國
立
交
通
大
學
生物資訊與系統生物研究所
碩士論文
慢性腎臟病患罹患梅尼爾氏症的風險:
台灣健保資料庫研究
Risk of Meniere’s disease among patients with
chronic kidney disease: a nationwide cohort study in
Taiwan
研究生：劉乙念
指導教授：何信瑩 教授
慢性腎臟病患罹患梅尼爾氏症的風險:
台灣健保資料庫研究
Risk of Meniere’s disease among patients with
chronic kidney disease: a nationwide cohort study in
Taiwan
研究生：劉乙念 Student：Yi-Nian Liu
指導教授：何信瑩 Advisor：Shinn-Ying Ho
國 立 交 通 大 學
生物資訊與系統生物研究所
碩 士 論 文
A ThesisSubmitted to Department of Bioinformatics and Systems Biology College of Bioinformatics and Systems Biology
National Chiao Tung University in partial Fulfillment of the Requirements
for the Degree of Master in Bioinformatics and Systems Biology
June 2013
Hsinchu, Taiwan, Republic of China
I
慢性腎臟病患罹患梅尼爾氏症的風險:
台灣健保資料庫研究
學生：劉乙念 指導教授：何信瑩
國立交通大學生物資訊學系碩士班
摘 要
研究目的：慢性腎臟病是目前國內十大死因之ㄧ，在許多國家發生率都有逐 年增加的趨勢，在台灣腎臟病的發生率約有 11.9%，死亡率高達八成，影響著國 人的健康、經濟與健保資源。慢性腎臟病引發的併發症相當多，目前已知的併發 症有高血壓、心血管疾病、腎性貧血、腎性骨病變、神經病變、感染等，為減低 健保醫療資源的浪費與達成預防醫學中提早預防的目標，除了針對慢性腎臟病的 危險因子進行預防外，隨之可能引發的高風險疾病的預防也是項重要的工作。根 據先前的研究顯示，腎臟與內耳早已存在著許多關聯，但卻沒有研究正式探討慢 性腎臟病與梅尼爾氏症之間的風險關係，因此梅尼爾氏症的罹患對於慢性腎臟病 病友來說是否存在高風險，在釐清了兩疾病之間的關係後，在治療慢性腎臟病的 同時，也助於一併預防梅尼爾氏症的罹患。 研究方法：本研究為一縱貫性研究，使用 2000 年到 2010 年全民健康保險研 究資料庫的資料進行研究，首先選取 2003 至 2007 年第一次診斷出患有慢性腎臟 病且年紀大於 20 歲以上的成人做為實驗組，接著將 2000 至 2010 年沒有慢性腎 臟病且與實驗組匹配性別、年紀區間的方式抽取三倍的受試者最為本研究的對照 組，每位被包含入的受試者皆往後追蹤三年觀察是否罹患梅尼爾氏症，最後使用 卡方檢定、Kaplan-meier、cox 比例風險模型與對數等級檢定對資料進行分析。 研究結果：本研究發現有慢性腎臟病的人與沒有慢性腎臟病的病人在經過三 年後的追蹤，罹患梅尼爾氏症的比例分別為 0.27%與 0.16%且統計上具有顯著差 異(p < 0.001)。將潛在的危險因子經過校正後，結果顯示有慢性腎臟病的病患在 經過三年追蹤後得梅尼爾氏症的風險相較於對照組有 1.58 倍之高(95 % CI = 1.24 – 2.02 )且達統計上顯著差異(p < 0.001)。在本研究中發現性別、年紀、自體免疫 疾病中的皮肌炎、類風濕性關節炎、乾燥綜合症以及糖尿病亦為梅尼爾氏症的獨 立風險因子。 結論：研究結果顯示慢性腎臟病與梅尼爾氏症這兩個疾病之間具有顯著的風 險關係，其中又發現對於有慢性腎臟病且年紀大於 40 歲以上有合併症皮肌炎、 類風濕性關節炎、乾燥綜合症或糖尿病的女性罹患梅尼爾氏症的風險又更高。II
Risk of Meniere’s disease among patients with chronic
kidney disease: a nationwide cohort study in Taiwan
Student：Yi-Nian Liu Advisor：Dr. Shinn-Ying Ho
Department of Bioinformatics and Systems Biology
National Chiao Tung University
ABSTRACT
Purpose：Chronic kidney disease (CKD) is the ten leading causes of death in
Taiwan. In many countries, the incidence has increased year by year. The incidence of kidney disease in Taiwan has about 11.9% and the mortality rate as high as 80%, people who had CKD indirectly affecting the health, the economy and a lot of resource of health insurance. As we know, CKD have many complications such as hypertension, cardiovascular disease, renal anemia, renal bone disease, neuropathy, infection etc. In order to reduce the health insurance waste of medical resources and achieve the goal of preventing early in the field of prevention medicine, directing against the risk factor of CKD to prevent. Furthermore, how to prevent the consequential diseases of CKD is also important. According previous studies revealed, the kidneys and the inner ear have been existed many related. However, there has no formally study to investigate the relationship between CKD and Meniere’s disease. Therefore, when we clarified the CKD patients have a high risk to develop Meniere’s disease, we not only treated the CKD but also prevented the risk of Meniere’s disease at the same time.
