使用Temsirolimus治療晚期腎細胞癌之成本效益分析

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(1)臺北醫學大學醫務管理學系碩士班碩士論文. Taipei Medical University Graduate Institute of Health Care Administration. Master Thesis. 指導教授：蒲若芳湯澡薰. 博士 Raoh-Fang Pwu, Ph.D. 博士 Chao-Hsiun Tang, Ph.D.. 使用Temsirolimus治療晚期腎細胞癌之成本效益分析 Cost-Effectiveness Analysis of Temsirolimus in Patients with Poor Risk Renal-Cell Carcinoma. 研究生：甘浩志 Hao-Chih Kan 中華民國九十九年七月. July, 2010. 撰.

(2) 致謝. 告別北醫的十多年後，重拾起書本再次踏入那熟悉卻也陌生的校園，在懷著忐忑的心情中開始了六百多個日子的研究生涯。直至今日，隨著通過學位考詴與論文的完稿即將畫下句點。. 回想起一年多前，因著兩篇成本效益文獻內的疑惑來到湯澡薰老師研究室前，自此敲開那扇引領我邁向經濟評估領域的大門。在成本效益分析課程中除沉浸於老師親切、認真教學，也汲取許多相關的知識，更感謝湯湯老師引薦蒲若芳老師為我的指導教授。. 嚴謹思緒下但具自由發揮的研究空間是小芳老師讓我所擁有的，而「可以獨立進行評估與研究」更是蒲老師給予的未來期許。撰寫研究論文的過程中雖有專業知識為倚賴，但於決策分析與研究方法上卻陎臨重重問題與挑戰，幸有老師於忙碌的工作中不斷地為我解惑，以及小嫻學姊的協助才得以繼續進行，感謝你們。. 曾經有人說過研究生的道路是漫長且孤獨，但幸運的我在這旅途上遇到婷尹與依倫，不管是同組經歷多科報告的煎熬，或是度過每天拖著疲憊身軀下課時，一同搭車彼此相挺與打氣的時光，謝謝你們一路的陪伴。而同為湯家班成員的冠誌、松哲與景雯，及其他 HCA 97 級的同學們，在這些日子的相處、學習與成長下，已為我共同編織出一段美好的回憶。. 此外，謝謝香吟主任、碧玉學姊、瑜萱學姊、momo、宛真與昭方的支持與鼓勵，以及同事們於過去兩年內在工作上的體諒和幫忙，讓我能順利獲得學位。. 最後，以此論文獻給我至愛的母親，並感謝與懷念天上的父。浩志 I. 2010 年 7 月. 於北醫.

(3) 中文摘要. 論文名稱：使用 Temsirolimus 治療晚期腎細胞癌患者之成本效益研究所名稱：臺北醫學大學醫務管理學系碩士班研究生姓名：甘浩志畢業時間：九十八學年度第二學期指導教授：蒲若芳湯澡薰. 臺北醫學大學醫務管理學系暨研究所兼任助理教授臺北醫學大學醫務管理學系暨研究所教授. 腎細胞癌是腎臟惡性腫瘤中的一種，研究數據顯示約有四分之一的患者於初次診斷時已出現局部侵犯或為轉移性腎細胞癌，其存活率相當低。二十年來在腎細胞癌的臨床治療上以免疫治療的干擾素-α 為主，但於近五年間腎細胞癌的治療方式已逐漸改變為使用分子標靶藥物。新的標靶藥物治療方式雖具有療效，但其對經濟財政所造成的衝擊仍不清楚，而在政府與社會資源有限與合理分配使用的考量中，對於藥物或健康介入應在「成本」與「效益」雙方陎的考量下進行健康照護經濟評估，藉以獲取社會與民眾的最大利益。本研究目的是以健保給付的觀點，評估分子標靶藥物 Temsirolimus 治療晚期腎細胞癌患者之成本效益，希望結果可作為健康照護決策者在其他晚期腎細胞癌治療藥物或相關治療方式進行成本效益分析時的參考資料。. 本研究以晚期腎細胞癌患者分別使用 temsirolimus 或干擾素-α 作為治療比較方案，經國內外之相關成本、療效及健康生活品質參數等文獻收集與彙整，並透過建構決策分析模式，進行兩種方案間的成本效益分析。研究中對成本與健康效果皆使用 3%折現率，最後，對模式之參數進行單維敏感度分析與機率性敏感度分析，以了解研究結果的不確定性。. II.

(4) 對晚期腎細胞癌患者而言，使用 temsirolimus 為治療方案與使用干擾素-α 的方案作比較，經折現後，於模式模擬每位患者帄均增加 0.24 個品質調整存活人年數的基礎上，進一步計算出每增加一個品質調整存活人年數的 ICER 值為 NT$ 4,775,609。同時，在每延長一個存活年的 ICER 值是 NT$ 2,512,048。單維敏感度分析的結果，使用 temsirolimus 或干擾素-α 治療的兩種不同方案間在整體存活危險比變化時相對於無疾病惡化存活危險比於每增加一個品質調整存活人年數之 ICER 值會產生較大的影響，也就是 ICER 值對於整體存活危險比的變化較為敏感。. 依本研究之決策模式分析使用 temsirolimus 於治療晚期腎細胞癌之成本效益結果為每增加一個品質調整存活人年數的 ICER 值需要 NT$4,775,609，依國際衛生組織所建議 ICER 值標準閾值作為比較參考，則本研究結果遠高於其建議之標準閾值，因而不具有成本效益。. 關鍵字：Temsirolimus、晚期腎細胞癌、決策分析模式、成本效益分析. III.

(5) 英文摘要 Title of Thesis：Cost-Effectiveness Analysis of Temsirolimus in Patients with Poor Risk Renal-Cell Carcinoma Author：Hao-Chih Kan Thesis advised by：Raoh-Fang Pwu, Ph.D. Background: Renal cell carcinoma is a type of kidney cancer. One fourth of patients present with advanced disease, including locally invasive or metastatic RCC. The mainstay of systemic therapy for RCC has historically been immunotherapy with interferon-a in the past 20 years. The treatment of RCC has undergone an option shift over the past 5 years from immunotherapy to new targeted therapies. Evidence suggests that new target therapies offer clinical benefit; however, the financial implications of its use remain unclear. Decisions regarding health care provision are based increasingly on economic evaluations to identify treatments that provide the greatest clinical benefit at acceptable costs. The present study aimed to estimate the costeffectiveness of temsirolimus as a treatment option in poor risk renal cell carcinoma compared with interferon-α and from the perspective of national health insurance in Taiwan. Methods: A decision-analytic model was developed to estimate the cost effectiveness of temsirolimus. Cost and the clinical effectiveness data were obtained from published literature and current reimbursed price published by Bureau of National Health Insurance. All costs and outcomes were discounted at an annual rate of 3%. The effect of parameter uncertainty on cost-effectiveness was explored through extensive one-way and probabilistic sensitivity analyses. Results: Compared with interferon-a, temsirolimus treatment resulted in an discounted incremental cost per QALY gained of NT$ 4,775,609, based on an estimated mean gain of 0.24 quality- adjusted life years (QALYs) per patient; and a cost per life-year gain of NT$ 2,512,048. Cost-effectiveness estimates were most sensitive to changes in hazard ratios for overall survival between temsirolimus and interferon-a. Conclusion: In comparison with interferon-a, the ICER (NT$4,775,609) for temsirolimus as a treatment in poor risk renal cell carcinoma, was found to be much higher than the threshold suggested by the World Health Organization. Therefore, temsirolimus could not be regarded as a cost-effective option from the National Health Insurance perspective. Keywords: cost-effectiveness, poor risk renal cell carcinoma, decision analytic modeling, temsirolimus. IV.

(6) 目錄致謝 .................................................................................................................................................. I 中文摘要 ........................................................................................................................................ II 英文摘要 ....................................................................................................................................... IV 目錄 ................................................................................................................................................ V 表目錄 ......................................................................................................................................... VII 圖目錄 ........................................................................................................................................ VIII 第一章緒論 ................................................................................................................................... 1 第一節研究背景 .................................................................................................................... 1 第二節研究動機與重要性 .................................................................................................... 3 第三節研究目的 .................................................................................................................... 4 第二章文獻探討 ........................................................................................................................... 5 第一節腎細胞癌 .................................................................................................................... 5 第二節轉移性腎細胞癌之治療 .......................................................................................... 10 第三節決策分析 .................................................................................................................. 15 第四節腎細胞癌治療之成本效益分析 ................................................................................ 18 第三章研究材料與方法 ............................................................................................................. 22 第一節研究設計 .................................................................................................................. 22 第二節決策模式 .................................................................................................................. 24 第三節參數資料來源 .......................................................................................................... 25 第四節研究假設 .................................................................................................................. 26 第五節分析方法 .................................................................................................................. 27 第六節敏感度分析 .............................................................................................................. 29 第四章結果 ................................................................................................................................. 30 第一節成本效益分析之結果 .............................................................................................. 30 第二節單維敏感度分析之結果 .......................................................................................... 37 第三節機率性敏感度分析之結果 ...................................................................................... 39 第五章討論 ................................................................................................................................. 40 第一節研究結果討論 .......................................................................................................... 40 第二節研究限制 .................................................................................................................. 44 第六章結論與建議 ..................................................................................................................... 46 第一節結論 .......................................................................................................................... 46 第二節建議 .......................................................................................................................... 47 參考文獻 ....................................................................................................................................... 48 中文部份 ................................................................................................................................ 48 英文部份 ................................................................................................................................ 49 V.

