藥品標示外使用刑事責任之探討 - 政大學術集成

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(1)國立政治大學法學院碩士在職專班碩士學位論文. 藥品標示外使用刑事責任之探討政治. 大. 立Liability of Off-Label Use Criminal ‧. ‧ 國. 學 er. io. sit. y. Nat. al. n. v i n C h 許恒達副教授指導教授: engchi U 研究生: 廖雅郁. 中華民國 104 年 9 月.

(2) 摘要對於藥品之管理，主管機關往往僅著重於新藥的核准，對於藥品上市後之監督即第四階段往往付之闕如，因此許多藥商利用上市後對於藥品之反應，往往變相做為另外新適應症的適用研究，對於主管機關而言，藥品標示外使用原則上是已核准藥品之運用，因此，若非有重大不良反應之回報，否則基本上是漠視。藥害救濟基金會在西元 1999 年至西元 2015 年 2 月第 1～217 次審議會之統計資料顯示，其中有 1030 件申請案，審議會審定結果是不予救濟，進一步分析. 政治大. 其不予救濟之理由，名列第二名的原因為「未依藥品許可證所載之適應症或效能. 立. 而為藥品之使用」，占整體不予救濟給付案件的 23%，突顯現行的藥害救濟制度. ‧ 國. 學. 下藥害政策與實際臨床用藥的落差。. 本文認為醫療行為之目的，乃在救治病人生命及恢復病人之健康，其過程本. ‧. 就充滿不確定性與高度危險性，醫療行為之歸責，應以可合理期待之安全性為考. y. Nat. sit. 量。然根據衛生署(民國 102 年 7 月改制成衛生福利部)於民國 91 年之函釋說明. n. al. er. io. 藥品標示外使用原則為「應據實告知病人」與「不得違反藥品使用當時，已知的、. i n U. v. 具公信力的醫學文獻」等。因此，雖藥品標示外使用為醫師治療方式之選項之一，. Ch. engchi. 但法令上對於藥品標示外使用，卻未有明確之規範，因此產生許多醫學倫理與法律責任之爭議。本文主題內容鎖定在藥品標示外使用與醫療過失之探討，且從刑法理論觀點，探討藥品標示外使用之法律性質，其在我國刑法規範體系中之定位，並加以闡釋注意義務，告知後同意，醫療過失，醫師說明義務等概念，並以實際發生的實際案例為例，進行說明。其中，藥品標示外使用是否成為醫師應說明義務之內容?又其說明義務之基礎如何架構，說明內容又為何? 除此之外，文中將分析醫師注意義務與說明義務在藥品標示外使用時所應該 i.

(3) 達成的程度為何，結合國內的實務現狀與看法提供立法意見。. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. 關鍵字:藥品標示外使用、過失犯、告知後同意、注意義務. ii.

(4) Abstract After marketing approval, the labels of on drug packages should outline the indications for use, dosage, administrative directions, and safety information. The use of drug could expand over time. Off-label use, which means prescribing an approved drug for a use that is not claimed in the product information, is common in medical practice, especially for some serious or rare diseases. Since there is no regulation for off-label use , a number of clinical , legal and ethical issues arise.. 政治大. According to Taiwan Drug Relief Foundation for Drug Hazards’ statistics regarding. 立. the rejected reasons by foundation from 1030 application cases 1999 to 2015. The 2nd. ‧ 國. 學. reason for unapproved cases is off-label use which is around 23% of total unapproved cases. This shows current criteria for drug relief is quite not fit in real world practice.. ‧. Medicine is intended to save patients’ lives and to help patients reach renewed health.. y. Nat. io. sit. During the process of treatment, the risk versus benefit profile beyond the original. n. al. er. product approval should first be taken into consideration. In Taiwan, the department. i n U. v. of health provides an guidance regarding off-label use, ex: The necessity of informed. Ch. engchi. consent before prescribing off-label products.. Do physicians need to follow the duty of informed consent whiling prescribing a drug which is off-label use? There should be a guidance to follow in this regard. This study has established the principles and flow chart of off-label use. We suggest that some amendments to the laws are necessary, including setting up the scope of the duty of disclosure.. I.

(5) 目錄摘要 ............................................. i Abstract ........................................... I 第一章緒論 ...................................... 1 第一節研究動機.................................................................................................. 1 第二節研究範圍與限制...................................................................................... 3 第三節研究方法與章節安排.............................................................................. 5. 第二章藥品標示外使用定義、種類、對醫療發展影響優劣. 治政與實務案例 ....................................... 6 大立第一節藥品標示外使用定義與種類.................................................................. 6. sit. y. Nat. n. al. er. 藥品標示外使用之原因................................................................ 14 藥品標示外使用之現況................................................................ 17 藥品標示外使用之法律規範........................................................ 19 我國實務案例之法律見解--最高法院 99 年台上第 588 號判決. io. 第一項第二項第三項第四項. ‧. ‧ 國. 學. 第一項藥品標示外使用之定義.................................................................. 6 第二項藥品標示外使用之種類.................................................................. 7 第二節藥品標示外使用對醫療發展影響之優劣.............................................. 9 第一項藥品標示外使用之優點 ................................................................. 9 第二項藥品標示外使用之缺點 ............................................................... 12 第三節藥品標示外使用之實務案例................................................................ 14. Ch. engchi. i n U. v. ...................................................................................................................... 23 第四節小結........................................................................................................ 27. 第三章刑事過失理論 ............................. 29 第一節過失理論................................................................................................ 29 第二節過失作為犯之構成要件........................................................................ 34 第一項行為與結果之(條件)因果關係 ..................................................... 34 第二項行為與結果之客觀歸責................................................................ 35 第三項過失之主觀不法構成要件要素.................................................... 41 第三節阻卻違法事由........................................................................................ 41 第一項得被害人承諾................................................................................ 41 第二項業務上正當行為............................................................................ 42 a.

(6) 第三項依法令之行為................................................................................ 44 第四項緊急避難行為................................................................................ 44. 第四章藥品標示外使用刑事責任之判斷 ............. 47 第一節醫療行為與過失理論............................................................................ 47 第一項醫療行為之定義與範圍................................................................ 47 第二項醫療過失之認定............................................................................ 52 第二節告知義務與過失犯注意義務之關係.................................................... 55 第一項醫療行為客觀注意義務之違反.................................................... 55 第二項藥品標示外使用與告知義務........................................................ 57 第三節小結........................................................................................................ 67. 第五章結論與建議 ............................... 80. 政治大. 第一節結論........................................................................................................ 80 第二節建議........................................................................................................ 83 第一項藥品標示外使用原則--以實證醫學為基礎 ................................. 83 第二項藥品標示外使用流程.................................................................... 85 第三項藥品標示外修法建議.................................................................... 87. 立. ‧ 國. 學. ‧. 參考文獻 ........................................ 89. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. b. i n U. v.

(7) 第一章緒論. 第一節研究動機對於藥品之管理，主管機關往往僅著重於新藥的核准，對於藥品上市後之監督即第四階段往往付之闕如，因此許多藥商利用上市後對於藥品之反應，往往變相做為另外新適應症的適用研究，對於主管機關而言，藥品標示外使用原則上是已核准藥品之運用，因此，若非有重大不良反應之回報，否則基本上是漠視。新. 政治大. 藥的核准曠日費時，對於身染疾病的患者自無耐心或者身體也無法准許漫長的等. 立. 待，因此無論透過廣告或其他患者小道消息，對於既存藥品有新效力，除了基於. ‧ 國. 學. 既已經上市之藥品安全性顧慮即已降低外，另對於藥品之有效性亦抱持高度期待，自然對於藥品標示外使用大表歡迎。只是期待之落差往往也是醫療訴訟的根源。. ‧. 據 2006 年刊載在 Archives of International Medicine 的一篇研究指出，在其系. y. Nat. sit. 統性地收集的全美醫師於 2001 年間 7 億 2 千 5 百萬次不分科別的處方行為中，. n. al. er. io. 約有 21%屬於藥品標示外使用1，尤其在心臟用藥(46%)、抗癲癇用藥(46%)和氣. i n U. v. 喘用藥(42%)之處方中最常發生藥品標示外使用，確立了研究發現藥品標示外使. Ch. engchi. 用在醫療實務十分普遍但通常欠缺科學根據，且有百分之 73 之藥品其藥品標示外使用欠缺證據證明臨床上有效性，並且有少於 3 分之 1 有強力科學證據支持2，由上開資料顯示藥品標示外使用已造成危及患者安全性及經濟上浪費。大多數的美國民眾對如此普遍的藥品標示外使用狀況並不清楚，會引起民眾注意的往往是藥品標示外使用造成負面有害人體之結果時，例如惠氏藥廠生產 fenfluramine(中文藥名芬氟拉明)於 1993 年 FDA 核准用於治療於短期而非長期肥胖症之治療， Phentermineu 亦為 FDA 核准用來治療肥胖，但個別只能用於短期(數週)用藥，但 1. David C. Radley, MPH; Stan N. Finkelstein, MD; Randall S. Stafford, MD, PhD.(2006)Off-label Prescribing Among Office-Based Physicians, Arch Intern Med. 1021,1023. 2 同註 1。 1.