Method：This is a longitudinal study and used 2000-2010 data from the National
Health Insurance Research Database. First, we collected the patients who had over 20 years old and had first diagnosed with CKD in 2003-2007 as our study cohort. Then, our control cohort was randomly selected three age- and gender-matched subjects without CKD. After that, for each individual we follow up for three years form the index date to identify those who subsequently developed Meniere’s disease. Finally, the chi-square test, Kaplan-meier, cox proportional hazard model and log-rank test were used to analyze the data.
III
Results：In this study, we compared CKD cohort to control cohort, we found
patients with CKD had a higher proportion developed into Meniere’s disease (0.27% vs. 0.16%) and both them had a statistically significant difference (p <0.001). After adjusting for potential confounders, the results showed the hazard ratio of Meniere’s disease during the 3-year follow-up period was 1.58 higher for patients with CKD (95% CI = 1.24 – 2.02, p < 0.01) compared with the control cohort. In addition, this study also found gender, age, dermatomyositis, rheumatoid arthritis and Sjo¨gren syndrome of autoimmune diseases and diabetes was also an independent risk factor of getting Meniere’s disease.
Conclusion：Our analysis presents that has a significant associated between
CKD and increased risk of developing Meniere’s disease. Comorbidities of dermatomyositis, rheumatoid arthritis, Sjo¨gren syndrome and diabetes in patients with CKD displayed to be associated with increased risk of suffering Meniere’s disease, especially for the patients who are female and 40 years of age and older.