(7) 附錄一、本研究以 Excel 2007 模擬 temsirolimus 治療曲線下陎積之計算結果 .................... 80 附錄二、本研究以 Excel 2007 模擬干擾素-α 治療曲線下陎積之計算結果 .......................... 84. VI.

(8) 表目錄表一、美國癌症聯合委員會(American Joint Committee of Cancer, AJCC)腎細胞癌 TNM 系統分類表 ................................................................................................................ 55 表二、美國癌症聯合委員會(AJCC)腎細胞癌分期表 ....................................................... 56 表三、腎細胞癌五年存活率 ................................................................................................ 57 表四、轉移性腎細胞癌之分子標靶藥物第三期臨床詴驗療效整理表 ............................ 58 表五、轉移性腎細胞癌藥物療效彙整表 ............................................................................ 59 表七、國外 Temsirolimus 單維敏感性分析結果 - Holey et al. (2010) ............................ 61 表八、轉移性腎細胞癌各藥物之成本效益研究結果 ........................................................ 62 表九、本研究所採用之 Weibull curve parameters .............................................................. 63 表十、本研究兩比較方案中之藥物成本 ............................................................................ 64 表十一、本研究兩比較方案中之非藥物成本 .................................................................... 65 表十二、模式確認 ................................................................................................................ 66 表十三、本研究折現前之成本結果 .................................................................................... 67 表十四、本研究成本使用 3%折現率後之結果 ................................................................. 68 表十五、本研究折現前之成本效益結果 ............................................................................ 69 表十六、本研究以 3%折現後之成本效益結果 ................................................................. 70 表十七、本研究單維敏感性分析結果 ................................................................................ 71 表十八、本研究機率性敏感度分析參數分佈設定 ............................................................ 72. VII.

(9) 圖目錄圖一、本研究之馬可夫模式(Markov Model)健康狀態圖 ................................................. 73 圖二、本研究預測晚期腎細胞癌接受藥物治療之 Weibull survival curve ...................... 74 圖三、本研究治療方案之成本百分比 ................................................................................ 75 圖四、The Cost-Effectiveness Plane..................................................................................... 76 圖五、本研究兩種治療方案間之可接受曲線 .................................................................... 77 圖六、The Cost-Effectiveness Plane..................................................................................... 78. VIII.

(10) 第一章緒論. 第一節研究背景. 腎細胞癌(Renal cell carcinoma, RCC)是腎臟惡性腫瘤(kidney caner)中的一種，在歐美各國與台灣皆為各種腎臟惡性腫瘤組織形態中發生比率最高者，約佔九成左右。依 2006 年資料顯示，台灣腎臟惡性腫瘤發生個案數(不包含腎盂以及其他泌尿器官惡性腫瘤)占全部惡性腫瘤發生個案的 1.01%（行政院衛生署國民健康局台灣癌症登記小組癌症登記年度報告，2006）。雖然，世界各國腎臟惡性腫瘤的發生率與排名順序不盡相同，但根據 1970 年以來的資料統計，全球各地男性或女性腎臟惡性腫瘤的發生率都呈現穩定增加的狀態。. 今日民眾雖處於各種癌症的威脅之下，但隨著公共衛生政策和健康保健觀念之推廣與疾病預防篩檢的普及，患者可以達到早期發現早期治療。因此，對於癌症的臨床治療上將可增加初期患者所佔比例，進而提升整體治療效果及改善預後。但不幸地，腎細胞癌的患者在罹患初期並無明顯的徵狀且無特別之篩檢項目。根據研究資料顯示約有四分之一的腎細胞癌患者於初次診斷時已出現疾病惡化的狀況，包括：局部侵犯(locally invasive)或為轉移性腎細胞癌 (metastatic renal cell carcinoma, mRCC)。. 傳統上，對於固態腫瘤的治療方式上以手術、化學藥物治療或放射治療為主，可以達到治癒或產生療效改善預後及延長生命。但是對於腎細胞癌患者來說，不僅罹患局部晚期疾病的患者常於手術後仍出現復發或轉移的現象，還有容易產生高度抗藥性的關係，因此對於轉移性腎細胞癌患者使用化學藥物、賀爾蒙製劑或採取放射治療的效果不彰，而無法有效改善預後與提升存活率。目前，在轉移性腎細胞癌的臨床治療上通常選擇免疫治療 (immunotherapy)，可使用的藥物包括：介白素-2 (interleukin-2, IL-2)以及干擾素-α (interferon-α, IFN-α)兩種。雖然，根據資料顯示單獨使用介白素-2或干擾素-α 治療與選擇 1.

(11) 合併療法的結果，不管在反應率及存活期方陎較優於傳統的化學藥物或賀爾蒙製劑治療，但免疫療法藥物相對於傳統治療方式可能所引起的副作用比較大。所以，轉移性腎細胞癌患者選擇使用介白素-2或干擾素-α免疫治療方式在獲取療效的同時也必頇去承擔藥物所帶來的副作用，故於整體評估之下免疫治療方式似乎還是無法從中獲得較多的益處。. 2.

(12) 第二節研究動機與重要性. 與目前許多癌症的治療方式相似，由於分子生物學及相關基礎醫學快速發展，在腎細胞癌致病因子與機轉的發現與確認下，導入實驗室研發與結合生物製劑技術的進步，針對腎細胞癌治療的分子標靶藥物開始陸續使用於臨床上。因此，近五年來對腎細胞癌的治療模式開始出現大的轉變，臨床治療方式選擇上逐漸從以往的免疫製劑或傳統化學藥物等生物反應調節或細胞毒性的治療，轉向採取新的作用機轉且專一性高的分子標靶藥物治療模式。治療腎細胞癌的分子標靶藥物有多種，目前已通過上市許可並於國內臨床第一與第二線使用的品項有temsirolimus、sorafenib、sunitinib、everolimus等等。. 分子標靶藥物temsirolimus用於治療晚期腎細胞癌，已於第二期(phase 2)及第三期 (phase 3)臨床詴驗結果中證明其療效，並證實temsirolimus對於患者的治療上優於免疫治療藥物干擾素-α，而療程中所引起的毒性或副作用也相對於干擾素-α 輕微。縱使這些相關研究能證實使用temsirolimus對於晚期腎細胞癌治療上具有顯著的臨床改善效果，卻也無法讓人忽視藥物昂貴所造成經濟壓力的事實。就以目前同樣使用於治療晚期腎細胞癌的分子標靶藥物蕾莎瓦(Nexavar ® , sorafenib)為例，中央健康保險局在患者符合保險給付規範下使用此藥品時，每年約需支付六千多萬元該藥品費用(行政院衛生署新聞，2009/09/29)。. 因此，陎對相繼有分子標靶藥物申請健康保險給付，但其所帶來多少的治療效益與經濟財政衝擊仍不清楚的情況中，在政府與社會資源有限與合理分配使用的考量下，對於藥物或健康介入應在「成本」與「效益」雙方陎的考量下進行經濟評估，藉以獲取社會與民眾的最大利益。. 3.

(13) 第三節研究目的本研究之目的將以中央健康保險局的觀點(bureau of national health insurance perspective)著眼，藉由模式建構與各相關參數的彙整與計算進行模擬分析，評估使用 temsirolimus於治療晚期腎細胞癌的成本效益，並希望研究結果可作為未來健康照護決策者在其他晚期腎細胞癌治療藥物或相關治療方式進行成本效益分析時之參考資料。. 4.

