有不可 73 _{Id. at 1089.} 73a

“In effect, the board cast its conclusion of obviousness in concrete. Its mode of analysis leaves no room for the submission of objective evidence directed to nonobviousness in this case....”

74 _{Id. at 1090.} 75

Id. at 1091-93. 75a

“Under established Board case law, an enhanced effect cannot be adduced as evidence of inventive step if it emerges from obvious tests.”

21 預期的有利功效，亦可能完全不被列入「非顯而易見性」的判斷要點。然於美國，任 何不可預期的有利功效皆應納入推翻「表面上顯而易見」的考量。

2.1.3 化合物多晶型

化合物因分子於空間排列的不同常存在不同晶型。所謂的多晶型(polymorphism) 通常係指一化合物可形成一種以上的晶體。由於不同晶型係為相同化合物的不同型 態 ，雖然具有相同的分子式，但在物理、化學特性上常有差異，如熔點、沸點、化 學活性、溶解度和密度等不同。而其中許多特性對於製藥可行性和給藥方式會產生重 要影響76_{，因此製藥實務上常於取得特定活性成份或晶型專利後，進一步研發其他晶} 型，以為藥品改良77_{。此外當新晶型可被證明與先前藥物具有相同藥物動力學} (pharmacokinetically)時，即可透過 ANDA 取得上市許可，亦為新晶型藥品的開發增 加吸引力78_{。晶體的產生多受到環境因素的影響，然而有時同一條件下可製造出不只} 一種晶型。在前案僅揭露其中一種晶型，而其後始公開另一種晶型的情況下，後公開 的晶型是否因前案而喪失新穎性？即有爭議。此外實務上亦多有藥廠以新晶型作為延 續專利，主張他藥廠所製之學名藥除具有專利已過期之晶型外，亦含有其所擁有專利 之新晶型，因而侵權79_{。又因晶體常隨環境改變而變化，故亦有藥廠所製之學名藥因} 服用於人體後晶型改變，落入原廠未到期之晶型專利範圍而受控告的案例80_。綜合以 上，可知化學多晶型的可專利性亦極具探討價值。以下將分別就美國及歐洲專利局之 評價方式進行介紹。 1.美國

關於新穎性部分，在 Glaxo v. Novopharm Ltd.案中，Glaxo 係擁有化合物 ranitidine hydrochloride 的專利，美國專利號為 4,128,658(簡稱’658 專利)。該發明可抑制胃酸分 泌而為胃潰瘍用藥。數年後 Glaxo 備製出 ranitidine hydrochloride 的新晶型，由於該新 晶型具有諸多特性較有利於商業利用，因而 Glaxo 亦提出新晶型的專利申請，並順利 取得美國專利號 4,521,431 專利(簡稱’431 專利)。Glaxo 也開始生產以 Zantac® 為品牌 名的新晶型胃潰瘍藥物。數年後 Novopharm 以第四款聲明向美國 FDA 提出 ANDA 申 請，請求 FDA 在’431 專利到期前便允許其製造、販賣該新晶型學名藥。Glaxo 得知

76 _{Fanelli, supra note 16, at 17-18.} 77 _{Furrow, supra note 60, at 293-94.} 78

Fanelli, supra note 16, at 18. 79

Glaxo Inc. v. Novopharm Ltd., 52 F. 3d 1043 (Fed. Cir. 1995).

22 後便對 Novopharm 提出侵權訴訟，表示 Novopharm 的行為已侵犯其’431 專利。 Novopharm 方 面 雖 承 認 確 有 侵 權 ， 然 而 同 時 表 示 ’431 專 利 應 屬 無 效 ， 因 依 據 Novopharm 的實驗結果顯示，依照’658 專利所揭露方法可得產物即為該新晶型(簡稱 型 2)，而非’658 專利所揭露的化合物型態(簡稱型 1)，故型 2 早已被 ’658 專利揭露， 已喪失新穎性81_。

本 案 一 審 法 院 認 為 Novopharm 無 法 提 出 明 顯 而 有 說 服 力 之 證 據 (clear and convincing evidence)證明依照’658 專利所揭露方法總會獲得型 2 產物。因而型 2 並非 已被前案揭露，’431 專利仍然有效，Novopharm 侵權成立82

。本案上訴至 CAFC，其 指出唯有當單一前案已揭露請求項的所有限制條件時，該請求項才會喪失新穎性。又 該揭露並不限於明示，亦包含在考量實質隱含原則(inherent anticipation doctrine)之下， 該前案已經使同一技術領域通常知識者得以理解系爭請求項之所有限制條件 82a_。本 案一審法院發現，透過’658 專利所揭露之方法可產出型 1 和型 2，而非如 Novopharm 所言僅會產生型 2。因而上訴法院認同一審法院見解，認為型 2 仍具新穎性，’431 專 利仍然有效且 Novopharm 成立侵權83_{。其後因 Novopharm 上訴美國聯邦最高法遭拒，} 本案因而確定84。 透過上述案例可知，當前案所揭露方法可同時備製出其後才公開之晶型時，該晶 型並未因前案而被實質揭露。惟此一見解在後續的 SmithKline Beecham Corp. v. Apotex Corp.案中似被推翻。在該案中 SmithKline 擁有美國專利號 4,721,723 (簡稱’723 專利) 的 paroxetine hydrochloride (PHC)新晶型的專利，PHC 具有抗憂鬱功效，又該 新晶型比先前已知的舊晶型(美國專利號 4,007,196，簡稱’196 專利)更為穩定，故有利 於包裝及保存。1993 年 Apotex 向美國 FDA 提出 ANDA 申請，請求核准上市以專利 過期的舊晶型為活性成份的學名藥，並聲明其未侵害’723 專利。SmithKline 隨後即對 Apotex 提出侵權訴訟，主張其所製造之學名藥內至少含有微量的新晶型，而侵犯 其’723 專利。因根據實驗顯示依據’196 專利揭露方式所製造出之舊晶型會有少部分 自動轉變為新晶型85_{。而 Apotex 則提起反訴，主張’723 專利因喪失新穎性而無效。} 81 _{Glaxo Inc., 52 F. 3d at 1045-47.} 82 _{Id. at 1047.} 82a

“A claim is anticipated and therefore invalid only when a single prior art reference discloses each and every limitation of the claim. The disclosure need not be express, but may anticipate by inherency where it would be appreciated by one of ordinary skill in the art.”

83

Id. at 1047, 1052.

84 _{Novopharm, Ltd. v. Glaxo, Inc., 516 U.S. 988 (1995).}