Key Words：Hearing loss, chronic kidney disease, Meniere’s disease, Renal, Kidney,
IV
誌 謝
感謝何信瑩老師、黃慧玲老師、陳文亮老師、李華錦學長對乙念的指導與關 心，在這段期間讓乙念對求學以及研究態度有所成長與改變，感謝何信瑩老師、 黃慧玲老師讓乙念學習到實驗室知識的核心應用，感謝健保資料庫的團隊讓乙念 學到相關領域的知識，也讓乙念學習到對於團隊合作與獨立研究的區別，在最後 的求學期間能夠學習到如何自己獨立完成一個完整的研究。 另外，想感謝何信瑩老師與黃慧玲老師讓乙念有對外與醫生接觸的機會，學 習、了解不同背景具有的不同思考方式，感謝陳文亮老師對乙念研究態度的叮嚀， 以及李華錦學長各方面給乙念的建議與指導，也感謝實驗室所有學長姊、同學以 及學弟妹給乙念不管在研究方面的建議、指導、關懷以及陪伴，希望大家一切順 利，互相幫忙成長，有緣能夠再相見。V
目 錄
摘要... Ⅰ Abstract... Ⅱ 誌謝... Ⅳ 目錄... Ⅴ 表目錄... Ⅶ 圖目錄... Ⅷ 第一章 緒論 ... 1 1.1 慢性腎臟病 ... 1 1.1.1 慢性腎臟病的常見成因 ... 1 1.1.2 慢性腎臟病的定義與檢查 ... 2 1.1.3 慢性腎臟病的預防與治療 ... 3 1.2 梅尼爾氏症 ... 51.2.1 梅尼爾氏症的發病機制與病因學(Pathogenesis and etiology) . 5 1.2.2 梅尼爾氏症的診斷(Diagnosis) ... 7 1.2.3 梅尼爾氏症的治療(Treatment) ... 9 1.3 台灣健保資料庫 ... 11 1.4 研究動機與目的 ... 12 1.5 相關研究探討 ... 13 1.5.1 慢性腎臟病的併發症 ... 13 1.5.2 梅尼爾氏症的危險因子 ... 18 1.5.3 內耳疾病與腎病的相關研究 ... 19 1.5.4 慢性腎臟病與梅尼爾氏症的關係連結 ... 25 1.6 參與人員... 27 第二章 研究方法 ... 28 2.1 研究資料來源(Data source) ... 28
2.2 研究樣本與納入標準(Study sample & inclusion criteria) ... 28
2.3 感興趣的變數(Variables of interest) ... 30
2.4 實驗設計流程(Design of experiments process ) ... 32
2.5 統計分析(Statistical analysis) ... 33 2.5.1 描述性統計分析(Descriptive analysis) ... 33 2.5.2 推論性統計分析(Inferential analysis) ... 34 第三章 研究結果 ... 37 3.1 實驗組及對照組之社會人口特徵與合併症分佈情形 ... 38 3.2 實驗組與對照組經過三年追蹤後有無罹患梅尼爾氏症之顯著性 ... 42
VI
3.3 實驗組與對照組罹患梅尼爾氏症於各變數之差異 ... 42
3.4 實驗組經過三年追蹤後有無罹患梅尼爾氏症於各變數之差異 ... 47
3.5 慢性腎臟病與潛在因子罹患梅尼爾氏症之校正前後風險比 ... 53
3.6 Meniere’s disease free survival curve 之圖形呈現 ... 55
第四章 討 論 ... 57 4.1 有慢性腎臟病的病患會增加梅尼爾氏症的罹患風險 ... 57 4.2 皮肌炎、類風濕性關節炎、乾燥綜合症與梅尼爾氏症的關係 ... 58 4.3 糖尿病與梅尼爾氏症的關係 ... 59 4.4 年紀及性別對梅尼爾氏症的關係 ... 61 第五章 結論與建議 ... 63 5.1 結論... 63 5.2 研究限制... 64 5.3 未來研究方向 ... 65 參考文獻... 66