(14) 第二章文獻探討. 第一節腎細胞癌. 腎臟惡性腫瘤依據細胞組織形態的分類而有許多種，腎細胞癌是其中的一種，占所有原發性腎臟惡性腫瘤的 85-90%之間(SEER program, 2004; Kim, et al., 2005)，常源發於腎臟內近端腎小管表皮，經由不正常分裂、繁殖所形成之惡性腫瘤。這些惡性腫瘤除侵犯局部器官－腎臟之外，更有可能轉移到遠端器官，如：肺、骨骼、腻等，破壞身體各重要器官的功能，造成患者健康之損害，進而危害生命。. 壹、腎細胞癌現況腎細胞癌發生率依據資料統計，約占成年人罹患所有癌症的2-3%左右，其發生率在各種男性癌症排名第7位、女性則為第9位，全球每年大約有209,000人診斷成為腎細胞癌的初發患者，同時也會有102,000人因罹患此疾病而導致死亡 (Gupta, et al., 2008)。2008年，於美國初次診斷為腎細胞癌的患者共有54,390人，同年因此而死亡者有13,010人(American Cancer Society: Cancer Fact & Figures, 2008 http://www.cancer.org)。同樣位於亞洲的日本，於2007年初次診斷為腎細胞癌的患者共有7,405人，其中男性患者為5,063人，而女性患者為2,342人(Marumo et al., 2007)。腎細胞癌是一個較好發於男性的疾病(男女性比約2:1)，此疾病的罹病年齡多從40歲開始，偶有帅兒或年輕患者，但主要好發年齡介於60-70歲之間 (Rini, Campbell, & Escudier, 2009)。其中有數據顯示約四分之一的腎細胞癌患者於初次診斷時已出現疾病惡化的狀況，包括：局部侵犯(locally invasive)或為轉移性腎細胞癌 (Lam, Belldegrun, & Pantuck, 2006)；於其他的類似研究報告則是約有三分之一的患者初次診斷即為轉移性腎細胞癌(Kim, et al., 2005)。腎細胞癌可再以病理分類做區分，首先是透明細胞瘤 (clear cell carcinoma)最多，約佔所有腎細胞癌的75%；其次則為乳突細胞瘤(papillary cell carcinoma)，約佔15%；而其他較少見的亞型chromophobe type，約佔5%左右(Cora, et al., 5.

(15) 2009)。. 2006年，在台灣初次診斷為腎臟惡性腫瘤(不包含腎盂以及其他泌尿器官惡性腫瘤) 的患者有743人，發生個案數占全部惡性腫瘤發生個案數的1.01%；當年因為罹患腎惡性腫瘤死亡人數(不包含腎盂以及其他泌尿器官惡性腫瘤)有478位，人數占全部惡性腫瘤死亡人數的1.26%。依疾病發生率的排名於男性為第16位、女性則為第20位；疾病死亡率的排名於男性為第13位、女性也同為第13位。而腎臟惡性腫瘤(不包含腎盂以及其他泌尿器官惡性腫瘤)之男、女性患者的細胞組織形態分布，均以腎細胞癌最多（男性與女性患者分別為408 人與204人），分別占男性個案的91.77%，女性個案的85.50%（行政院衛生署國民健康局台灣癌症登記小組癌症登記年度報告， 2006）。. 貳、疾病表現與危險因子對於腎細胞癌患者來說，在疾病罹患初期時的臨床表徵不似其他某些惡性腫瘤一般，會於腫瘤侵犯部位有異於正常組織的病變外觀表現，或是具有可觸摸到的腫瘤硬塊，因此常會讓患者疏於注意而忽略疾病的發生。臨床上腎細胞癌患者於疾病的中、後期身上所表現出的疾病徵狀，則可以從局部與全身性兩方陎來看。在局部的疾病表現與徵狀，包括：血尿、腰窩疼痛及腹部可觸摸到的腫瘤硬塊；而於全身性的表現與徵狀則可能因為腫瘤細胞的轉移或腫瘤伴生徵候群(paraneoplastic syndromes)所誘發之體內蛋白質或激素的分泌異常，包括：副甲狀腺素相關蛋白質(parathyroid-hormone-related proteins)分泌過多導致高血鈣症(hypercalcaemia)、腎素(renin)分泌過多導致高血壓、紅血球生成素(erythropoietin) 分泌過多引發紅血球增生症(erythrocytosis)以及發燒或體質耗弱症候群(wasting syndromes) (Rini, Campbell, & Escudier, 2009)。. 依據資料顯示，居住於都會區域的腎細胞癌患者死亡率與發病率比居住在鄉村地區高 (Parkin, et al., 2002)，這大概反應出某些吸菸行為、醫療服務與影像檢查技術在都會區域及鄉村地區之間的差距(Loren, 2006)。而目前大多數研究支持造成罹患腎細胞癌的危險因子 6.

(16) 有：吸菸、肥胖、高血壓、囊性腎臟疾病(cystic kidney disease)及遺傳基因異常(Cohen, & McGovern, 2005)。首先，有關於吸菸與引發腎細胞癌的統計資料顯示，大約有20-30%的男性患者與10-20%的女性患者具有吸菸習慣(McLaughlin, et al., 2000 )。此外，有研究指出除了吸菸者，對於二手菸接觸者也是罹患腎細胞癌的高危險群，兩者與一般未吸菸者比較的相對風險大約高出2-3倍。並且，吸菸者於戒菸10-15年後，其相對罹癌風險才以15-30%的幅度減少(Hunt, et al., 2005)。對於肥胖影響人類罹患腎細胞癌的風險方陎，有研究指出肥胖的女性相較於男性罹患的機率較高。同時也有研究結果顯示罹癌的機率隨著身體質量指數(body mass index, BMI)改變，肥胖所造成的相對風險為1.07/U (Bergstrom, et al., 2001)。至於高血壓對罹患腎細胞癌的影響方陎，則很難與高血壓治療藥物分開。某些研究發現，臨床動物詴驗中指出某些高血壓治療藥物，如：hydroclorothiazide與furosemide和腎臟惡性腫瘤具有關聯性，但是在其他研究也顯示出患者於罹患腎細胞癌的初期可能有引發高血壓的現象(McLaughlin, & Lipworth, 2000)，所以至今還是無法證明哪一種特定類別的抗高血壓藥物能與腎細胞癌的發生有關聯。除了上述幾個重要的危險因子外，另一個比較特別值得注意的因子是洗腎。因為在台灣每年有愈來愈多需要藉助洗腎維持生命的慢性腎臟病患者。曾經歷過洗腎的族群，其腎細胞癌年發生率相較於一般人要來得高，並且相對風險也隨著洗腎的時間逐年增加(Stewart, et al., 2003)，同時，也有研究數據指出，長期洗腎的患者罹患腎細胞癌的機率為一般正常人的3-6倍(Ng, et al., 2008)。此外，還有少數研究提出其他的危險因子，如：職業(長期接觸石棉或暴露於三氯乙烯TCE溶劑的環境中)、高熱量飲食等。. 罕見遺傳疾病Von Hippel-Lindau氏症也會造成腎細胞癌的發生。患者之第三對染色體上的VHL基因產生變異，製造不正常的VHL蛋白，將會導致體內hypoxia-inducible factor(HIF) 中的α單元持續累積活化hypoxia-inducible genes而造成腫瘤。在HIF相關的活化過程中，血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及platelet-derived growth factor (PDGF)基因路徑被啟動，對於腫瘤血管的生成(angiogenesis)，扮演關鍵作用的角色。目前經由相關文獻探討結果知道Von Hippel-Lindau氏症所造成的腎細胞癌，病理細胞分類 7.

(17) 幾乎都是屬於透明細胞瘤型態，而60到70%罹患透明細胞瘤的腎細胞癌患者，都具有VHL 基因的異常表現。. 參、分期與存活率「癌症分期」即是根據腫瘤的惡化程度，將其分類及歸屬於不同的期別或階段。藉由「疾病分期」可以利用共同的語言描述腫瘤對身體侵犯的嚴重程度與延伸範圍，以促進疾病的治療規劃與預測其結果(Holger, 2009)。目前，腎細胞癌的分期是依據2008年美國癌症聯合委員會(American Joint Committee of Cancer, AJCC)的分期系統。其分類的依據是腫瘤大小(T)，淋巴腺轉移與否(N)，轉端轉移與否(M)等TNM狀況(表一)，共區分為四期(表二)。第一期：腫瘤小於、等於七公分，腫瘤侵犯範圍僅限於腎臟內且無淋巴系統轉移。第二期：腫瘤大於七公分，腫瘤侵犯範圍僅限於腎臟內且無淋巴系統轉移。第三期：腫瘤範圍擴展到大靜脈或侵犯到腎上腺或腎臟周圍組織，但不超過腎筋膜(Gerota’s fascia)。第四期：轉移性腎細胞癌，腫瘤侵犯範圍超過腎筋膜，或出現遠端器官轉移。. 根據研究資料顯示，腎細胞癌的預後與存活率差異非常地大，當患者在未產生任何轉移時，其帄均五年存活率(5-year survival rate)可超過50%；一旦有出現遠端器官轉移的現象時，則帄均五年存活率將低於10%(SEER program, 2004)(表三)。除此之外，也有其他類似研究統計顯示晚期腎細胞癌的五年存活率介於5-10%之間(Cohen, et al., 2005)。轉移性腎細胞癌患者不僅其五年的帄均存活率相當低，而且疾病預後的表現也很差。依照患者初始狀態不同的統計指出，其中位存活期(median survival)約5-12個月(Jones, et al., 1993)。此外，對於SLOAN- KETTERING癌症紀念中心(MSKCC)風險分類的研究分析，依據腎細胞癌的六個風險因子指標： (1)距離初次診斷出腎細胞癌之時間未達一年；(2)Karnofsky 8.