(8) 有些醫師將兩種藥品複合使用(phen-fen，芬芬)，用於長期服用抑制食慾，達到長期減肥之用途(已經與藥品標示亦即其仿單上適應症及服用期限有違)，後來約有三百萬人使用後始發現此藥品標示外使用會造成心臟瓣膜損害。另一案例為就不同族群用藥部分由於特定族群，例如未成年人或精神耗弱之人，對於參與人體試驗之限制，亦導致原藥品進行人體試驗時對於特定族群之安全性或有效性，並無法全面顧及，因此形成藥品適用上的漏洞，但實務上又有用藥之需求，畢竟疾病之發生是不挑對象，因此這種類型有增加之趨勢，例如精神科用藥。台灣目前醫療實務並無全面性藥品標示外使用的實際用藥之調查，依照學者於 1999 年以. 政治大醫師為研究對象，有五成左右醫師有開立過藥品標示外使用之處方，不到兩成醫立. 台北地區五個醫學中心的家庭醫學科、小兒科、婦產科、皮膚科及血液腫瘤科的. 師經常出現藥品標示外使用的情形，而當處方中出現藥品標示外使用亦即仿單外. ‧ 國. 學. 使用時，只有五成四左右的醫師會經常向病患說明3；台灣法院實務或原告主張. ‧. 就藥品標示外使用(OFF-Label Use)之法律責任對象係以開立處方用藥之醫師為. y. Nat. 主，且爭執的重點多為醫師有無對病人進行說明。這也許是因為近年來，病人對. al. er. io. 「醫療自我決定權」。. sit. 於自身醫療事項的關注，除了醫療品質的提升外，更開始在乎病人本身所擁有的. n. v i n 另自西元 1999 年至西元 C 2015 年二月以來，藥害救濟事件不獲救濟的事由中 hengchi U. 所謂「未依藥品許可證所載之適應症或效能而為之藥品之使用」共計有 235 例，. 占駁回總數 1030 例中百分之 234，雖比西元 2010 年時的比例來的低(百分之 30)5，但現行藥品標示外亦即仿單外使用造成損害比例仍不可謂不高，突顯現行的藥害救濟制度下藥害政策與實際臨床用藥的落差。所謂「未依藥品許可證所載之適應症或效能而為藥品之使用」，即醫療實務上之用藥常出現的藥品標示外使用. 3. 陳俞潓，1999 年。台北地區醫學中心醫師對藥品標示外使用的認知、態度與使用概況，台灣大學衛生政策與管理研究所碩士論文。 4 財團法人藥害救濟基金會 1999 年至 2015 年 2 月藥害救濟申請計審議案件統計資料， http://www.tdrf.org.tw/ch/05knows/kno_07_main.asp?bull_id=5466 (2015/3/30 last visit)。 5 廖建瑜，2011 年。藥品 OFF-LABEL USE 之管制(上)。法學新論第 31 期，頁 43。 2.

(9) 6. (Off-Label Use)的部分態樣，也有稱為「仿單核准適應症外的使用」、「藥品核准標示外使用」7。然而藥品標示外之使用是否屬於醫療行為?若屬醫療行為實務常態則是否又可成為醫師醫療處置之裁量範圍?此外，藥品標示外使用之用藥是否成為醫師應說明義務之內容?又其說明義務之基礎如何架構，說明內容又為何?違反說明義務與刑法上醫療過失如何連結加以認定，實有深入探討之必要。本論文將藉由實務案例的分析，對應國內目前在規範相同醫療行為時之做法，提出看法與建議。. 第二節研究範圍與限制. 政治大本文之所以使用「藥品標示外使用」作為名稱，係因 Off-Label Use 之態樣立. 並非限於「適應症」(indication)之上，且 Off-Label Use 之「Label」(藥品標示). ‧ 國. 學. 所指稱者並非僅限於「仿單」而已。而「藥品仿單」即藥品使用說明書，是附隨. ‧. 於藥品的使用說明（description），依據藥事法第 26 條規定：「本法所稱仿單，. y. Nat. 係指藥品或醫療器材附加之說明書。」故若以「適應症」、「仿單」等名詞作為. er. io. sit. Off-Label Use 之中文名稱，將會限縮了原本的涵意。此外，Off-Label Use 字面上並未有「核准」的意義，而「核准」的由來係因法律規定藥品必須有標示才能販. al. n. v i n 賣，而該藥品標示必須在製造、輸入之前經過政府核准取得藥品許可證後始得 Ch engchi U 8. 進行9；換句話說，「合法的」藥品標示必定經過核准，因此本文不把「核准」的意義放在 Off-Label Use 的翻譯名稱之中，僅以「藥品標示外使用」稱之。本文探討僅限於醫師，因為若將「藥品標示外使用」依據行為人不同加以細緻分類，藥品製造人／販賣人、醫師和病患所為的「藥品標示外使用」，可個別 6. 楊哲銘，2013 年，臨床案例醫療法律，五南，第 18 頁。參考以下二篇論文之標題:林恩萱，2005 年，Carbamazepine 藥品核准標示外使用(Off-Label Use) 之研究，陽明大學衛福所碩士論文；陳俞潓，1999 年，台北地區醫學中心醫師對藥品標示外使用的認知、態度與使用概況，台灣大學衛生政策與管理研究所碩士論文。 8 參見我國藥事法第 48-1 條:「第三十九條第一項製造、輸入藥品，應標示中文標籤、仿單或包裝，使得買賣、批發、零售。但經中央衛生主管機關認定有窒礙難行者，不在此限。」 9 參見我國藥事法第 39 條: 「製造、輸入藥品，應將其成分、規格、性能、製法之要旨，檢驗規格與方法及有關資料或證件，連同原文和中文標籤、原文和中文仿單及樣品，並繳納費用，申請中央衛生主管機關查驗登記，經核准發給藥品許可證後，始得製造或輸入。」 3 7.

(10) 分為 Off-Label Marketing、Off-Label Prescribing 和 Off-Label Use10。所謂 Off-Label Marketing，是指藥品製造人／販賣人以 Off-Label Use 作為兜售藥品的方法，例如藥品沒有助眠的適應症，但藥品製造人／販賣人卻以「助眠」作為銷售藥品的標語；Off-Label Prescription 則專指醫師開立藥品處方係以 Off-Label Use 作為用藥方式；在此分類下，Off-Label Use 則專指病患自行改變用藥方式，不遵照醫囑或藥品許可證所載使用方式。本文所欲討論之 Off-Label Use 相關問題，將針對醫師的行為討論，而不論及藥品製造人／販賣人與病患的部分，若以上述區分方式，應屬於 Off-Label Prescribing(OLP)之範疇。然在醫藥界，卻比較習慣使用. 政治大行為之參與人員並非僅有醫師，更需要眾多醫護相關人員的通力合作，才能順利立 Off-Label Use 來統稱醫師的 Off-Label Prescribing 行為。此外，一般情形下醫療. 完成一個醫療行為。本文為簡化問題複雜程度，僅針對醫師的行為討論，而不論. ‧ 國. 學. 及其他參與給予病患藥品流程的相關醫療人員，如藥師、護士等的影響。. ‧. 醫師在醫療行為中可以加以應用的包括醫療技術、醫療器材與藥品等，且雖. y. Nat. 然 Off-Label Use「標示外使用」亦有可能發生在醫療技術與醫療器材方面，本文. er. io. sit. 則僅限於處方藥的探討。我國藥事法規對於藥品的管制模式依藥品危險程度不同而區分為處方藥、指示藥與成藥；處方藥必須經醫師處方後始能取得，指示用藥. al. n. v i n 雖不必經醫師處方但須經藥師藥劑生指示使能取得，而成藥則可自由取得。本文 Ch engchi U 討論焦點為醫師使用藥品的行為，本文討論範圍限於處方藥，不包括指示用藥與成藥。我國承襲了悠久的中醫傳統，故提及醫療方法之議題時，一般必定會同時想到中醫與西醫二種不同醫療體系；然而，我國法規對於中醫設立的管制方法，相. 較於西醫法規尚在起步階段，而中國傳統的醫療方法如拔罐、刮痧、經絡按摩等早已深入人民生活之中，而中藥的使用還牽涉到醫食同源的文化，例如人民日常生活中食用的四物、四神等中藥材，這些因素使中醫管制問題較西醫更加複雜化。. 10. Steven R. Salbu(1999).Off-Label Use, Prescription, and Marketing of FDA-approved Drugs: An Assessment of Legislative Regulatory Policy,51 Fla. L. Rev. 181, 188. 4.