VII
表目錄
表 1.1 慢性腎臟病定義 ... 2 表 1.2 慢性腎臟病分期表 ... 2 表 1.3 常見之腎臟疾病檢驗項目 ... 3 表 1.4 根據 K-DOQI 所列出的預防腎臟病惡化的最佳方法 ... 4 表 1.5 慢性腎臟病分期治療表 ... 4 表 1.6 國際上之梅尼爾氏症診斷標準 ... 7 表 1.7 臨床上所採取的梅尼爾氏症診斷方式 ... 8 表 1.8 國際上之梅尼爾氏症嚴重程度之分期定義 ... 9 表 1.9 梅尼爾氏症的藥物治療 ... 10 表 1.10 梅尼爾氏症的手術治療 ... 11 表 1.11 慢性腎臟病的併發症 ... 13 表 1.12 梅尼爾氏症的危險因子 ... 18 表 2.1 合併症分類與 ICD-9 編碼統整 ... 31 表 2.2 合併症挑選原因與文獻統整 ... 31 表 2.3 本實驗變數類型 ... 33 表 3.1 實驗組及對照組之社會人口特徵與合併症分佈情形(n = 154,872) ... 39 表 3.2 實驗組與對照組經過三年追蹤後有無罹患梅尼爾氏症之顯著性 ... 42 表 3.3 罹患梅尼爾氏症者於實驗組及對照組之人口特徵與合併症分佈(n = 285) . 43 表 3.4 慢性腎臟病患有無罹患梅尼爾氏症之人口特徵與合併症分佈(n = 38,718) 48 表 3.5 慢性腎臟病與潛在因子罹患梅尼爾氏症之校正前後風險比 ... 55VIII
圖目錄
圖 1.1 透明的骨迷路內套著膜迷路 ... 6 圖 1.2 牽及耳蝸和球囊的瀰漫性水腫 ... 6 圖 1.3 水分子通過水通道蛋白之示意圖 ... 21 圖 1.4 內耳及感覺神經器官示意圖-在不同的細胞中，水通道蛋白的種類分佈 ... 22 圖 2.1 實驗設計流程圖 ... 33 圖 2.2 存活分析之完整資料及設限資料示意圖 ... 35 圖 3.1 研究結果架構圖 ... 37 圖 3.2 實驗組及對照組之都市化程度分佈情形 ... 40 圖 3.3 實驗組及對照組之居住地區分佈情形 ... 40 圖 3.4 實驗組及對照組之收入分佈情形 ... 40 圖 3.5 實驗組及對照組之合併症分佈情形 ... 41 圖 3.6 罹患梅尼爾氏症者於實驗組及對照組年紀分佈差異 ... 44 圖 3.7 罹患梅尼爾氏症者於實驗組及對照組中以十歲為區間之年紀分佈差異 .... 44 圖 3.8 罹患梅尼爾氏症者於實驗組及對照組性別分佈差異 ... 45 圖 3.9 罹患梅尼爾氏症者於實驗組及對照組居住都市化程度之分佈差異 ... 45 圖 3.10 罹患梅尼爾氏症者於實驗組及對照組居住地區之分佈差異 ... 46 圖 3.11 罹患梅尼爾氏症者於實驗組及對照組收入之分佈差異 ... 46 圖 3.12 罹患梅尼爾氏症者於實驗組及對照組合併症之分佈差異 ... 47 圖 3.13 慢性腎臟病患有無罹患梅尼爾氏症之年紀分佈差異 ... 49 圖 3.14 慢性腎臟病患有無罹患梅尼爾氏症以十歲為區間之年紀分佈差異 ... 49 圖 3.15 慢性腎臟病患有無罹患梅尼爾氏症之性別分佈差異 ... 50 圖 3.16 慢性腎臟病患有無罹患梅尼爾氏症之居住都市化程度分佈差異 ... 51 圖 3.17 慢性腎臟病患有無罹患梅尼爾氏症之居住地區分佈差異 ... 51 圖 3.18 慢性腎臟病患有無罹患梅尼爾氏症之收入分佈差異 ... 52 圖 3.19 慢性腎臟病患有無罹患梅尼爾氏症之合併症分佈差異 ... 53圖 3.20 基於 Cox regression model 在經過有潛力的影響因子校正過後，對實驗 組以及對照組畫出 Meniere’s disease free survival curve ... 56
1
第一章 緒論
1.1 慢性腎臟病