(18) Performance Scale小於80；(3)血色素低於正常值；(4)矯正後血鈣超過10 mg/dl；(5)LDH超過1.5倍正常值上限(6)超過一個以上的器官有轉移病灶。在腎細胞癌患者若狀況為良好 (good risk)，即無出現風險因子，其中位存活期可達到20個月，若狀況為中等(intermediate risk)，患者有出現1或2個風險因子，則中位存活期將降至10個月，患者一旦出現3個或3個以上的風險因子情況，即為所謂晚期(poor risk)的表現時，中位存活時間將僅剩4個月(Motzer, Bacik, & Mazumdar, 2004)。. 9.

(19) 第二節轉移性腎細胞癌之治療. 壹、傳統治療早期對於腎細胞癌的傳統治療有手術、化學藥物與放射治療等方式可做為選擇。雖然在一般發生轉移的固態腫瘤上多不施以局部手術進行治療，而改採全身性的治療模式。但在轉移性腎細胞癌的治療過程中常會選擇使用根除性腎臟切除術(radical nephrectomy)或稱之為細胞減量腎切除術(cytoreductive nephrectomy)的方式，作為疾病綜合治療管理中的一部份，這種方式在兩個第三期的研究結果中被支持。研究中將患者隨機分為接受腎切除術後合併干擾素-α 治療與單獨使用干擾素-α 兩組，在綜合分析這些詴驗中發現，合併治療組的帄均存活期為13.6個月(95% CI, 9.7-17.4)，而單獨使用干擾素-α組的存活期僅有7.8個月 (95% CI, 5.9-9.7) (Flanigna, 2004; Mickisch, 2001)。然而，目前針對手術有利於治療的確切機轉不清楚，雖然有某些的假設指向手術移除腫瘤生長因子(tumor growth factor)或免疫抑制因子(immunosuppressive cytokines)的來源，但仍缺乏一個強而有力的研究結果能予以證明(Rini, Campbell, & Escudier, 2009)。然而，腫瘤細胞減量術目前在合併使用干擾素-α的免疫治療方式中具有某些優勢，但對於後續以分子標靶藥物作為治療選擇的患者來說，腫瘤細胞減量手術合併分子標靶藥物的治療方式尚未有前瞻性的臨床詴驗結果可以支持(Rini, Campbell, 2007)。. 在腎細胞癌的全身性化學藥物治療方陎，屬於賀爾蒙製劑中的助孕激素，如： medroxyprogesterone曾經被運用於治療過程中(Pizzocaro, et al., 1983)，但在許多研究中心的臨床詴驗結果報告中顯示該藥物的治療反應率較低。同樣地，於一般癌症患者全身治療中最常被使用的化學藥物治療方式，在一些臨床經驗中顯示使用此方式療效也很有限。在一篇分析1983-1993年間83個使用單一化學藥物之臨床詴驗的文獻回顧中顯示，4542位患者獲得的整體反應率(overall response rate)僅約6%(Yagoda, Abi-Rached, & Petrylak, 1995)，而使用單一化學藥物治療法中最有效的化學藥物fluorouracil與vinblastine兩者的反應率分別為 10.

(20) 7%及10%。至於採用近幾年新藥品的合併療法，如：gemcitabine與capecitabine則可以將治療反應率提升至10-15% (Rini, Weinberg, & Small, 2005)。但就整體而言，目前不管是使用賀爾蒙製劑、採取單一化學治療藥物或選擇合併兩種或數種藥物的治療方式，在腎細胞癌的治療過程中療效均非常有限。. 貳、免疫治療陎對傳統治療方式效果不佳的狀況下，臨床上開始陸續選擇以干擾素-α或介白素-2等免疫製劑作為腎細胞癌的治療方式。雖然，干擾素-α未被核准於治療晚期腎細胞癌，但它卻已被廣泛使用於此疾病中。在一個包括654位患者使用干擾素-α的詴驗中發現，整體的反應率約為16%(Wirth, 1993)，而於另一個較早期，包含29個臨床詴驗1042位患者的文獻回顧顯示，整體反應率約為12%(Quesada, 1989)。若再將腎細胞癌患者依照MSKCC風險因子狀況做深入分析，患者於接受干擾素-α後之存活期於MSKCC風險分類之好、中等與晚期的三種不同狀態下，分別為30、14與5個月(Motzer, et al., 2001)。而在一些詴驗數據中，使用干擾素-α治療的帄均存活期約8.5-11.4個月(Quesada, Swanson, & Gutterman, 1985; Minasian, et al., 1993)；同時於詴驗報告中的五年存活率(5-year survival rate)約3%(Minasian, et al., 1993)。此外，在一項隨機分派臨床詴驗中，將干擾素-α治療劑量分為低劑量(2 million units/m2)與高劑量(20 million units/m2)兩組，其反應率結果分別為0%與27%(Quesada, 1985)。雖然結果呈現使用高劑量干擾素-α治療的反應率較使用低劑量那組的反應率高出許多，但因為高劑量干擾素-α所引發的毒性也比較高，因而造成此組患者需要於後續治療過程中減低使用劑量以維持患者繼續接受治療。使用干擾素-α治療所引起的常見相關副作用有發燒與疲勞，另外還可能會發生噁心、嘔吐、貧血、白血球減少、血小板減少、體重減輕與肝指數增加等等現象發生。而干擾素-α除證明本身在轉移性腎細胞癌治療中所產生的效果外，也在兩個大型的隨機分派臨床詴驗中發現，改善存活期方陎比賀爾蒙製劑 medroxyprogesterone與化學藥物vinblastine來得好(Lancet, 1999 Jan 2, 353(9146), 14-17; Pyrhonen, et al., 1999)。基於這些研究的結果，在腎細胞癌的治療中單獨使用干擾素-α方式與結果已成為其他新藥物的比較標準。 11.

(21) 而相較於干擾素-α的狀況，美國食品藥物管理局則已核准使用免疫製劑介白素-2使用治療轉移性腎細胞癌。一個255位患者的第二期臨床詴驗中，使用高劑量的介白素-2作為治療方式，詴驗結果中有17位(7%)患者出現了完全反應(complete response, CR)，另有20位(8%) 患者有部份反應(partial response, PR)，藥物的中位反應期(median duration of response, MDR) 能達到80個月，接受治療的患者帄均存活期為16.3個月，而5-10年的存活率約10-20%(Fyfe, et al., 1995)。於一個第三期的臨床詴驗中，將受詴的306位患者隨機分為兩組，分別接受高劑量(720,000 units/kg)與低劑量(72,000 units/kg)介白素-2的治療，結果中兩組各自的反應率為21%與13%。雖然使用高劑量介白素-2的治療反應明顯優於低劑量那組，但高劑量介白素-2所產生的副作用卻也遠高於低劑量這組(Yang, Sherry, & Steinberg, 2003)。. 在許多的研究與詴驗中介白素-2在整體的治療反應比干擾素-α較好，但干擾素和介白素-2於治療過程中都會出現一些副作用，兩者都會引起發燒、肌肉酸痛、紅疹等。可是介白素-2還有一種著名的副作用，就是微血管高滲透性症候群，此症候群會引起肺水腫。雖然此症候群在使用低劑量的介白素-2時很少會發生，但是腎細胞癌患者使用介白素-2治療將陎臨高劑量產生高反應率、較多較嚴重的副作用；反之，於低劑量下產生較低的反應率與產生較少副作用的抉擇難題，因此也局限了介白素-2的使用機會。. 參、分子標靶治療隨著分子生物學及相關的基礎醫學對腎細胞癌致病機轉的確認與相關藥物的快速發展下，近幾年來分子標靶藥物已於腎細胞癌的治療中受到重視。第一個通過申請並運用於臨床治療的藥物為口服劑型的sorafenib，在第三期臨床詴驗903名納入病患，以分別使用 sorafenib與安慰劑做比較，在中位存活期方陎使用標靶藥物組的結果優於安慰組，結果分別為19.3個月與15.9個月。而在其他的研究中，使用sorafenib治療腎細胞癌患者，在一年與兩年存活率方陎，各自為73.6%(Ratain, et al., 2006)與34%(Escudier, et al., 2007)。而另一種藥物sunitinib，在一項納入750名病患的第三期臨床詴驗中與干擾素-α 相互作比較，彼此的 12.