(11) 因此，本文討論將限制於西醫部分，不討論中醫。刑法對於醫療行為是否成立過失刑事責任是依據犯罪論加以判斷。依據目前最主要的通說:三階論，也就是分成構成要件該當性、違法性與有責性三個階段，行為是否成立犯罪必須依據事實是否滿足三個階層體系的條件加以判斷。但是，因為在相關案件上，主要探討的問題在於是否符合構成要件該當性，尤其是在是否違反注意義務以及是否成立因果關係兩個部分。藥品標示外使用的案件一但成立「構成要件該當性」，後面兩個階層幾乎都會成立。因此，本文將重心及範圍放在整理藥品標示外使用行為之法律定性和其與我國法律規定、實務見解與學說. 政治大. 相關醫療過失之醫療刑事過失責任認定的連結。. 立. 第三節研究方法與章節安排. ‧ 國. 學. 本文主要採取的研究方法為:一、文獻探討法:蒐集學者之研究文獻與論文加. y. Nat. 用的醫療刑法上過失責任的認定標準，並嘗試提出建議。. ‧. 以整理、分析及探討。二、實證分析法:藉判決案件的分析，探討藥品標示外使. er. io. sit. 本論文之章節安排如下:. 第一章緒論: 本章主要說明本文「研究動機」，「研究範圍與限制」以及「研究. n. al. 方法與章節安排」。. Ch. engchi. i n U. v. 第二章藥品標示外使用定義、種類、對醫療發展影響優劣與實務案例。第三章刑事過失理論。第四章藥品標示外使用之醫療行為與刑事過失責任之判斷。第五章結論與建議。. 5.

(12) 第二章藥品標示外使用定義、種類、對醫療發展影響優劣與實務案例. 第一節藥品標示外使用定義與種類第一項藥品標示外使用之定義. 政治大或包裝上，用以記載文字、圖畫或記號之標示物。」同法第二十六條規定:「本立台灣藥事法第二十五條規定:「本法所稱標籤，係指藥品或醫療器材之容器. ‧ 國. 學. 法所稱仿單，係指藥品或醫療器材附加之說明書。」優良藥品製造標準第三條第一項第五款規定「標示指所有標籤、仿單及附隨物品刊載之文字或圖形」，從法. ‧. 條釋義上而言11，標籤與仿單不同，而標示是最廣泛的定義，但標籤與仿單實際. sit. y. Nat. 記載事項時無差別。關於記載內容，通常係此等商品上市前所累積人體試驗所得. al. er. io. 之科學資料，針對特定疾病之安全性及有效性相關資訊。本文指稱之「藥品標示. v. n. 外使用」，於國外文獻中，慣用之名稱為 off-label use，亦有以 unlabeled use12、. Ch. engchi. i n U. unapproved use13、non-approved use14、out-of-label use15、uses of drugs not described in the package insert16等名稱代之，而我國文獻曾將之譯為「仿單核准適應症外的. 11. 另從藥事法第 39、75 條；藥事法施行細則第 7、27 條；優良藥品製造標準第 3 條；藥品查驗登記審查準則第 20 條，都可以看出標籤與仿單二者並列之法條結構。 12 Use of Approved Drug for Unlabeled Indication(1982).12 Food & Drug Bull.5. 13 Kaspar J. Stoffelmaryr, Comment(1996). Products Liability and ‘Off-Label’ Uses of Prescription Drugs, 63 U. Chi. L. Rev. 275, 276-82. 14 David A. Kessler(1978).Regulating the Prescribing of Human Drugs for Nonapproved Uses Under the Food, Drug, and Cosmetics Act, 15 HARV. J. ON LEGIS. 693. 15 美國醫院藥師學會(American Society of Health-System Pharmacists, ASHP)對於處方管理 (Formulary Management)的聲明中，關於’Use of Medications of Unlabeled Uses’一文中提及，有以’out-of-label use’或’usage outside of labeling’作為 off-lable use 之代稱。 16 Committee on Drug(2002).Uses of Drugs Not Described in the Package Insert(Off-Label Uses), 110(1) PEDIATRICS 181. 6.

(13) 使用」17，或「非適應症使用(或用途、用藥、療法等)18」，主要是因為「使用在病人的疾病症狀與仿單建議適應症(indication)不同」在本國訴訟中為最常見的藥品標示外使用的類型19，因此亦有人直接將 Off-Label Use 的討論定位為適應症以外之使用，除此之外，也有譯為「藥品核准標示外使用」20。然事實上，本文之所以使用「藥品標示外使用」作為名稱，係因 Off-Label Use 之態樣並非限於「適應症」(indication)之上，且 Off-Label Use 之「Label」(藥品標示)所指稱者並非僅限於「仿單」而已。故若以「適應症」、「仿單」等名詞作為 Off-Label Use 之中文名稱，將會限縮了原本的涵意。此外，Off-Label Use 字. 政治大能販賣，而該藥品標示必須在製造、輸入之前經過政府核轉取得藥品許可證後始立. 面上並未有「核准」的意義，而「核准」的由來係因法律規定藥品必須有標示才. 得進行；換句話說，「合法的」藥品標示必定經過核准，因此本文不把「核准」. ‧ 國. 學. 的意義放在 Off-Label Use 的翻譯名稱之中，僅以「藥品標示外使用」稱之。. Nat. al. er. io. 第一款使用適應症之不同. sit. y. ‧. 第二項藥品標示外使用之種類. n. v i n 藥品上市前，必須經過人體試驗，對於疾病具有特定療效，才能取得治療疾 Ch engchi U. 病的適應症，經過衛生主管機關審核後，准予上市。這些准予使用的適應症必須標示於仿單及其包裝等地方。將未取得核可適應症的藥品用於新的適應症，為最常見的藥品標示外使用。國內外關於藥品標示外使用的爭議案件中，也以將藥品用於核准適應症外的病人為最常見的案例。例如將原本核准用來治療癲癇的用藥 Carbamazepine，用於神經痛的病人；將原本核准用於治療特殊癌症的用藥. 17. 衛生署 91 年 2 月 8 日之衛署字第 0910014830 號函對藥品「仿單適應症外的使用」設定的五項原則。 18 國際厚生健康園區，Quetiqpine 於研究中以非適應症用途廣泛使用於精神科住院病患。 19 汪紹銘，藥品之仿單外用(OFF-LABLE USE)之法律問題， http://www.rootlaw.com.tw/blog/wanglawyer2/?p=441(2015/3/30 last visit). 20 同註 3。 7.

(14) methotrexate，用來治療牛皮癬。第二款給藥路徑之不同藥品仿單必須標明藥品之使用方法，例如:口服、肛門塞劑、外用、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、皮內注射、脊椎內注射、硬膜上注射等等不同的給藥路徑。只要使用的路徑與仿單核准標示的路徑不同，皆屬於藥品標示外之使用。以台灣百靈佳大藥廠之糖尿病治療藥品恩排糖為例，其仿單載名「用法與用量： Jardiance 錠是口服投與」21，因此其核准之給藥途徑僅限於口服，若以局部塗. 政治大不同引起爭議之案件，例如：民國 94 年 4 月高雄長庚紀念醫院麻醉科主任及住立. 抹，或當成肛門塞劑使用，則均屬於藥品標示外使用。實例上也發生因給藥路徑. 院醫師等六人，在未經院內人體試驗委員會同意及事先告知患者情況下，將原本. ‧ 國. 學. 只能用在肌肉或靜脈注射的止痛藥「導眠靜」(學名:midazolam，商品. al. er. io. 第三款給藥年紀及族群之不同. sit. y. Nat. 關認為嚴重違反「醫療法」而予以懲處。. ‧. 名:Dormicum)22，打入糖尿病患者脊隨腔內作為麻醉藥劑，該案也被衛生主管機. n. v i n 藥品上市前之人體試驗大多以成年人為實驗對象，鮮少藥品會針對兒童或孕 Ch engchi U. 婦從事人體試驗。其原因乃因為兒童及孕婦等特殊族群，因為藥品副作用或後遺. 症可能相當嚴重，例如影響生長發育、產生畸胎或畸形兒，所以自願之受試者相當少；且在醫療倫理及法律規範下，要求對於孕婦及兒童等族群，需給於特殊之保護，但要取得中央衛生主管機關之用藥適應症許可，必須有強烈之臨床試驗報告支持。因此關於兒童及孕婦等族群，鮮少取得使用之適應症。在一篇歐洲藥品使用相關的研究顯示，藥品標示外使用占所有處方簽的 7%至 60%23，其中新生兒. 21. 台灣百靈佳大藥廠，2015，Jardiance 產品說明書。根據羅氏大藥廠之產品說明，2015。Dormicum 使用途徑為靜脈注射，肌肉及直腸投藥之安瓶。羅氏大藥廠，西藥部，產品說明書。 23 Chiara Pandolfini, Maurizio Bonati(2005).A Literature Reivew on Off-Label Use in Children, 164 Eur. 8 22.