慢性腎臟病(Chronic kidney disease, CKD)是指在數個月或數年中逐漸喪 失腎功能的疾病，又稱為慢性腎功能不全及慢性腎衰竭，慢性腎臟病並沒有特定 (non-specific)的症狀，所以在初期很難被發現，直到腎功能下降至百分之三十 時，各種症狀才會慢慢出現，像是疲倦、噁心、嘔吐、浮腫等，慢性腎臟病也可 藉 由 併 發 症 (complications) 來 被 發 現 ， 像 是 心 血 管 疾 病 (cardiovascular disease)、貧血(anemia)或是心包炎(pericarditis)等病[1]，因為根據研究發 現，大部分的慢性腎臟病友，較多的併發症是心血管疾病，而非腎衰竭相關的合 併症。慢性腎臟病對現今來說儼然以為大眾所熟知的一項疾病，在美國慢性腎衰 竭的盛行率(prevalence)及發生率(incidence)都相當的高，並呈持續增長的趨 勢，慢性腎臟病帶來的不只是隨之而來的併發症、預後不良的問題更對社會帶來 高度財力耗費及醫療資源浪費[2]。
1.1.1 慢性腎臟病的常見成因
造成慢性腎臟病的原因有很多，在台灣，可以將常見引起慢性腎臟病的成因 主要區分為四大類，分別為糖尿病、腎絲球腎炎、腎間質性病變、腎動脈硬化症 等四類。 糖尿病腎臟病變(Diabetic nephropathy) 為糖尿病患者常見的慢性併發症， 更為末期腎臟病最重要的導因，血糖長期超高會使得血中糖分和體內的蛋白質、 脂肪結合成異常的代謝產物，造成腎絲球硬化(Glomerulosclerosis)、賀爾蒙分 泌失常，進而導致蛋白尿及腎臟病變的發生。腎絲球腎炎是一個總稱，內分為十 幾種，最主要為原發性腎絲球腎炎，這在腎絲球腎炎中占多數，原發性腎絲球腎 炎目前並不知道原因，有可能為環境因素、輕微感染而成，另外像是藥物的使用 或病毒感染所引起的自體免疫失調，使得免疫系統攻擊腎絲球，都可能導致腎功 能損害。第三種腎間質性病變，主要為中草藥、重金屬所造成的腎臟病變，上述 的有害物質會對腎小管造成破壞，進而腎臟功能減退，臨床上的腎間質性病變病 患常會有嚴重的貧血症狀，但由於下肢水腫的比例較少，因此常不易使人聯想到 腎臟病變，直至病患到了尿毒症的地步而須接受洗腎治療。最後一項腎動脈硬化 症最主要是由於長期的高血壓、血管炎等使得腎動脈硬化，造成腎臟血流減少， 賀爾蒙分泌失調而導致的腎功能衰退，因此，對於高血壓病患，應該嚴格控制血2 壓的高低，並定期檢查腎臟功能，已達早期發現早期治療。除了上述這四類成因 外，先天性腎臟病如多囊性腎病、遺傳性腎炎、尿道異常…等都可能造成慢性腎 衰竭。
1.1.2 慢性腎臟病的定義與檢查
慢性腎臟病定義為經過病理組織學或影像學檢查，進而證實腎臟結構有所異 常，尿液或血液檢查發現腎臟功能或腎絲球過濾率(GFR)小於每分鐘 60 毫升(ml/min/1.73m2)三個月以上者，如表 1.1 由 The National Kidney Foundation Kidney
Disease Outcomes Quality Initiative (NKFKDOQI)所定義，表 1.2 同樣使用了 KDOQI 定 義 了 慢 性 腎 臟 病 的 分 期 標 準 ， 所 謂 的 腎 絲 球 過 濾 率 (Glomerular Filtration Rate, GFR)是一種衡量腎功能的指標，代表每分鐘有多少水分經過腎絲
球過濾，正常的腎絲球過濾率應介於 90~120 (ml/min/1.73m2 )。
表 1.1 慢性腎臟病定義