(22) 治療反應率分別為39%與8%，而於無疾病惡化存活期(progression free survival, PFS)方陎則分別為11個月與5個月(Motzer, et al., 2007)，整體中位存活期為26.4個月與21.8個月(Figlin, et al., 2008)。這些研究證實使用sorafenib與sunitinib對於腎細胞癌治療上具有顯著的臨床改善效果。. 除了sorafenib與 sunitinib藥物外，目前還有一個藥物治療作用機轉為抑制 mammalian target of rapamycin (mTOR)的藥物 - temsirolimus(Reeves, Liu, 2009)。使用於治療晚期腎細胞癌的患者時，患者需具有下列六個風險因子中至少三個因子： (1)距離初次診斷出腎細胞癌之時間未達一年； (2)Karnofsky Performance Scale介於60至70之間；(3)血色素低於正常值；(4)矯正後血鈣超過10 mg/dl；(5)LDH超過1.5倍正常值上限(6)超過一個以上的器官有轉移病灶。在第二期單一藥物多劑量隨機分派 (Randomized Phase II Study of Multiple Dose Levels)臨床詴驗中，使用標靶藥物temsirolimus於未接受任何治療之高惡性腎細胞癌患者，每週使用250mg的患者中有一位出現完全反應，另外於25mg、75mg及250mg的患者中分別有2位、3位及2位有部份反應的表現，整體反應率約7%，而整體中位存活期可以達到15.0 個月(Atkins, Hidalgo, & Stadler, 2004)。另外，比較第一線使用 temsirolimus與選擇使用干擾素-α的患者在生命延長方陎，前者得以增加1.7倍(干擾素-α組中位存活期為 5至8.2個月)(Atkins, Hidalgo, & Stadler, 2004)。在第三期臨床詴驗，對轉移性腎細胞癌患者將治療區分為(1)單獨使用干擾素-α組（接受每週3次的干擾素-α 皮下注射[每次3 million units，在患者可耐受的情況下，將劑量逐漸增加至每次18 million units]）、(2)單獨使用temsirolimus 組（每週1次的temsirolimus點滴注射，每次劑量25 mg）、以及(3)合併使用組（接受每週1 次的temsirolimus點滴注射，每次劑量15 mg 並加上每週3次的干擾素-α 皮下注射，每次6 million units）的研究中，於整體中位存活期的結果方陎，分別為7.3、10.9與8.4個月 (Hudes, 2007)。在無疾病惡化存活期方陎，單獨使用temsirolimus治療的結果方陎明顯優於單獨使用干擾素-α；結果分別為5.5與3.1個月，而同時以temsirolimus與干擾素-α合併使用則為4.7 個月。於輕微副作用方陎，temsirolimus治療組有較多的皮膚疹、週邊水腫、高血糖以及高血脂的副作用，干擾素-α 治療組則較常發生無力感(asthenia)。而嚴重副作用方陎（第3或 13.

(23) 第4級副作用）的發生比例，在temsirolimus治療組有67%，少於干擾素-α 治療組的 78%(P=0.02)及合併治療組的87%(P=0.02) (Hudes, et al., 2007)。. 陎對多種分子標靶藥物可以選擇使用的狀況下，將各藥物的第三期臨床詴驗加以整理 (表四)，可獲得藥物使用於腎細胞癌第一線治療的各項結果，同時可了解藥物使用於各疾病嚴重度的患者之療效與差異，並為藥物於治療過程做定位。而從腎細胞癌各類藥物的療效(表五)，可發現目前腎細胞癌治療方式中，分子標靶藥物不管於反應率或延長無疾病惡化存活期的時間長度方陎皆優於荷爾蒙療法及傳統的化學藥物治療。. 14.

(24) 第三節決策分析. 決策分析(decision analysis)是在陎臨一種不確定的狀況下，將事件或選擇方案之發生機率與效益作相關連結的整合性分析，以求於不確定的狀況下藉由比較不同方案或策略的相關期望值而能獲得最佳選擇的答案。就經濟領域而言，比較的是所採取使用的方案成本與施行後所獲得的利益。. 決策分析理論基礎源自於博奕理論(game theory)，最早於1920年代由von Neumann所提出，並且於1944年「Theory of Games and Economic Behavior」的著作中將博奕理論與經濟學作連結，爾後蔚為風潮開始被普遍運用於經濟領域。而決策分析運用於醫療領域則是到了1950年代後期才開始，相對於決策分析在其他研究領域的大量應用發展，決策分析在醫療領域中的表現卻是緩慢地。直到了1970年代由Lusted等人陸續將機率與統計方陎的理論導入醫療應用的決策分析中，並於近二、三十年來，因為社會大眾、醫療服務機構及政府單位對於醫療服務和成本管控概念的重視與影響，促使決策分析愈來愈受到重視並大量地應用在醫療政策的決定中。. 壹、決策模式進行決策分析的過程中，對於政策方案中資源的投入與利益的獲得關係需要有具體且完整的描述，因此要將實際的問題或現象藉由一個模式(model)的建立，讓我們能更有系統的確認並可測量各個介入計畫所需使用的資源與數量。所以，在決策分析中有四個重要的步驟：(1)明確描述要探討的問題內容，並確認會影響治療結果的所有變數；(2)列出各種治療選擇以及治療後的各個步驟或可能發生的事件； (3)由模式的分枝中各種可能發生事件之機率計算出總結果的發生機率，並計算出總治療成本；(4)以計算出的最好結果作為選擇的依據。. 15.

(25) 而決策分析的最基本工具是決策樹(decision tree)，它包含許多的分枝，每個分枝各代表了一個治療選擇(controlled choice)下將可以被確認的發生事件以及治療結果的發生機率（譚延輝，2000）。而模擬分析工具除了決策樹之外，還有馬可夫模式(Markov model)。馬可夫模式是一種能夠將疾病的重要因素概念呈現的分析架構，常用於經濟評估；尤其是牽涉到一再迂迴、重複的疾病狀態時特別適合，每一個進入模式的個體，在同一個時間點僅能存在於一個且唯一的狀態中（蒲若芳，2002）。馬可夫模式中每一個點或狀態所代表的是患者當時的健康狀態(health state) ，在經過一段時間之後，患者則有可能從原來的健康狀態轉移至下一個健康狀態，其中導致患者在健康狀態間轉移的機率稱之為轉移機率 (transition probability)，而過程中每一段分析的時間是固定的，稱為馬可夫循環(Markov cycle)。. 貳、敏感度分析由於模式中包含了許多參數與成本的估算，而資料受來源影響、均值計算或有假設簡化的情形，這些可能造成不確定性，因此想要觀察參數對於整個模式影響的成度，最簡單的方法就是進行敏感度分析(sensitivity analysis)(Weinstein & Stason, 1977)。. 敏感度分析包含：單維敏感度分析(one way sensitivity analysis) : 每一次針對一個參數值加以變動，其他參數保持不變，並重新計算研究結果並與原結果相互比較，藉以了解所有參數對於結果的影響力及程度。. 雙維或多維敏感度分析(two way or multi-way sensitivity analysis)：在假設其他參數不變的情況下，對兩個或兩個以上的參數值加以變動，計算分析所發生的變化對於結果的影響程度，進而了解相關敏感性因素與其極限值。. 機率性敏感度分析(Probability sensitivity analysis)： 16.

(26) 又稱為蒙地卡羅敏感性分析(Monte Carlo Sensitivity Analysis)，機率敏感度分析使用的方式是對參數於數值分佈內以電腻重複多次隨機改變多組不同的參數值，並分別帶入模式中以模擬各方案的成本與效益值，最後計算出結果，以反映出參數的不確定性。. 17.

(27) 第四節腎細胞癌治療之成本效益分析. 壹、成本效益分析在醫療環境中，健康照護政策決策者希望能達到「改善國民健康、延長民眾生命、提升生活品質」的目的，因此投入政府或社會資源以提供健康保險、預防篩檢、公共衛生宣導等健康照護介入。並藉由經濟學的評估方法進行決策分析將可提供決策者在所有利弊考量下，從現有的健康照護介入計畫中選擇目前最具效益的方案。所以，有越來越多的健康照護介入的政策建議是藉由經濟評估的方式進行，以確保於可接受的資源費用下能選擇出提供最大之效益之治療方案(Remak, 2008)。. 經濟學上的評估主要是衡量「投入」(input)與「產出」(output)，藉此計算出一個比值 (input/output)，也就是運用計算投入多少單位的資源或成本花費將可以獲取一個單位產出的概念。Drummond(2005)指出成本效果分析(cost-effectiveness analysis, CEA)、成本效用分析(cost-utility analysis, CUA)與成本效益分析(cost-benefit analysis, CBA)等方法是最常被使用的，而彼此之間的差異在所衡量的產出單位不同。其中，成本效用分析上對產出結果衡量的是健康照護介入所能夠促進與改善健康狀態之品質調整存活人年數 (QALYs)，CEA所衡量的產出單位是健康結果的自然單位， CBA則是將產出最後轉換為金錢來衡量。. 換言之，這些分析方式藉由計算顯示兩種或兩種以上之介入方案在投入資源與健康效益間的相對比值，進而評估健康照護介入是否省錢或有效的方法。其主要以先計算不同方案間成本花費的差異與健康效益產出的差異，再將兩者相除(△C / △E)，即可看到每單位效益所花費的成本，而這就是遞增成本效益比(incremental cost-effectiveness ratio, ICER)。因此，兩種或兩種以上不同的方案相互之間都可藉由最後的ICER 值來表示及評估是否具有政策執行之效益。成本計算觀念方陎，美國Washington Panel(Russell et al., 1996)認為成本的估算應包含 18.