(15) 24 所有用藥的藥品標示外使用高達 63% ；而懷孕時之用藥，難以做到設計嚴謹之. 對照組試驗，因而對於懷孕婦女難有取得核可適應症之藥品25，這些現實的問題，造成在這些特定的族群，有非常多的處方屬於藥品標示外之使用。第四款使用劑量之不同某些藥品，在不同的使用劑量會有不同的療效。而在仿單中，必須載明其詳細之使用劑量，若使用之劑量超過仿單之建議劑量，也歸屬於藥品標示外之使用。藥品上市前，必須經由動物及人體試驗，取得使用之安全且具療效之劑量，才可. 政治大些情形下，醫師可能考量病人之病情需要，而給予與仿單標示使用劑量不同之藥立. 上市。因此藥品之使用劑量，均有數據證實，才可刊載於仿單及標籤上。但在某. 品，例如，一個嚴重感染之敗血症病人，其感染之細菌，對於現有之抗生素均有. ‧ 國. 學. 抗藥性，如果文獻曾經紀錄，使用高劑量抗生素具有殺菌作用，但此高劑量療法. ‧. 並非仿單所建議，醫師仍可能處方高劑量用藥，以求療效。. y. Nat. 以上皆屬於使用適應症不同於衛生主管機關所核准的項目，此為最常見的藥. er. io. sit. 品標示外使用之種類。. n. al 第二節藥品標示外使用對醫療發展影響之優劣 iv Ch. n U engchi. 第一項藥品標示外使用之優點第一款鼓勵創新與進步. 醫療的進步乃基於不斷的創新與研究，藥品上市後，經過臨床的大量使用，. J. Pediatr. 552, 554. 24 新生兒(neonatates)是指出生 28 天內。 25 FDA 制定懷孕用藥安全分 5 級: A:針對孕婦所做的研究中，有足夠的證據證明，用於懷孕初期及後期皆不會造成胎兒之危害。 B:動物實驗證實對胎兒無害，但缺乏足夠的孕婦實驗；或動物實驗有副作用報告，但孕婦實驗無法證明對懷孕初期及後期之胎兒有害。 C:動物實驗證實對胎兒有害，但缺乏控制良好的孕婦實驗；或缺乏動物實驗或孕婦實驗數據。 D:已有實驗證實對人類胎兒之危害；但緊急或必要時，權衡利害之使用，仍可接受。 X:動物實驗及/或孕婦實驗業已證實對胎兒有害，且使用後其危害明顯大於其益處。 9.

(16) 會發現許多之前未曾發現的副作用或新療效。這種臨床的觀察(observation)，再經過演繹(deduction)、歸納(induction)後，便可能產生醫師用藥的經驗與心得。例如，阿斯匹靈其上市之初是用來治療發熱、疼痛和發炎，然於 1980 年代，該藥品在臨床上大量使用後觀察發現，其具有抑制血小板凝集的功能，可以用來預防血栓的形成。後來經過大規模的臨床實驗結果證明，低劑量的阿斯匹靈可阻止血小板凝集所導致的心血管疾病，如中風、心肌梗塞的發生。1982 年，美國食品藥品管理局通過阿斯匹靈能用於減少中風發作與再次中風復發；後來又通過有不穩定心絞痛病史者或心臟病史者，可使用阿斯匹靈於預防心肌梗塞26。又例如原. 政治大預防性藥品；又例如原本治療癌症及皰疹病毒之 AZT，後來用來治療愛滋病立. 本用來治療高血壓症的 beta blocker(乙種腎上腺阻斷劑)，後來用於心臟病後可做 27. 28. 。. 因此，藥品標示外使用對於鼓勵研究創新具有不可取代的地位。這樣一來，雖然. ‧ 國. 學. 欠缺 FDA 核准該用途，但基於臨床上興起的證據，病患若可以早點使用潛在有. io. er. 第二款提供疑難病症之治療. sit. y. Nat. 契機。. ‧. 價值的藥品，將可避免患者因等待 FDA 核准而喪失早日用藥回復健康的權利與. 高山症(altitude sickness, acute mountain sickness)是人體處在高海拔狀態，因. al. n. v i n 氧氣濃度降低而出現的急性生理、病理變化的表現。輕微的症狀如頭痛、虛弱無 Ch engchi U. 力、噁心、嘔吐、食慾不振、頭暈頭昏、睡眠不佳等；嚴重時可以發展成肺水腫、腦水腫而致死。這種特殊的疾病，屬於難以治療的疑難雜症(orphan condition)。預防治療高山症的用藥不多，常用的有 acetazolamide(商品名:Diamox，利尿劑)、 dexamethasone(商品名:Decadron，類固醇)。除了這些藥品外，另有一些民間偏方，例如美洲原住民族利用咀嚼古柯鹼葉減輕高山症的症狀。但這些藥品中只有 acetazolamide 取得美國食品藥品管理局核可用於高山症的預防與治療。另外威而. 26. Peter Elwood, Gareth Morgan, Ginevra Brown & Janet Pickering(2005).Aspirin for Everyone Older Than 50, 330 BRIT. MED. J. 1440,1441. 27 Effect of Carvedilol on Survival in Severe Chronic Heart Failure. N Engl J Med 2001; 344:1651-1658 28 http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a687007.html, (2015/8/4 last visit) 10.

(17) 剛(學名:sildenafil，商品名:Viagra)本來是研發作為高血壓及心絞痛的用藥。但在臨床試驗階段發現該藥對於心絞痛的療效不佳，但卻會產生男性生殖器勃起之副作用。在此之前，沒有任何藥品通過美國食品藥品管理局核准用於治療男性勃起障礙。威而剛於 1998 年取得美國食品藥品管理局上市核可，成為第一個口服治療男性性功能障礙的用藥，該藥也為輝瑞大藥廠帶來龐大的商業利益。有趣的是，在上市後，威而剛被發現還有另一個作用，也就是可以用來預防及治療高山症所造成的急性肺水腫。該項適應症目前尚未取得美國食品藥品管理局核准。但因核准用來治療及預防高山症之 acetazolamide 具有皮膚麻刺感、噁心、倦怠、耳鳴、. 政治大第三款刺激老藥新用(drug repurposing) 立. 感覺異常、酸中毒、低血鉀等副作用，因此威而剛預期之市場利益相當龐大 29。. 原治療憂鬱症的 Bupropion，在 1985 年獲准上巿（商品名為 Wellbutrin），1986. ‧ 國. 學. 年因發生癲癇事件，從市場撤回，降低劑量後重新獲准上巿。後續於開發持續釋. ‧. 放劑型 Wellbutrin SR 與控制釋放劑型 Wellbutrin XL 兩種新劑型時，發現有助於. y. Nat. 戒菸，分別於 1997 年及 1999 年獲得美國 FDA、歐盟 EMA 核准，成為首件口服. er. io. sit. 戒菸藥品30。而 Thalidomide 堪稱老藥新用開發新適應症的成功案例，德國公司 Chemie Grunenthal 開發的 Thalidomide，1957 年以商品名 Contergan 在德國、英. al. n. v i n 國上巿，作為鎮靜劑及預防妊娠性嘔吐用藥，卻因臨床使用上導致畸形兒的藥害， Ch engchi U 1961 年被下令全面回收並禁止上巿。後續研究發現具免疫調節功能，1998 年美國 FDA 准以孤兒藥上巿用於治療痲瘋結節性紅斑（ENL）31。敗部復活的 Thalidomide，被研究發現具有抗發炎、抗血管新生及促進細胞凋亡等功能，陸續開發出許多適應症，包括有皮膚科用藥、感染性疾病、間變性星形細胞瘤、膠質母細胞瘤及自體免疫疾病等。藥品標示外使用促使老藥發現新用途，這些新發現鼓勵了醫學的新發展，使. 29. 輝瑞大藥廠，Viagra 產品說明書。 http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/020895s033lbl.pdf (2015/8/4 last visit) 30 Drug history. http://www.emedexpert.com/facts/bupropion-facts.shtml (2015/8/4 last visit) 31 戴正德/李明濱主編，2012 年。人體研究倫理的理念與實踐。 11.

(18) 得老藥的研究與應用進入另一新紀元。如果全面禁止藥品標示外之使用，必然會阻礙老藥新用，妨礙醫學的進展。. 第二項藥品標示外使用之缺點第一款用藥安全未經證實藥品安全是藥品上市的第一原則，所以在藥品上市前，必須經過繁複的動物及人體臨床試驗的階段。歷史上，曾經因用藥安全未經證實確廣泛使用造成嚴重傷害的悲劇。1957 年，德國藥廠 Chemie Grunenthal 首先將 thalidomide 於西德生產上市，當時 thalidomide 被認為是一安全的鎮定劑及止痛劑，作用快、不具成. 政治大市後，該藥同時被發現對抑制暈車及懷孕造成的嘔吐非常有效，因此被廣泛以藥立. 癮性、也無毒性；對於失眠、咳嗽、感冒及頭痛更被認為是一種神奇的藥品。上. ‧ 國. 學. 品標示外使用的方式，作為孕吐之用藥。然而就在上市一年後，發現懷孕早期使用 thalidomide 的孕婦會產下罕見的畸形兒，如海豹肢(phocomelia)、無四肢. ‧. (amelia)、成骨不全(hypoplatic)、顏面麻痺、眼部異常、先天性心臟病以及其他. sit. y. Nat. 內部器官的異常等。因這些嚴重的副作用，促使 thalidomide 於 1961 年 11 月全. al. er. io. 面下市，然已造成全球約 10,000 至 20,000 名畸形嬰兒的出生，成為歷史上最大. v. n. 的用藥安全悲劇。321960 年 thalidomide 的例子，催生了英國 1963 年的藥品安全. Ch. engchi. i n U. 委員會(The Committee on Safety of Drug)及 1968 年的藥品法案。而美國更早在 1938 年即頒布實施食品藥品法案(Food and Drug Act)33，法案中規定所有藥品在上市前必須證明其安全性。Thalidomide 的案例，促使美國於 1962 年通過奇佛維 -哈里斯修正案(Kefauver-Harris amendments)，規範聯邦政府必須要強力監督藥品試驗及試驗必須要取得病人的「知情同意」。美國食品藥品管理局全面禁止動物實驗有安全顧慮之藥品，從事人體實驗。新藥的開發本身就像一場豪賭，光是以動物為實驗對象的實驗就需要花上 5 至 7 年的時間，而且成功率大概只有 2.5%。. 32. http://www.mmh.org.tw/gi/patient_corner/gicancer/cadx01.htm (2015/9/9 last visit) Food and Drug Act, http://www.access.gpo.gov/uscode/title21/chapter9_.html (2015/2/18 last visit) 12 33.