3 如上所介紹，腎功能一直要下降到剩餘常人的百分之三十才會有噁心、疲 乏…等症狀出現，因此大多數人腎臟能力下降卻毫不自知，導致延誤治療，因此， 及早了解腎臟功能下降的警訊與定期檢查已成為預防腎臟功能病變發生的首要 衛教目標，下表 1.3 列出四種常見的檢查，對腎臟病的罹患層層把關，以盡到及 早發現及早治療。 表 1.3 常見之腎臟疾病檢驗項目 篩檢方法 篩檢說明 尿液常規檢查 為腎臟疾病診斷中最重要的檢查，可看出腎小管的濃縮能力、 尿液潛血反應、尿糖、尿蛋白、尿膽素、結晶、細菌等，對腎 臟及泌尿疾病提供許多診斷線索，再者尿中的紅血球、白血球 或紅血球原柱體等腎絲球疾病特徵皆可藉由基本的尿液篩檢 發現其中的異常。 抽血檢查 此項檢查主要以血液尿素氮(BUN)和血清肌酸酐(Creatinine, Cr)代表腎臟功能的指數，若兩者數值升高代表腎臟功能變差。 影像學檢查 可經由 x 光之檢查，檢測腎臟外觀，腎結石及相對位置；藉由 超音波掃描診斷是否有阻塞性腎臟病變。 腎臟切片檢查 又稱為腎穿刺，常用於診斷原因不明之腎炎或無法解釋的急性 腎衰竭，也是許多慢性腎臟病早期診斷的重要方法。
1.1.3 慢性腎臟病的預防與治療
了解了可能引發慢性腎臟病的成因與慢性腎臟病如何檢測與定義後，慢性腎 臟病的預防與治療就為病友主要關注的重點了，要預防慢性腎臟病的發生，對於 原發性疾病，像是糖尿病、高血壓…等，就該積極治療，藥物的使用上更需特別 注意避免使用易引發腎毒性的藥物，並須遵從醫生指示服用適當、適合的藥物 ， 避免藥物的濫用，另外，腎絲球數目減少、蛋白尿、高血壓、高蛋白飲食、腎毒 性藥物、心血管疾病、貧血、血脂肪異常、抽菸…等都是導致慢性腎臟病惡化的 因素，因此，慢性腎臟病患應針對這些因素對生活型態進行改變，像是多運動、 少鹽、少油、少糖等飲食控制，身體質量指數(BMI)的維持，多喝水，不憋尿等 生活習慣都是預防慢性腎臟病惡化的方法，而尼古丁的使用則會破壞血管內皮細 胞，不但會使心血管疾病罹患的風險增加，也是加速惡化腎臟功能的導因，因此 戒菸也是預防慢性腎臟病惡化的必要手段，下表 1.4 為根據 Kidney Disease4 表 1.4 根據 K-DOQI 所列出的預防腎臟病惡化的最佳方法 (1) 生活型態改變 (2) 良好的血壓控制 (3) 良好的血糖控制 (4) 降低蛋白尿 (5) 低蛋白飲食 (6) 血脂肪控制 (7) 避免腎毒性藥物 (8) 早期轉介腎臟科醫師 治療慢性腎臟病的主要目標是阻止病情往慢性腎衰竭的方向發展，在慢性腎 臟病尚未嚴重到末期者，治療原則盡量針對病因、病狀對症下藥，像是血壓的嚴 格控管、減少蛋白質的攝取，藥物治療上，血管加壓素轉換抑制劑的使用不但能 降低血壓，更有減少尿蛋白及延緩腎功能降低的功效[3, 4]，而血管加壓速受體 拮抗劑的使用除了對心血管具良好的保護作用外，對腎臟更有不錯的保護功用 [5]，紅血球生成激素用來治療慢性腎臟病患者的貧血症狀，抗生素或抗菌藥物 則被用於慢性腎臟病患者免疫功能下降時預防病菌的入侵與感染…等都能減緩 腎臟功能的衰退速度。而假若腎臟功能已衰退到了末期，則腎臟病友則須考慮血 液透析、腹膜透析等人工透析治療方法或腎臟移植手術進行治療，下表 1.5 以慢 性腎臟病的分期方式，整理了不同時期對於慢性腎臟病病友也會有不同治療方 式。 表 1.5 慢性腎臟病分期治療表 期別 治療方式 1 腎臟尚有 60%以上的功能，因此主要目的在於腎臟功能的 維持。 1. 健康的飲食和規律的生活作息 2. 積極控制血糖和血壓於正常範圍 3. 腎功能定期檢查，半年追蹤一次 2 3 腎臟功能已下降到一定程度，因此減緩腎功能進入腎衰竭 末期為第三、四期慢性腎臟病友首要目標。 1. 積極配合醫師治療 2. 健康的生活習慣 3. 限制高磷結合劑為預防腎骨性病變的發生 4. 避免喝過多湯汁及鹽份的使用，可以改善水腫的症狀 5. 低蛋白飲食控制 6. 心理調適，積極並主動的配合治療 4
5 7. 腎功能定期檢查，三個月追蹤一次 5 腎無法有效排除體內廢物與代謝水分，須進入透析階段。 1. 使用藥物可改善食慾不振及噁心的症狀 2. 治療貧血，可注射紅血球生成素或鐵劑 3. 預防高血鉀 4. 減少心肺積水 5. 透析或移植的準備 6. 腎功能定期檢查，二至四週追蹤一次
1.2 梅尼爾氏症