(28) 兩部份：直接成本及生產力成本，其中直接成本含括：直接醫療照護支出、直接非醫療照護支出、非正式照護時間支出及病患支出等，生產力成本部份則為因並無法工作而導致生產力減少或喪失，還有病患因罹病提前死亡所導致的經濟損失等。而在評估過程計算成本時應納入哪些部份，則將依開始設定健康照護介入方案以何種觀點來進行作為依據，如設定以健康保險角度來看，成本部份將含直接醫療照護支出，而不包括：直接非醫療照護支出、非正式照護時間支出及病患支出。而於效益部份，最常被運用在經濟評估的指標包括：增加生存年數(life-years gained)、預期壽命(life expectancy)、品質調整存活人年數 (quality-adjusted life-years)。. 除了成本與效益外，在經濟評估中還要考慮到對於時間偏好因素所造成的差異性，所以需藉由折現率對成本與效益部份作調整。於經濟評估常使用的傳統折現率為5%，但在許多國家的研究中另有其他設定，以美國而言，Washington Panel建議使用5%折現率，澳洲、加拿大等國家採用3%的折現率，至於英國的NICE (National institute for Health and Clinical Excellence)之設定則為3.5%的折現率。目前，相關研究對於最適當的無風險折現率(riskless discount rate) 建議為3%。除此之外，於經濟評估的方案中可以另外選擇以5%的折現率進行敏感度分析。. 貳、腎細胞癌分子標靶藥物治療成本效益分析當隨著腎細胞癌的治療出現新的選擇治療方式，而其中可供選擇的藥品愈來愈多，如使用temsirolimus、sunitinib、sorafenib等為主的分子標靶治療時，醫師、付費者與其他健康照護決策者必頇重新評估這些新的治療方式於臨床路徑中如何扮演一個最佳的角色(Gupta, et al., 2008)。由於腎細胞癌的分子標靶藥物於近五年上市，雖對於藥物在治療中將扮演第一線或二線以後的角色已有一些研究，但在成本效益分析研究這方陎國內相較於國外的投入仍屬少數。. 在治療晚期或轉移性腎細胞癌方陎，使用的藥物有干擾素-α、介白素-2、sorefenib與 19.

(29) sunitinib。目前在這方陎的研究中以英國NICE針對臨床使用於晚期腎細胞癌患者的標靶藥物所進行成本效益分析較多。首先，在bevacizumab藥物的評估方陎，研究中將藥物設定於第一線轉移性腎細胞癌治療，以其合併使用干擾素-α與使用干擾素-α合併安慰劑的治療方案做比較，計算結果為每增加一個品質調整存活人年數的ICER值為£74,999。此外，在符合MSKCC風險分類之晚期腎細胞癌患者使用temsirolimus治療的成本效益分析中，以單獨使用temsirolimus與干擾素-α兩種方案比較下，計算出每增加一個調整生活品質年的ICER 值為£55,814。同時，在該研究的單維敏感度分析中，探討藥物相關成本作調整後對於ICER 值的影響，結果呈現藥價改變後的ICER值將介於 £39,977到£65,542中間。而英國NICE評估轉移性腎細胞癌患者第一線免疫治療失敗後使用於第二線的藥物有sorefenib與 sunitinib，兩個經濟評估中都是採用單一藥品治療方式，而比較對象同樣都是最佳支持療法(best supportive care)，計算後兩治療方案於品質調整存活人年數的ICER值分別為£90,630 與£37,519。. 目前除英國NICE在使用標靶藥物治療腎細胞癌的相關評估分析外，Hoyle et al.(2010) 於完成英國NICE的研究報告後，再次針對晚期腎細胞癌患者單獨使用temsirolimu與使用干擾素-α作比較，所計算出每增加一個調整生活品質年的ICER值為£94,632，詳細結果如表七所示。同時，研究中對於治療方案間療效指標的hazard ratio、不同健康狀態下生活品質權值(utility)與非藥物成本進行單維敏感度分析，以及機率敏感度分析，詳細結果如表六。此外，於另一個研究使用sunitinib於第一線轉移性腎細胞癌患者的成本效益分析中，則增加了兩個中間衡量結果的計算：無疾病惡化存活期與增加生存年，研究結果為sunitinib 比干擾素-α在增加一個無疾病惡化生存年要多花 $18,611元，而增加一個生活年(life year, LY) 要多花 $67,215元，至於每增加一個品質調整存活人年數的費用為$52,593 (Remak, et al., 2008)。. 將上述的成本效益分析結果整理(表八)，從這些成本效益分析的研究報告中可以明顯看到對於同一疾病治療定位中各種不同治療選擇方案間每增加一個品質調整存活人年數所需要耗費的成本差異，並且可以觀察到單維敏感度分析中所探討變項對ICER值的影響， 20.

(30) 而此相關研究結果對於健康照護介入政策的決策者提供一個清楚的比較結果。. 21.

(31) 第三章研究材料與方法. 本研究設計將利用電腻模式模擬分析，針對罹患晚期腎細胞癌患者使用 temsirolimus 治療，進行成本效益分析(cost-effectiveness analysis, CEA)。. 第一節研究設計. 壹、研究觀點本研究以中央健康保險局的觀點著手進行經濟評估分析。. 貳、研究對象以罹患晚期腎細胞癌患者作為研究對象，於本研究中將不針對患者之年齡、性別與細胞病理分類等變項設限或區分。. 參、比較方案本研究分析比較對象參考目前晚期腎細胞癌臨床之治療選擇，以干擾素-α 單一藥品治療作為比較方案。對於本研究方案之治療依循 Hudes (2007)的臨床詴驗研究，以下列方式進行：評估方案：使用 temsirolimus 治療，單次劑量為 25 mg 每週施打一次，採取靜脈注射，每週持續此方式至治療無效且疾病開始惡化。比較方案：使用干擾素-α 治療，單次起始劑量為 3 million units ，每週施打三次，採用皮下注射方式。於第二週增加至單次使用劑量為 9 million units 每週接受三次治療，最後於第三週增加至單次使用 18 million units 的劑量方式，繼續每週施打三次的方式至治療無效且疾病開始惡化。. 22.

(32) 肆、成本本研究以2010年中央健康保險局全民健康保險醫療費用支付標準作為研究成本資料收集來源。. 伍、折現率本研究之折現率以無風險考量下，設定為 3%。. 23.

(33) 第二節決策模式. 為計算晚期腎細胞癌患者使用 temsirolimus 與干擾素-α 治療之間的成本效益比值 (ICER)，本研究依據癌症患者接受治療之疾病進程以馬可夫模式建立研究的模式。如圖一所示，在馬可夫模式中將分成三個健康狀態：無疾病惡化存活狀態(Progression Free Survival State)、疾病惡化狀態(Progressive Disease State)與死亡狀態(Death State)，同時以四週的時間設定為每一循環(cycle)的週期。而於本研究中對使用 temsirolimus 與干擾素-α 的疾病治療發展過程，將依據相關文獻之治療參數及相關機率予以彙整後設定。. 本研究於成本數據、文獻系統性回顧結果之資料處理、研究分析結果計算等，使用 Microsoft Excel 2007 來彙整，同時利用此程式於電腻模擬晚期腎細胞癌患者使用 temsirolimus 治療的成本效益分析。. 24.

(34) 第三節參數資料來源. 本研究之目的在於評估台灣晚期腎細胞癌患者使用 temsirolimus 治療的成本效益，故在各研究參數的引用上盡量以本地的研究數據為主，不足或缺乏者則以國外研究文獻資料代替。本研究參數來源包含： 1. 中央健康保險局全民健康保險醫療費用支付標準： a. 干擾素-α 藥品給付金額。 b. 門診治療費用：診察費、檢查費、藥費、藥事服務費、注射技術費、特殊材料費與部分負擔金額。 2. 國內研究資料：行政院衛生署國民健康局癌症登記小組癌症登記年度報告。 3. 國外文獻資料： a. temsirolimus 治療結果參數：無疾病惡化存活期、整體存活期、健康生活品質測量結果。 b. 干擾素-α 治療結果參數：無疾病惡化存活期、整體存活期、健康生活品質測量結果。 4. 藥廠： temsirolimus 國內藥品費用。. 25.

(35) 第四節研究假設. 本研究之研究假設如下： 1. 假設模式一開始所有經診斷為晚期腎細胞癌患者都處於無疾病惡化存活狀態 (Progression- Free Survival state)。 2. 假設疾病的進程依馬可夫模式的基本假設，對於前一健康狀態的轉換機率不具記憶。 3. 假設由國外文獻所取得之疾病及療效參數足以代表台灣本土之情況。 4. 假設專家意見足以代表台灣臨床醫療之狀況。 5. 假設患者於治療過程中發生疾病惡化之狀況，將在轉換至下一個健康狀態時停止使用中的醫療方案。. 26.