(19) 其所花費之研發金額，可能超過數億美元34。這樣繁複的手續，無非是要確保用藥之安全。然而，如果醫師打著用藥自由的大旗，肆無忌憚的依自己的「創意」，在毫無實證醫學的根據下，自由地使用藥品，實非病人之福。就患者而言，新藥的核准曠時費時，對於身染疾病的患者自無耐心或者身體也無准許漫長的等待，因此無論透過廣告或其他患者小道消息，對於既存藥品有新效力，除了基於既已經上市之藥品安全性顧慮即已降低，另對於藥品之有效性亦抱持高度期待，自然對於藥品仿單外使用大表歡迎。只是期待之落差往往也是醫療訴訟的根源。第二款規避人體試驗法規. 政治大床治療之名，而行人體試驗之實。研究用藥必須依照人體試驗之相關規定使用，立醫療本身當以救治病人為目的，然而某些醫師可能因學術研究的壓力，以臨. 其過程相當繁複，除了需經過人體試驗委員會的同意外，更需詳細向病患解釋與. ‧ 國. 學. 告知，取得知情同意書，才可實施。因此，對於非以治療為動機的醫師而言，可. ‧. 能打著用藥自由裁量權的大旗，名為治療藥品標示外使用，實為以研究為目的，. y. Nat. 以規避繁複之人體試驗法規。這樣的藥品標示外使用，完全置病人之用藥安全於. n. al. er. io. 任。. sit. 不顧，嚴重違反醫學倫理，若生損害於病人，更須負相關之刑事、民事及行政責. 第三款限制藥廠新藥試驗. Ch. engchi. i n U. v. 新藥上市前必須經過嚴格的動物試驗及人體試驗等階段，才能取得治療的適應症，核可上市。試想，如果一個藥品容許自由的使用，完全不受核准適應症的約束，那藥廠又何必投入數以億計的資金及數年的時間，從事動物及人體試驗，取得使用適應症。因此，如果藥品標示外使用，毫無管制，相信沒有任何藥廠願意投入巨額及數年之時間，研究藥品之安全性與療效，以取得新藥許可。為避免此一現象發生，對於藥品標示外使用予以適度的法律規範，有其存在的必要性。據統計新藥通過 FDA 核准上市的時間平均約 6 年至 15 年，花費約一億美金至. 34. 鄧哲明，2013 年。新藥的研發流程概論，科學月刊第四十四卷第二期。 13.

(20) 8.8 億美金，就藥商而言，仿單外使用宛如在通過 FDA 核准的窄門另開了一扇小門，讓已經耗費時間、金錢而取得核准的藥品獲得重生，無庸再為了新的適應症曠日費時再取得 FDA 核准。對於藥品之銷售若有核准外的疾病可供治療，勢必增加其藥品之價值，進而增加其銷售量，以 Neurontin（鎮頑癲）為例，1994 年 FDA 原本核准治療癲癇藥品，至 2003 年銷售 27 億美金中百分之 80 用於治療躁鬱症、創傷後症候群、妄想症、斷肢症候群、臉潮紅、偏頭痛、緊張性頭痛等35。再者，藥品標示外使用節省新藥研發費用，可降低成本即壓低售價與學名藥競爭。. 政治第三節藥品標示外使用之實務案例. 立. ‧ 國. 學. 第一項藥品標示外使用之原因. 大. ‧. 醫師用藥，當然希望依照衛生主管機關之核准及仿單建議之適應症、用法、. y. Nat. 用量使用，以求病人之用藥安全及避免醫療糾紛。但在醫療實務中，藥品標示外. er. io. sit. 使用為一普遍存在之情形，之所以有如此多的藥品標示外使用，必定有其特定之原因。核准上市的藥品，本身可能具有多項療效，但只有部分療效能取得衛生主. al. n. v i n 管機關之核准；部分的療效可能已被發現，然大部分之療效可能尚未被發現。對 Ch engchi U 於已發現但未取得核准之新療效，即屬藥品標示外使用。第一款病人需要第一目療效不佳醫學鼻祖希波克拉提斯在 2500 年前就強調，醫療最重要的是「切勿傷害」. (do no harm)36。醫師開立處方主要目的，當然在於治療病人。今日醫學科學雖然. 35. Pfizer adds another $325M to Neurontin settlement tally. Total? $945M http://www.fiercepharma.com/story/pfizer-adds-another-325m-neurontin-settlement-tally-total-945 m/2014-06-02 (2015/8/4 last visit) 36 Hippocrates: Whenever a doctor cannot do good, he must be kept from doing harm. 14.

(21) 昌明，但仍有太多超出目前醫療科技能力所能治療之疾病，例如，糖尿病、高血壓等慢性病，只能控制病情，但病人必須終身服藥，無法治癒。除了及早期發現之癌症外，大多數的癌症也是無法治療，只能有限地延長病人生命。因為太多的疾病無法治療或治療效果令人不滿意；或治療之副作用，令病人或醫師難以承受。若發現某些藥品，對於某些疾病可能有療效，這些藥品即可能被用來治療該疾病，因而衍生出了「藥品標示外使用」之問題。第二目另類治療現代人因營養過剩及勞動量減少，肥胖成為一新興的現代疾病。再者，因現. 政治大肥方式，例如少吃、多運動，雖然可以減輕體重，但成效較慢，且減肥者必須要立代審美觀念之故，「瘦」才是美的象徵，因此減肥幾乎成為全民運動。傳統的減. 有相當的決心與毅力，才能看到成果。因此，醫學減重成為當代之醫療顯學，醫. ‧ 國. 學. 學減重，除了外科手術的協助外，目前核准用於減肥的藥品只有瑞士羅氏大藥廠. ‧. (Roche)的羅氏鮮(學名:orlistat，商品名:xenical，劑量:120mg)、及原本核准使用. sit. y. Nat. 但因為會增加心血管風險的副作用而在 2010 年下市的亞培藥廠(Abort)的諾美婷. io. er. (學名:sibutramine，商品名:Reductil，劑量:10、15mg)。以上藥品，雖具有減肥作用，但或因藥品副作用，或因減肥效果，速度令人不滿意，或因容易復胖的問題，. al. n. v i n 使得坊間流傳許多其他的藥品減肥處方。其中最有名者當屬安非他命 Ch engchi U. (amphetamine)。安非他命因可以刺激中樞神經興奮，造成使用者食慾下降，而達到減肥效果。但安非他命早就被行政院衛福部公告為第二級毒品，禁止使用。37 但仍不時傳出有民眾因服用內含安非他命的非法藥品，而發生意外或死亡之案例。另外，目前許多的醫師會為了立即的減肥成效，以利尿劑、甲狀腺刺激素、降血糖藥等藥品，作為其處方減肥的用藥。這些藥品原來用來治療各種疾病，醫師利用藥品本身具有的副作用來作為減肥用藥，屬於典型的「藥品標示外之使用」。然而這些治療，並不是「非不得已」的治療，其使用雖然未違反法令，但存在許 37. 依毒品危害防制條例第 2 條第 3 項第 2 款規定，第 2 級毒品包含罌粟、古柯、大麻、安非他命、配西汀、潘他唑新及其相類製品。 15.

(22) 多道德與醫療倫理上的爭議。第三目醫療費用之考量藥品本身的價格差異極大，某些藥品，價格可能高達數千元；但有些用藥，價格不到一元。在經濟的考量下，醫師可能會選用價格便宜之藥品治療病人。但這些價格便宜之藥品，可能並未取得使用適應症。醫療實務上常見這種情形，尤其近年來，全民健保的預算吃緊，中央健保署為了節樽開支，實施各項措施，管制醫療成本，例如:實施所謂的「總額給付」、「論件計酬」、及「診斷關聯群」 (Diagnosis Related Groups)。這些制度管制醫院給予病人個人的醫療額度，在利. 政治大適應症，恐非醫院或醫師首要考量之問題。依全民健康保險藥品給付規定立. 之所趨下，醫師或醫院自然會選用較便宜之藥品治療病人；而藥品是否取得使用 38. 「保. 險處方用藥，須符合中央衛生主管機關核准藥品許可證登載之適應症，並需依病. ‧ 國. 學. 情治療所需劑量，處方合理之含量或規格藥品。」「若使用非屬於中央衛生主管. ‧. 機關核准藥品許可證登載之適應症、劑量、將不予以給付。」但實際上，全民健. y. Nat. 康保險署並沒有相對的人力做出嚴格的審查；因為實際上執行面亦有其困難。因. er. al. n. 第四目藥廠之利益. io. 而非日益減少。. sit. 此，在目前經濟拮据的健保制度下，台灣之藥品標示外使用，恐怕只會日益增多，. Ch. engchi. i n U. v. 第一、新藥新發現藥品在研發階段，可能因為藥品本身的副作用而有新的發現，例如威而剛，原本是為了治療心絞痛及高血壓而研發，但臨床實驗發現，這款藥品對治療心臟問題沒什麼幫助，卻對於男性陽痿、性功能障礙有顯著療效。藥品上市被廣泛使用後，亦可能發生一些之前臨床試驗未發生的副作用或反應，而這些副作用或反應對於某些特殊的疾病卻可能是一種治療的方法。例如威而剛，目前亦被廣泛用. 38. 中央健康保險署，2015 年。全民健康保險藥品給付規定修訂。 16.