梅尼爾氏症（Meniere’s disease）是一種特發性的內耳疾病，常會有暈眩 的症狀發生，早期的臨床醫生推測這樣的暈眩出現於中樞神經系統中，與腦中風 瘀血(apoplectic cerebral congestion)有所關聯[6]，1861 年法國醫師 Prosper Meniere 首次描述了其複雜的症狀，其主要的臨床表現特徵為反覆發作的旋轉性眩暈 (spontaneous attacks of vertigo)、波動感音神經性聽力損失(fluctuating sensorineural hearing loss)、耳悶(aural fullness)以及耳鳴(tinnitus)，主要之病理症狀為膜迷路 (membranous labyrinth)內淋巴積水(endolymphatic hydrops)[7]。梅尼爾氏症的發生率在英國每十萬人中有 157 人罹患此病，於瑞典每十萬人 中有 46 人罹患此病，在法國每十萬人中則有 7.5 人會罹患此病[8]，在美國每十 萬人中則會有 15 人罹患此病[9]，在芬蘭每十萬人中更高達 513 人罹患此病[10]， 而與亞洲人同原性較高的日本人患病率十萬人中則有 17 人[11]；，女性以 1.3:1 的比例微高於男性，好發於 40 歲至 60 歲之間的成年人[12]，雖然在診斷標準上 並未有一致的定義或不準確的推斷而導致部份差距，但大多數的人同意梅尼爾氏 症在盛行率上男女比例幾近相等，且主要好發於白種人[13]。梅尼爾氏症一般發 生於單側耳[14]，須特別注意的是，若單側耳已患有梅尼爾氏症，那麼將來另一 側耳將會有 30-50%的機會罹患梅尼爾氏症。
1.2.1 梅尼爾氏症的發病機制與病因學(Pathogenesis and etiology)
梅尼爾氏症的基本病理特徵為「膜迷路失真」(distortion of the membranous labyrinth)，膜迷路失真的特點為淋巴水腫，是造成震發性眩轉性眩暈常見的原因 之一，目前此一發現已得到了許多學者的證實[15]。 迷路其實就是我們所稱的內耳，內耳是一些埋藏在顳骨岩部(petrous temporal bones)裡複雜而彎曲的管道和膜性囊，因其構造複雜，管道盤旋，形同 迷宮因此才有此一稱號。內耳迷路外殼質地堅硬，又稱為「骨迷路」(bony labyrinth)； 骨迷路中包藏著和他形狀相似的膜迷路，骨迷路與膜迷路之間流動著外淋巴液，
6
有了外淋巴液的保護，使得嬌嫩的膜迷路不會因為頭部的劇烈活動而有所損傷， 膜迷路由內淋巴液所充填，內淋巴液不和外界直接相通，是一封閉的膜性管道。
圖 1.1 透明的骨迷路內套著膜迷路。
圖片來源：China Digital Science and Technology Museum。
內淋巴液中含豐富的鉀離子液體，無論是生產過多亦或是無法充分吸收，都 可能導致內淋巴水腫[12]，淋巴液是由微血管溢出富含蛋白質的液體，在一般正 常的情況下，淋巴液會經由遍部全身的淋巴管流至淋巴結，最後再回到靜脈，達 到調節組織液的作用，淋巴系統還有另外的功能-製造抗體對抗外來的感染，具 免疫功能，所以當淋巴系統任一環節出問題或感染時，導致身體沒有辦法快速有 效的使淋巴液回流，這時就會出現淋巴水腫的情況。其中，中耳炎、耳外傷、耳 硬化症、梅毒等也都可能是造成內淋巴水腫的因素之一，當內淋巴液壓增高至一 定程度後，就可能使得前庭膜破裂，原先互不相通的內淋巴液與外淋巴液因此產 生混合，富含鉀離子的內淋巴液流入富含鈉離子的外淋巴液中，而導致外淋巴液 發生鉀中毒，當溶於外淋巴液中的前庭神經接觸到高濃度的鉀離子後而抑制感覺 細胞興奮，進而就會出現眩暈、耳鳴與聽力障礙等症狀，而當內淋巴水腫，橫模 尚未破裂時，就會產生耳悶的症狀，視為眩暈的前兆。
7
在磁共振影像的研究中，發現患有梅尼爾氏症的病患相較於正常人的淋巴引 流系統(endolymphatic drainage system)來的較狹窄[17, 18]，這樣的研究結果也反 應了梅尼爾氏症病患相較於一般人更易於感染囊性發炎的可能性。
1.2.2 梅尼爾氏症的診斷(Diagnosis)