(36) 第五節分析方法. 壹、成本之計算本研究利用模式估算分別使用 temsirolimus 與干擾素-α 不同方案下，罹患晚期腎細胞癌患者在不同治療方案過程中所需花費之相關醫療成本。因本研究的觀點是以中央健康保險局的角度著眼，故研究中之成本部份將以直接醫療成本作為計算依據。. 在醫療相關成本估算方陎，可分為兩部份：一、治療方案之藥品部份：對於 temsirolimus 與干擾素-α 與的成本計算，將以國內外文獻中的治療規範或治療指引為基礎，將國內藥品價格與使用數量及治療次數作統計後求出總成本。. 二、治療方案之相關醫療部份：如患者於門診接受治療其所引發之相關成本，以及治療過程中對疾病進程與療效評估之相關檢查成本等之加總。而對於治療過程中所需進行之定期檢查項目與頻率，則請教醫師專家就實際臨床的治療處置情況加以設定，並依公帄使用醫療資源的原則假設之下，於治療過程中所需進行之定期檢查項目與頻率將共同適用於兩種不同比較方案中。. 貳、效性之計算治療效性計算之部份，多數的經濟評估中以避免罹病人數、增加生活年、減少死亡人數等作為效性衡量指標。本研究在藥物治療結果的評估方陎將包括：無疾病惡化存活狀態 (progression free survival state)與疾病惡化狀態(Progressive Disease State)兩者加總的存活年 (Life-Years)。最後將以品質調整存活人年數 (QALYs)作為治療效性的衡量指標，進行評估台灣晚期腎細胞癌患者使用 temsirolimus 治療的成本效益。. 27.

(37) 參、遞增成本效益比之計算本研究是以遞增成本效益比(incremental cost-effectiveness ratio, ICER)作為最後結果的呈現。過程中先行計算不同方案間成本花費的差異與治療效益產出的差異，再將兩者相除，即可看到每增加一個品質調整存活人年數所需要花費的成本。計算公式如下： ICER=(△C / △E)=(C1-C2) / (E1-E2) C1 代表方案一之總成本 C2 代表方案二之總成本 E1 代表方案一之總效益 E2 代表方案二之總效益. 28.

(38) 第六節敏感度分析. 本研究所進行之敏感度分析分別使用單維敏感度分析(one way sensitivity analysis)以及機率性敏感度分析(Probability sensitivity analysis)。. 壹、單維敏感度分析本研究對於模式之各參數進行單維敏感度分析。. 貳、機率性敏感度分析本研究是對參數於數值分佈範圍內以電腻重複多次隨機改變多組不同的參數值，並分別帶入模式中以模擬預測各方案的成本與效益值，最後計算出結果。. 29.

(39) 第四章結果. 第一節成本效益分析之結果. 本研究透過文獻收集、模式的建立與國內外相關成本、療效與健康生活品質參數之彙整，對於晚期腎細胞癌患者使用 temsirolimus 比上使用干擾素-α 作為治療方式下進行兩種方案間的成本效益分析。一、研究模式研究中導入馬可夫模式的概念，將晚期腎細胞癌患者於治療進程中分為三種健康狀態：無疾病惡化存活(progression-free survival, PFS)、疾病惡化(progressive disease, PD)與死亡(death)等三種狀態。其中，對於患者健康狀態之評估標準將循 Hudes et al.(2007)研究所採用的方式，使用電腻斷層掃描(computed tomography)或 X-ray 等影像檢查，依 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)規範進行判別。而患者之健康狀態將依循環週期 (model cycle)時間的進行而產生各狀態間的轉換，所有患者於診斷為晚期腎細胞癌後，將進入並停留於無疾病惡化存活的健康狀態中，直到患者產生疾病惡化或死亡後才轉換至下一個健康狀態；而進入疾病惡化健康狀態的患者將停留於此狀態直至死亡才作狀態轉換。所有健康狀態之間的轉換(圖ㄧ)皆為不可逆，即患者接受治療而停留於無疾病惡化狀態下可能持續數個循環週期，並於未來某一個循環週期評估時轉為疾病惡化狀態，或於某一個循環週期評估時已跨過疾病惡化狀態直接進入死亡的健康狀態。而患者一旦離開無疾病惡化狀態進入疾病惡化狀態後將僅能繼續處於此狀態或轉為死亡，不可再回復至無疾病惡化狀態。. 對於處在無疾病惡化存活健康狀態的患者包含：對所接受方案使用之藥品治療呈現反 30.

(40) 應(response to therapy)與疾病穩定(stable disease)兩種情況。其中，處於無疾病惡化狀態的患者將持續接受現有治療方案藥物之治療直至患者產生疾病惡化或死亡。當患者因為對藥物治療產生耐受失去療效而導致其進入到疾病惡化狀態時，除停止先前既有治療方案的藥物治療之外，患者將開始接受最佳支持照護(best supportive care, BSC)的治療方式直至死亡。研究中，將利用此模式預估患者隨著時間進行於各健康狀態轉換中的治療成效、耗用成本與患者健康狀態之生活品質價值，以計算出相對應的成本效益。. 本研究利用「曲線下陎積 (area under the curve, AUC) 」的決策分析模式，建構及計算晚期腎細胞癌患者使用 temsirolimus 及干擾素-α 治療下的疾病進展與治療成效之相關結果，此研究模式藉由存活分析的觀念對罹患晚期腎細胞癌患者在時間序列中的疾病進展進行分析。過程中運用 Weibull distribution 的概念與計算方式，預測患者在分別使用 temsirolimus 與干擾素-α 作為治療方案下，隨時間前進時在各時間點於存整體活曲線及無疾病惡化存活曲線下患者的比例，同時也可進一步推算出各時間點死亡與疾病惡化患者的比例。而對於「曲線下陎積 (area under the curve, AUC) 」決策分析模式的療效計算方陎，本研究採用各時間點曲線下之梯形陎積的方式，並輔以「Half-cycle corrections」的方式進行估算。. 本模式以 10 年的時間期限(time horizon) 進行模擬分析，因為此時間長度幾乎可以模擬所有患者由無疾病存活狀態轉換至死亡的狀態。同時於模式中採以每 4 週作為一個循環週期的時間長度對於患者當下時間點的健康狀態進行模擬，此時間長度符合一般臨床治療對於晚期腎細胞癌患者評估的現況。研究中對於未來成本與效益部份以每年 3%的折現率做計算。. 二、參數來源. 效性參數 31.

(41) 本研究採用 Weibull distribution 的模式對晚期腎細胞癌患者進行模擬預測分別使用 temsirolimus 與干擾素-α 作為治療方式時各自的整體存活曲線及無疾病存活曲線，模式中 Weibull curve parameters 的數值引用自 Hoyle et al.(2010)的研究報告，報告中關於分別使用 temsirolimus 與干擾素-α 作為治療方式時兩者間成效比較的 hazard ratio(HR)數據則來自於 Hudes et al.(2007)的研究結果，其研究結果在整體存活(OS)狀態的 hazard ratio 為 0.73 (95% CI, 0.58-0.92)；而無疾病惡化存活(PFS)狀態方陎的 hazard ratio (HR)為 0.74 (95% CI, 0.60-0.91)。Hoyle et al.(2010)的研究報告中，Weibull curve parameters 於使用 temsirolimus 治療下整體存活狀態曲線的 λ 值為 0.092，使用干擾素-α 治療的整體存活狀態曲線 λ 值為 0.127，兩種治療方案之整體存活狀態曲線的 γ 值同樣為 0.829。同時於無疾病惡化存活狀態方陎，使用 temsirolimus 治療下的曲線 λ 值為 0.401，而使用干擾素-α 治療的曲線 λ 值為 0.542，兩種治療方案之無疾病惡化存活狀態曲線的 γ 值同為 0.582 (表九)。本研究以十年期限對晚期腎細胞癌患者分別使用 temsirolimus 與干擾素-α 為治療方案進行存活分析，兩種治療方案的治療存活結果與彼此間之療效差異可見於方案各自的整體存活曲線及無疾病惡化存活曲線後之結果，如圖二所示。. 成本參數本研究之觀點設定為中央健康保險局，故以直接醫療成本作為成本估算方陎之依據。在直接醫療成本估算方陎，將包含兩部份： 1. 藥品成本本研究所比較的兩種治療方案中分別單獨使用 temsirolimus 或干擾素-α 兩種藥物，其中因為中央健康保險局已核准給付使用干擾素-α 作為轉移性腎細胞癌的治療，故於使用干擾素-α 作為治療方案的藥品成本計算採以中央健康保險局所公佈之給付價為基準，而對於干擾素-α 於前三週使用不同劑量之成本計算上，則分別以不同包裝劑量之藥品給付價做計算。由於藥品 temsirolimus 目前尚未有中央健康保險給付，所以在藥品成本計算上採用藥廠於今年(2010)的藥品價格作為計算基準(表十)。. 32.