(23) 於「高山症」的預防與治療，但此項適應症仍未取得美國食品藥品管理局或台灣行政院衛福部核准。藥廠基於其商業利益，當然希望威而剛可以廣泛使用於高山症之預防與治療，然若需花費太多的金錢與時間，除非新的適應症可以帶來龐大商機，否則藥廠也不會積極申請新的適應症，衛生主管機關當然也無從審核起，而醫師也只能藥品標示外使用了。第二、老藥新發現許多老藥經過長久的驗證，反而發現有新的作用。例如阿斯匹靈(aspirin)已經被核准使用超過了 100 年，早就沒有了專利權。但約 20 多年前，發現阿斯匹. 政治大來也取得美國食品藥品管理局之核可，用於心血管疾病。近年來亦發現阿斯匹靈，立靈可以用來預防糖尿病人的心血管疾病39，早期經過藥品標示外使用之階段，後. 可以用來預防各種癌症，但此項適應症目前尚未取得美國藥品管理局之核可。這. ‧ 國. 學. 些藥品理論上可以取得新的使用適應症，但因這些學名藥(generic drug)如果要擴. ‧. 展其使用適應症，亦必須重新投入大量的人力與資金進行動物試驗及人體試驗，. y. Nat. 而這些老藥因為缺少專利的保護，其導致利潤低落，故鮮少有藥廠願意提出申請，. er. io. sit. 擴展其使用適應症，這樣的情形也促成了許多老藥，雖然有明確的新療效，但卻無法取得新的使用適應症。所以，老藥新用造成了藥品標示外使用的大量增加。. n. al. C. hengchi 第二項藥品標示外使用之現況. i n U. v. 目前國內對於「藥品標示外之使用」的研究相當少。根據 1999 年 3-5 月間針對台北地區五家醫學中心，家庭醫學科、小兒科、婦產科、皮膚科及血液腫瘤科的醫師所做的對於藥品標示外使用的認知、態度與使用之概況研究之調查 40，在 197 名有效樣本資料，回收率為 45.3%。結果顯示，醫師對藥品標示的正確認知僅有 51.1%，以家庭醫師學科醫師的認知為最高；而對於自己專科領域的藥品，則有 81.0%的認知。大部分的醫師對於藥品標示外使用持贊同的態度，但也認為 39 40. 同註 26。陳俞潓，同註 3。 17.

(24) 衛生主管機關應對該處方行為有所規範；17.7%的醫師認為同事間經常出現藥品標示外使用；然根據國外的報告，藥品標示外使用可達 20-70%。台灣的醫療科技往往跟隨著歐美先進國家，尤其是美國，因此台灣的藥品標示外使用量，理應與美國相近。另外一篇討論關於抗癲癇藥品 Carbamazepine 的研究41，依 2002 年中央健康保險署的資料顯示，共有 705,612 筆使用 Carbamazepine 的處方，結果只有約 38% 的 Carbamazepine 處方用於核准適應症。整體處方在醫院層級方面，以醫學中心佔 34.04%為最多，其次為區域醫院 31.48%。在科別方面，以神經科(33.4%)、精. 政治大 (89.91%)醫師較多，絕大部分的處方是由 26-45 歲年輕的醫師(70.18%)開立的。立神科(18.32%)及內科(14.89%)占最多數。開立 Carbamazepine 處方的醫師以男性. 病患性別比約為 1:1，以 41-60 歲的病患族群(33.35%)佔多數，統計分析結果發. ‧ 國. 學. 現，Carbamazepine 是否為藥品標示外使用與醫院層級、科別、醫師性別、醫師. ‧. 年齡、病患性別及病患年齡均有顯著相關(P<0.0001)。邏輯式迴歸發現，醫院層. y. Nat. 級及就醫科別與 Carbamazepine 是否為藥品標示外使用最具相關性。就以上有限. er. io. sit. 之研究資料即可發現，藥品標示外使用可謂極為普遍，沒有任何一個醫師或醫療機構可以完全避免藥品標示外使用。所以，唯有正視這個問題，以法律將之以明. al. n. v i n 確的定義規範之，才能確保民眾用藥之安全，增進全民健康福祉。 Ch engchi U. 另自西元 1999 年至西元 2015 年二月以來，藥害救濟事件不獲救濟的事由中. 所謂「未依藥品許可證所載之適應症或效能而為之藥品之使用」共計有 235 例，占駁回總數 1030 例中百分之 23 ，雖比西元 2010 年時的比例來的低(百分之 30) ，但現行藥品標示外亦即仿單外使用造成損害比例仍不可謂不高，突顯現行的藥害救濟制度下藥害政策與實際臨床用藥的落差。. 41. 林恩萱，同註 7。 18.

(25) 第三項藥品標示外使用之法律規範. 第一款醫療法我國醫療法於民國 98 年 5 月 13 日修訂第 66 條，規定:「醫院、診所對於診治之病人交付藥劑時，應於容器或包裝上載明病人姓名、性別、藥名、劑量、數量、用法、作用或適應症、警語或副作用、醫療機構名稱與地點、調劑者姓名及調劑年、月、日。」42因此，醫療機構交付給病人之用藥，必須載名該藥品的「劑. 政治大政院衛福部所核准使用之劑量、數量、用法、作用或適應症。唯醫療法上的規定立量、數量、用法、作用或適應症」；而這些相關資訊，乃指中央衛生主管機關行. 皆為標示內使用情形，針對藥品標示外使用的情形，無法真實呈現。. ‧ 國. 學. 第二款醫師法. ‧. y. Nat. 醫師在診療病人時，並須製作病歷，並在病歷上記載病人之就診日期、主訴、. er. io. sit. 檢查項目及結果、診斷或病名、治療、處置或用藥等情形。43同時醫師處方時，應於處方籤明載醫師姓名、病人姓名、年齡、藥名、劑量、數量、用法及處方年、. al. v i n 醫師處方藥品須依病人的疾病，使用具有療效的藥品。 Ch engchi U. n 44. 月、日，並簽名或蓋章。. 同時根據醫師法第 12 條之 1 規定，醫師診治病人時，應向病人或其家屬告知其. 病情、治療方針、處置、用藥、預後情形及可能之不良反應。我國醫師法於民國 98 年 5 月 13 日修訂醫師法第 14 條，規定醫師於診治病人交付藥劑時，應於容器或包裝上載明病人姓名、性別、藥名、劑量、數量、用法、作用或適應症、警語或副作用、執業醫療機構名稱與地點、調劑者姓名及調劑年、月、日。唯醫師法沒有特別針對藥品標示外使用上的規定。. 42 43 44. 總統(98)年華總(一)義字第 09800116291 號令修訂公布。參見醫師法第 12 條。參見醫師法第 13 條。 19.

(26) 第三款藥事法依藥事法第 39 條第 1 項規定:「製造、輸入藥品，應將其成分、規格、性能、製法之要旨，檢驗規格與方法及有關資料或證件，連同原文和中文標籤、原文和中文仿單及樣品，並繳納費用，申請中央衛生主管機關查驗登記，經核准發給藥品許可證後，始得製造或輸入。」另藥事法第 75 條規定:「藥品之標籤、仿單或包裝，應依核准，分別刊載左列事項：一廠商名稱及地址。二品名及許可證字號。三製造日期或批號。四主要. 政治大注意事項。七有效期間或保存期限。八其他依規定應刊載事項。」藥事法第立. 成分含量、用量及用法。五主治效能、性能或適應症。六副作用、禁忌及其他. 86 條第 1 項規定:「擅用或冒用他人藥品之名稱、仿單或標籤者，處一年以下有. ‧ 國. 學. 期徒刑、拘役或科或併科新台幣五萬元以下罰金。」故任何經核准上市之藥品，. ‧. 其標籤、仿單或包裝，應記載:主要效能、性能或適應症。唯藥事法亦沒有特別. y. sit er. io. 第四款藥師法. Nat. 針對藥品標示外使用上的規定。. al. n. v i n 民國 98 年 5 月修正公告醫師法第 66 條，增訂醫師須告知 C h 14 條及醫療法第 engchi U. 病患藥品「作用或適應症」、「警語或副作用」、「調劑者姓名」、「調劑年、月、日」，且醫院、診所及醫師交付藥劑時，應於容器或包裝上載明「作用與適應症」、「警語或副作用」、「調劑者姓名」、「調劑年、月、日」，終於藥師法也於民國 103 年 7 月 16 日修正其第 19 條為藥師交付藥劑時，應於容器或包裝上記明下列各項：一、病人姓名、性別。二、藥品名稱、劑量、數量、用法。三、作用或適應症。四、警語或副作用。五、藥局地點、名稱及調劑者姓名。六、調劑年、月、日。將本來未包括的「作用或適應症」加以增訂，讓醫療機構及醫師與藥師所附義務在交付藥品時相同，並使相關法律規範有一致性。唯藥師法亦沒有特別針對. 20.