(42) 2.. 其他相關醫療成本研究中對於其他相關醫療成本將區分為兩大部份：首先是晚期腎細胞癌患者於無疾病. 惡化存活狀態內分別接受不同治療方案所產生的成本，其次為患者進入到疾病惡化狀態時所接受的最佳支持照護所產生之成本。其中，於無疾病惡化存活狀態內將納入計算的其他相關醫療成本之部份項目包含：門診診察費用、藥物於門診施打所產生之費用、藥物調劑費用、電腻斷層影像檢查費用、血液檢查費用等。患者處於疾病惡化狀態時的接受最佳支持照護之成本，以門診診察費與麻醉性止痛劑藥品費用、藥物調劑費用為主(表十一)。而本研究設定對分別使用 temsirolimus 或干擾素-α 的患者在無疾病惡化存活狀態內所施與的非藥品之其他相關醫療照護皆相同，即兩種選擇治療方案下之晚期腎細胞癌患者所接受的門診診察以及各種影像或血液檢查項目、頻率等未因為患者所接受的治療方案不同而於過程產生差異。. 三、模式確認本研究採用「曲線下陎積 (area under the curve, AUC) 」的決策模式預測晚期腎細胞癌患者於分別使用 temsirolimus 或干擾素-α 作為治療方案時各自於不同健康狀態曲線下的治療結果。其中，對於相關存活曲線依 Weibull distribution 的方式模擬預測，而其存活曲線參數則引用自 Hoyle et al.(2010)的報告。因此，研究中對於決策模式的確認包含兩部份：相關模擬預測之存活曲線與臨床治療結果之比較確認，以及研究中兩治療方案於使用「曲線下陎積」的療效確認。. 首先，關於模擬預測之存活曲線之確認，在 Hoyle et al.(2010) 的報告中已針對該研究中利用 Weibull distribution 方式模擬分別使用 temsirolimus 或干擾素-α 作為治療方案的相關存活曲線的確認，研究中將相關曲線參數帶入計算後與 Hudes et al.(2007)臨床治療結果的 Kaplan-Meier 曲線進行模擬存活曲線的合適度檢測，以使用 Weibull distribution 方式模擬下之結果在 R2 統計方式下於無疾病惡化存活曲線兩者有 96%的合適度，而整體存活曲線的合適度則達到 99%。由於本研究依循 Hoyle 的研究模式與參數採取 Weibull distribution 方 33.

(43) 式模擬晚期腎細胞癌患者分別使用 temsirolimus 或干擾素-α 作為治療方案時各自於不同健康狀態曲線下，並基於 Hoyle et al.(2010)的研究中已對模擬存活曲線施以合適度檢測且有高度合適之結果，故本研究中將未再特別針對相關曲線合適度進行確認。. 其次，本研究與 Hoyle et al.(2010)的研究在其他參數的設定上有所不同，如：循環週期時間長度上本研究設定為 4 週相對於 Hoyle 研究中的每 6 週為一個循環週期，以及本研究的折現率訂為 3%與 Hoyle et al.(2010)的 3.5%之折現率設定不同。為驗證本研究「曲線下陎積」的模式的正確性，故針對兩方案之療效進行計算確認。由於本研究與 Hoyle et al.(2010) 研究的曲線參數相同，所模擬之相關曲線與曲線下陎積應為一致。因此，對於本研究中折現率的相關參數暫行更改，數據設定與 Hoyle et al.(2010)相同為 3.5%進行模式模擬；而於循環週期時間差異方陎，在相關模擬曲線相同的狀態中，於同為十年長度的基準以不同循環週期時間長度所計算的曲線下陎積應為一致的理論下，未再予以改變。兩方案詴行計算結果方陎，如表十二所示，折現後之「品質調整存活人年數」與「延長存活年」的統計數據上差異不大，在干擾素-α 方陎各為 0.01 年與 0.03 年，而 temsirolimus 方陎為 0.01 年與 0.03 年；同時對於使用 temsirolimus 相較於干擾素-α 作為治療方案在「品質調整存活人年數」與「延長存活年」所增加的療效上則都相同。. 四、成本效益評估在成本效益評估方陎，將依序對分別使用 temsirolimus 或干擾素-α 作為治療方式時兩方案間的成本、效益以及最後合併計算的成本效益進行比較、分析。 1. 成本在成本計算方陎，使用 temsirolimus 或干擾素-α 兩種方案的十年累積成本未經折現前，分別為 NT$ 1,405,798 與 NT$ 177,190，使用 temsirolimus 作為治療方案的成本花費遠高於使用干擾素-α 方案。前後兩種選擇方案中藥品單獨成本支出分別為 NT$ 1,268,628 與 NT$123,528，各佔其方案總成本的 90.2%與 69.7%左右，同為方案當中最主要成本支出的部份，如表十三。 34.

(44) 而使用 temsirolimus 與干擾素-α 兩種治療方案的十年各項累積成本經 3%折現後，則分別為 NT$1,328,871 與 NT$169,019，如同表十四所示。同時，治療方案中藥品的單獨成本分別為 NT$1,200,709 與 NT$90,463，各佔其方案總成本的 86.2%與 64.3%左右，仍然同為兩種比較方案中成本支出最主要的部份。而患者於疾病惡化狀態時所接受支持照護產生的成本則為 NT$47,671 與 NT$35,684，分佔總成本的 3.58%與 21.1%左右，如圖三所示。. 2. 效益本研究中使用 temsirolimus 或干擾素-α 治療的兩種方案之十年累積效益於未經折現前的結果，在十年累積存活年的部份分別為 1.62 年與 1.10 年，使用 temsirolimus 作為治療方案之晚期腎細胞癌患者所獲得的存活年比使用干擾素-α 多出了 0.51 年。同時，患者在兩種不同治療方案之下所獲取的十年累積品質調整存活人年數部分，則分別為 0.82 年與 0.55 年，計算後使用 temsirolimus 作為治療方案的患者較使用干擾素-α 的患者多出了 0.27 年。而兩種不同治療方案的十年累積效益經 3%折現後，在關於十年累積存活年方陎的結果分別為 1.51 年與 1.05 年，使用 temsirolimus 作為治療方案之晚期腎細胞癌患者所獲得的十年累積存活年比使用干擾素-α 多出了 0.46 年。此外，患者在兩種不同治療方案之下所獲取的十年累積品質調整存活人年數部分，則分別為 0.77 年與 0.52 年，患者在使用 temsirolimus 作為治療方案之下較使用干擾素-α 者多出了 0.24 年。. 3. 成本效益經彙整與計算兩種不同治療方案的成本與效益結果數據之後，對晚期腎細胞癌患者而言，使用 temsirolimus 為治療方案與使用干擾素-α 的方案作比較，對於未經折現之每增加一個品質調整存活人年數的 ICER 值需要 NT$ 4,585,959。同時，在每延長一個存活年的 ICER 值需要 NT$ 2,401,738，數據如表十五所示。. 而對於使用兩種不同治療方案間的結果經 3%的折現後作比較，每增加一個品質調整 35.

(45) 存活人年數的 ICER 值需要 NT$4,775,609。此外，患者使用 temsirolimus 作治療比使用干擾素-α 在每延長一個存活年的 ICER 值則需要 NT$ 2,512,048，結果如表十六所呈現。. 36.

(46) 第二節單維敏感度分析之結果. 由於研究模式中所使用的參數具有不確定性，故對於研究中使用之相關參數將進行單維敏感性分析。本研究所分析的參數包括：研究模式中預測相關存活結果所設定模擬時間長短的「time horizon」，關於成本支出方陎的「temsirolimus 藥價」，兩種不同治療方案於無疾病存活及疾病惡化等兩個健康狀態間療效比較的「hazard ratio」，以及效用方陎的「健康生活品質權數」，與最後研究中針對時間偏好而對於成本與療效結果所設定的「折現率」等。. 本研究進行單維敏感性分析之後的初步結果，使用 temsirolimus 或干擾素-α 治療的兩種不同方案間在整體存活危險比「hazard ratio for overall survival」變化時相對於無疾病惡化存活危險比「hazard ratio for progression-free survival」於每增加一個品質調整存活人年數之 ICER 值會產生較大的影響，也就是 ICER 值對於整體存活危險比「hazard ratio for overall survival」的變化較為敏感。當 temsirolimus 在整體存活治療效果變好時，即「hazard ratio for overall survival」值減小時，每增加一個品質調整存活人年數的 ICER 值會減少，ICER 值於計算後由 NT$4,775,609 降低至 NT$ 2,774,716。然而，temsirolimus 對於無疾病惡化存活治療效果變好時，即無疾病惡化存活危險比「hazard ratio for progression-free survival」值減小時，每增加一個品質調整存活人年數的 ICER 值則會增加，ICER 值由 NT$4,775,609 增加至 NT$ 6,064,570。. 此外，temsirolimus 藥價的改變也會造成 ICER 值較大的改變，本研究中 temsirolimus 的藥價調整減少 10%時，每增加一個品質調整存活人年數的 ICER 值會由 NT$4,775,609 減少至 NT$ 4,281,395；當藥價作減少 20%的調整時，每增加一個品質調整存活人年數的 ICER 值將大幅減少至 NT$ 3,787,181。而健康生活品質權重(utility)單維敏感度分析的部分，晚期腎細胞癌患者於無疾病惡化存活期對健康生活品質權重的調整所造成每增加一個品質調 37.

(47) 整存活人年數的 ICER 值改變相較於疾病惡化期健康生活品質權重調整的影響大。. 綜合本研究單維敏感性分析的結果，模式參數中以療效比較的危險比(hazard ratio) 對每增加一個品質調整存活人年數的 ICER 值所產生的影響相較於其他參數對於 ICER 值大。本研究進行單維敏感性分析之詳細結果如表十七所示。. 38.