(27) 藥品標示外使用上的規定。第五款行政院衛生署函示在行政院衛生署醫事處在民國 91 年衛署醫字第 091001830 號函公告對於藥品標示外使用之基本原則規定如下： 1.需基於治療疾病的需要(正當理由)。 2.需符合醫學原理及臨床藥理(合理使用)。 3.應據實告知病人。. 政治大 5.用藥應盡量以單方為主，如同時使用多種藥品，應特別注意其綜合使用的療效、立 4.不得違反藥品使用當時，已知的、具公信力的醫學文獻。. 藥品交互作用或不良反應等問題。. ‧ 國. 學. 將藥品標示外使用的情況反應在健保署給付的狀況則依全民健康保險法第. ‧. 52 條授權健保局就醫事服務機構之醫療服務項目、數量及品質進行審查，而制. y. Nat. 定「全民健康保險醫療費用審查辦法」，而健保署內部為使進行審查醫療費用之. er. io. sit. 專家委員有所依據，再制定全民健康保險醫療費用審查注意事項，依上開審查注意事項第 2 條第 4 項第 10 款規定「用藥份量與病情不符或有重複」；第 13 款「適. al. n. v i n 應症不符」，不應申報論病例計酬案件，可知我國健保署對於劑量不符或適應症 Ch engchi U. 以外之標示外使用原則上是不給付，係以此行政規則管制標示外使用之情形。在健保署所公布之全民健康保險藥品給付規定通則第 7 項規定「本保險處方用藥，需符合中央衛生主管機關核准藥品許可證登載之適應症，並應依病情治療所需劑量，處方合理之含量或規格藥品。」及全民健康保險藥價基準第 2 章第 2 節不予支付之藥品中第 4 項規定『不符藥品許可證所載適應症及保險人訂定之「全民健康保險藥品給付規定」者，惟特殊病例得以個案向保險人申請事前審查，並經核准後支付』。將醫師用藥不符合仿單所載之適應症排除在健保給付之列，除非經過用藥前經過健保署事前審查核准。藥品標示外使用之藥品費用請領可能構成詐. 21.

(28) 欺健保署之藥品費用給付。因此藥品標示外使用，原則上健保署是不予給付藥品費用，然而我國醫療實務上藥品標示外使用比例不低，已如前述，而據以請領健保給付亦所在多有，特別是基層診所，因為係以簡表方式論次定額，三天藥費為 75 元，非實報實銷，用藥內容亦不用上傳，因此診所若有藥品標示外使用，亦無法查覺。另外在有些被列入論病歷計酬定額式給付類型之疾病或醫療處置，由於案件較為單純，若申報費用符合所定之金額，往往審查上較為寬鬆，而成為使用較便宜藥品標示外使用的溫床。例如自然生產屬於論病例計酬點數核付之項目，醫療實務上往往使用 cytotec 進行催生，而該藥健保給付價格每錠 15 元，而目前. 政治大（PROSTIN E2 VAGINAL TAB）」健保給付價格卻高達每錠 364 元，醫院成本降立行政院衛福部唯一核准之前列腺素催生用藥「普洛舒定－益二型陰道錠. 低但申報費用卻相同，以此進行套利。但藥品標示外用藥，在健保費用申報本不. ‧ 國. 學. 應該以簡表申報，亦不得出現於論病歷計酬之項目，醫師若仍提出申報請領健保. ‧. 給付，即可能構成詐領健保費之醫療詐欺。. y. Nat. 然依照衛福部上開函示只要符合所要求 5 個要件，即可為合法藥品標示外使. er. io. sit. 用，已如前述，衛福部並無要求醫師在用藥前要先取得衛福部核准。然而，卻在藥品標示外使用之藥品健保費用請求上，若無經健保署事前審查，即使符合衛福. al. n. v i n 部之合法仿單核准適應症外用藥，仍面臨無法向健保局請領藥品費用之窘境，造 Ch engchi U 成醫師一方面相信踐行上開函示是符合健保署主管機關即衛福部之合法用藥，一. 方面卻又變成無法向健保署依據健保合約請領以患者（被保險人）最佳利益判斷之標示外用藥所產生之藥品費用。. 22.

(29) 第四項我國實務案例之法律見解--最高法院 99 年台上第 588 號判決. 45. 本案雖經兩次最高法院判決，但本文以第一次的最高法院 99 年台上第 588 號判決為例來評析，主要是因為此次判決主要針對醫師就藥品不良反應與本文探討主題「藥品標示外使用(Off-Label Use)」有無說明義務指出了一些重要的看法。第二次最高法院之判決(100 年台上字第 5381 號判決)，則主要涉及的是因果關係. 政治大候群有無相當因果關係之認定，則不為本文主要探討範圍內，核先說明。立. 認定之問題，亦即被告未善盡藥品副作用之說明義務，與病人罹患史蒂文強森症. ‧ 國. 學. 第一款案例事實:. ‧. 病人某甲自民國 89 年 7 月 26 日起，接受被告台中縣沙鹿鎮光田醫院心臟內. y. Nat. 科醫師乙定期診療，病人某甲於門診時向醫師乙主訴其雙腳麻木已有數日，被告. er. io. sit. 懷疑甲有神經根病變，先以三環抗憂鬱藥品治療。病人甲於 91 年 1 月 9 日回診，因疼痛症狀仍持續，醫師乙乃改用抗顛藥品 Tegretol 進行治療。惟以 Tegretol 治. al. n. v i n 療周邊神經病變之疼痛症狀，屬藥品標示外使用(Off-Label Use)之情形，且當時 Ch engchi U. 的衛生署(目前改制為衛福部)亦曾函告各醫師團體，提醒此一藥品可能引起之嚴重危害，以及使用該藥品於非核准適應症將不予以藥害救濟之規定。乙醫師在未向病人甲說明前，即一次給予二十八日份藥量。於 91 年 2 月 6 日甲回診，主訴有發燒及畏寒三至四天，並有眼睛紅腫、乾咳及流鼻水等症狀，乙未注意可能係 Tegretol 藥品引起的副作用，仍繼續開立該藥品四週之份量。甲於 91 年 2 月 11 日因全身皮膚紅疹、口腔潰瘍併膿樣分泌物及眼睛紅腫四日之久，加上持續發燒、. 45. 本案之歷審裁判為台灣台中地方法院 94 年醫訴字 5 號刑事判決、台灣高等法院台中分院 96 年醫上訴字第 2890 號刑事判決、最高法院 99 年度台上字第 558 號刑事判決、台灣高等法院台中分院 99 年重醫上更(一)字 13 號刑事判決、台灣高等法院台中分院於民國 101 年 1 月 4 日做出 100 年度重醫上更(二)字第 64 號刑事判決。 23.

(30) 畏寒、血尿及黃疸，而至該醫院急診室求診，隨後即住院治療。惟迄同年月 16 日，症狀並未明顯改善，然病情持續惡化，於同年月 25 日，因史蒂文強森症候群、敗血症、肝腎及呼吸衰竭而死亡。第二款地方法院之判決內容本案是一則涉及「告知後同意」原則的案件，但與以往醫療糾紛不同的地方是，過去醫療糾紛所涉及違反告知後同意法則之爭議，常是針對手術、麻醉或侵入性檢查或醫療行為。然而，本案則是一則涉及藥品藥品標示外使用產生副作用. 政治大應先向病人履行說明義務，但在使用藥品或開處方藥時，醫師有無義務對病人說立. 與醫師對藥品使用說明的案例。醫師對手術、麻醉或侵入性檢查等醫療行為固然. 症，以及藥品的副作用呢?. 學. ‧ 國. 明藥品的性質，如何用藥，所用藥品是否為該藥品在藥品許可證上所允許的適應. ‧. 關於以上問題，在本案的歷審判決中，均肯認醫師對於用藥可能引發的藥品. y. Nat. 不良反應，有向病人說明的義務，尤其藥品不良反應涉及嚴重後果與死亡風險，. er. io. sit. 均屬醫師應對病人說明的內容。然而有爭執的是，醫師對於藥品的風險與不良反應有說明義務，但用藥是否應得到病人同意才能給藥呢？此外，醫師所使用的藥. al. n. v i n 品乃該藥品標示外的使用（Off-Label C h Use）方式時，就此點，醫師有無特別對病 engchi U 人說明的義務?. 前面有關是否需要病人同意才能用藥的問題，地方法院判決認為，「本案所適用之醫師法第 12 條之 1，僅規範被告應負告知可能不良反應之義務，並未進一步規範告知後須徵求病患同意始得為之」46，換言之，地方法院與高等法院判決將「告知後同意」法則切割處理，認為醫師告知義務與病人同意乃是兩件事情，即使醫師未盡告知義務，也可以在未得病人同意之下使用藥品。其理由則為法律並無要求醫師應得病人同意才能用藥的規定。「法律上，對於醫師所應負之告知. 46. 此處與以下主要援引本案台中地方法院 94 年醫訴字第 5 號判決。 24.

(31) 義務是否需伴隨病人同意權之範圍，容係考量醫療實務、醫藥政策、病人權益(醫療法第一條參照)等立法目的而為制訂，對於法律未明文規定應徵求病患同意之醫療行為，於司法上，尚難強課醫師於執行醫療行為時需徵得病患同意始得為之之注意義務。」關於醫師對於藥品標示外使用(Off-Label Use)有無說明義務之問題，地方法院與高等法院則未直接處理此一問題，而是從用藥是否符合「醫療常規」的觀點來論述，並認為被告以抗顛藥品 Tegretol 來治療病人的周邊神經病變，雖屬藥品標示外使用的方式，然而醫學文獻上均肯認 Tegretol 可用於治療周邊神經病變所. 政治大改用 Tegretol 治療病人，並無違背醫療常規。立. 引起之神經痛，足證 Tegretol 藥品之使用，並不全然以其適應症為主，因此被告. 綜合而言，地方法院判決被告無罪的原因為，「被告於開立 Tegretol 藥品時. ‧ 國. 學. 應負有告知蔡 OO 其服用該藥品之副作用暨雖不常發生，但可能發生嚴重後果(即. ‧. 本案例發生嚴重藥品過敏之後果)之風險、死亡率等可能不良反應之義務而未告. y. Nat. 知，固有不當之處，然仍毋須徵得蔡 OO 同意始得為之，醫師違反告知義務不必. er. io. sit. 然導致其醫療行為違背醫療常規之有過失結果，反之亦然，仍須就被告所從事之實際、個別醫療行為綜合分析研判之。而查被告於 91 年 1 月 9 日及 91 年 2 月 6. al. n. v i n 日對蔡 OO 所為之醫療行為並無何違背醫療常規之處，被告對於蔡 OO 使用 Ch engchi U. Tegretol 是否會發生或已產生史蒂文強森症候群，無預見之可能，並無應注意而未注意之處，難認被告之醫療行為有何業務上之過失。」第三款最高法院 99 年台上 588 號判決意見本案在地方法院與高等法院審理時，均判決被告無罪。惟高等法院的無罪判. 決經上訴最高法院，最高法院 99 年台上 588 號判決則是撤銷高等法院之無罪判決，將案件發回更審。最高法院撤銷原判決的理由中，較為重要的論點則是駁斥前面的用藥無須病人同意的說法，以及認為執行藥品標示外使用前，應依一般醫. 25.

(32) 療常規特別注意該藥品使用之必要性，並應充分向病患說明使用藥品之好處與壞處，且在徵得病患之同意後才可使用。詳細理由如下: 1. 醫療機構或醫師診察病人後，除有「免除告知」情形(例如法律所定之強制醫療；在緊急情況下就多重療法之選擇；根據醫學上知識與經驗，為防止病患面臨死亡危險或身體健康上重大危害者；完全說明，對病患精神造成重大負擔，而得以預測治療結果將蒙受鉅大損傷者；病患對於治療內容有充分知識者；病患表示不須說明或醫師之診斷、治療、在醫療過程中於一定侵襲程度內，依社會一般人通常知識、經驗已可預見者；輕微侵襲之傷. 政治大置、用藥、預後情形及可能之不良反應。此即醫療機構與醫師之告知說明立. 害等)，而得不需告知外，即有向病人或其家屬告知其病情、治療方針、處. 義務(Informed Consent)。上開所謂告知說明義務內容包括患者病症之輕重、. ‧ 國. 學. 痊癒之可能性、所決定醫療行為之性質、理由、內容、預期治療效果、醫. ‧. 療方式、難易度、對病患身體侵襲範圍及危險程度等項，並應以醫療上通. io. er. 以斟酌，用以決定是否同意接受該項醫療之實施。. sit. y. Nat. 用方式加以說明，俾病患充分了解該醫療行為對身體可能產生之侵害，加. 2. 依據卷附行政院衛生署藥政處之藥品許可資料及 Tegretol 之仿單、Tegretol. al. n. v i n 此一藥品之適應症，僅限「癲癇大發作、精神運動發作、混合型發作、癲 Ch engchi U. 癇性格及附隨癲癇之精神障礙、三叉神經痛及腎原性尿崩症」，並不包括周邊神經疼痛(見偵卷(三)第九三頁)。而「在九十一年當時，許多醫師曾使用 Tegretol 治療周邊神經病變之疼痛症狀，此即稱為藥品標示外之使用方式 (Off-Label Use)，雖無法令規定禁止，但依一般醫療常規在使用藥品前須特別注意藥品使用的必要性，並應充分向病患說明使用藥品之好處與壞處，且在徵得病患之同意後才可使用(醫審會第一次鑑定意見)…。」 3. 被告於使用上開非標示內藥品前，似未依一般醫療常規特別注意該藥品使用之必要性，並充分向病患說明使用之風險及有無其他用藥之選擇等項，. 26.

(33) 能否謂其已善盡告知說明義務?要非全無疑義。由本案判決理由可知其針對的爭點有以下四點，相關的評析將會在第四章的第三小節陳述。爭點一: 被告於開立 Tegretol 藥品時所應負之告知義務範圍為何?有無違反告知義務? 爭點二:被告開立 Tegretol 藥品時，是否需徵得某甲之同意? 爭點三:被告違反上揭之告知義務，是否即該當於刑法上業務過失致死罪責? 爭點四:被告使用 Tegretol 治療此一藥品標示外使用之醫療行為，是否違背醫療常規?. 立. 第四節小結. 政治大. ‧ 國. 學. 以往國內各界漠視藥品標示外使用，立法院及衛生署都未制訂明確規範，. ‧. 以釐清其性質與法律地位。致藥品標示外使用之合法性問題仍未獲得適當、明確. y. Nat. 解答。但基本來說，於民國 91 年 1 月 22 日，衛生署曾召開「雞尾酒減肥療法. er. io. sit. 之妥適性」醫學倫理座談會討論仿單標示外使用問題。這場座談會的緣起，來自於國內醫師以麻黃素、利尿劑、降血糖藥、降血脂藥、甲狀腺素等作為減肥藥物，. al. n. v i n 而衍生出可能傷害病患之爭議。而這次會議的結論是提出了藥品「仿單核准適應 Ch engchi U 症外的使用」原則如下：（１）需基於治療疾病的需要（正當理由），（２）需符合醫學原理及臨床藥理（合理使用），（３）應據實告知病人，（４）不得違反藥品使用當時，已知的、具公信力的醫學文獻，（５）用藥應盡量以單方為主，如同時使用多種藥品，應特別注意其綜合使用的療效、藥品交互作用或不良反應等問題。因此，雖然藥品標示外使用其實具有臨床治療上的合理性與必要性，但須. 據實告知病人。告知的範圍應包含係藥物標示外使用，而非僅告知其可能會有的不良反應或副作用，惟是否須取得病人的同意，倘若該藥品標示外使用在醫療上仍具有不確定性、或者對病人可能有重大風險時，此時該處方使用實際上已逾越. 27.

(34) 醫師的用藥裁量權，因此除了要據實告知病人以外，更應該取得病人的同意，方能使用。. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. 28. i n U. v.

(35) 第三章刑事過失理論我國刑事法律中關於過失之定義明文規定於刑法法條之中，中華民國刑法第十四條規定:「行為人雖非故意但按其情節應注意並能注意，而不注意者，為過失。行為人對於構成犯罪之事實，雖預見其能發生而確信其不發生者，以過失論。」學說上認為本條第一項為無認識之過失，或稱疏虞過失(negligentia,faute inconsciente, unbewusste Fahrlssigkeit)，行為人對於犯罪事實之發生欠缺犯罪之故意，而係全無認識之情形。而本條第二項即為有認識之過失，亦曰懈怠過失. 政治大認識其有可能發生，但基於某種理由確信其不至於發生，然竟違背其認識致生犯立. (luxuria,faute consciente, bewusste Fahrlassigkeit)乃謂行為人對於構成犯罪之事實，. ‧ 國. 學. 罪結果之過失。. ‧. 第一節過失理論. sit. y. Nat. 傳統過失理論主張，過失的本質在於行為人應預見犯罪事實、且能預見，卻. al. er. io. 因為精神的懈怠，未預見犯罪的事實導致結果發生而值得受刑法非難的心理狀態，. v. n. 強調的是「結果非價」。換言之，傳統過失理論以「預見可能性」作為過失的判. Ch. engchi. i n U. 斷基準，主張行為人應該預見犯罪事實，並能預見，卻因精神的鬆懈或懈怠而沒有預見犯罪事實，導致結果發生，違反此義務，即為過失，並應接受刑法的非難 47. 。因此，傳統過失理論係將過失放在罪責階層當中探討，認為過失是能注意而. 未盡注意，是行為人主觀欠缺對法益必須關心的態度48。在此理論下，對注意義務的內容，著重在「結果預見之可能」以及行為人主觀的心態。換言之，過失犯與故意犯在構成要件該當及違法性階段並無本質的差異，僅在有責性階段，以行為人所具有的主觀意思為故意或過失始有所區別，而形成「行為」與「過失」之. 47. 陳子平，2010 年。過失犯罪理論與醫療過失出過失犯罪理論與醫療過失初探，收錄於劉明祥主編，過失犯研究—以交通過失和醫療過失為中心，北京大學出版社，頁 212。 48 林山田，2008 年。刑法通論(上)，頁 165。 29.