梅尼爾氏症的診斷標準是依據 1995 年美國耳鼻喉頭頸外科學會（American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, AAO-HNS）作為診斷標準 (表 1.6)[19]。梅尼爾氏症的診斷並不一定要三個典型的症狀都出現才成立，尤 其在初期，三個典型的症狀可能並不會同時出現，有研究即顯示 50%的病患同時 有眩暈以及聽力喪失，19%的病患只有眩暈而 26%的病患只有聽力喪失的症狀 [20]，但是梅尼爾氏症被完全確診卻是要三項症狀都有出現才成立。
8
現今對於梅尼爾氏症尚無任何一種醫學檢察能夠確定診斷，目前臨床上所採 取的檢查方式如下表 1.7 所顯示，而對於梅尼爾氏症的嚴重程度分期則同樣使用 1995 年美國耳鼻喉頭頸外科學會（American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, AAO-HNS）作為診斷標準[19]，如下表 1.8 所示。
表 1.7 臨床上所採取的梅尼爾氏症診斷方式
檢查項目 作用
純音聽力檢查
(Pure tone audiometry, PTA) 是為了找出受測者在聽取語言主要分佈的頻率範圍 中所能聽到最小聲音的音量，此檢查方式可以顯示感 音性神經聽力的損失，利用低、中、高頻聽力損失呈 現聽力升降變化的圖形。檢查的儀器通常是電子聽力 檢查器，它可以穩定的產出聲音，頻率範圍為：125 Hz、250 Hz、500 Hz、1000 Hz、2000 Hz、3000 Hz、 4000 Hz、6000 Hz、8000 Hz。音量範圍為：-10 分貝 至 110 分貝。 言語聽力檢查 (Speech discrimination scores) 人耳最主要的用意在於能夠聽懂言語，從而交流訊 息，因此聽力中更重要的ㄧ項檢查是言語的辨識能 力，假若言語辨別分數低於 50%，顯示言語辨別率下 降。 音響衰退試驗 (Tone decay test)
目的為檢測中耳腔的壓力，若為陽性顯示有不正常的 音量適應現象。 聲微增敏感指數檢查 (SISI) 測試受試者 20dB 連續聲信號中出現的為若強度變化 (1dB)的敏感度，陽性，顯示有響音重振的現象。 聽性腦幹反應聽力檢查 (Auditory brainstem response) 可與其他聽力學檢查作結合，用來鑑別聽力損失的性 質，最常用來檢測有無耳蝸後病變，通常以 v 波的閥 值作為腦幹電反應聽閥，若波形正常，可排除耳蝸後 病變的可能性。 眼振圖檢查 (Electronystagmography， ENG) 利用眼球角膜網膜間之電位差會因眼球轉動而改變 的原理，將眼振記錄下來。 甘油試驗
(Glycerol dehydration test)
甘油的利用可造成血液暫時性高漲，引起內淋巴液外 滲，導致脫水、減壓，使內淋巴水腫得到改善。 耳蝸電位圖 (Electrocochleography) 顯示加重電位與動作電位振幅的比值。 前庭誘發肌性電位 (Vestibular evoked myogenic potential, 研究顯示有 54%的病患對於前庭誘發肌性電位沒有 反應，因此可以使用此特性對患有梅尼爾氏症的病患 進行檢測。
9 VEMP) 表 1.8 國際上之梅尼爾氏症嚴重程度之分期定義
1.2.3 梅尼爾氏症的治療(Treatment)
梅尼爾氏症現今並無方法可以有效治癒，目前對於梅尼爾氏症的治療方法是 直接減少梅尼爾氏症相關的症狀發生，包括停止眩暈、耳鳴，並扭轉聽力損失等 症狀，然而，也有研究提出長期聽力障礙的病患似乎並不適合這些特定的醫療治 療[21]。以往大多數對於梅尼爾疾病的治療研究上，多半以最令病患苦惱的眩暈 為主。對於梅尼爾氏症的眩暈治療方法主要在於直接減少淋巴液的產生與積累， 另外，鹽分使用上的限制與利尿劑的使用也被多數人認為是治療梅尼爾氏症最好 的藥物方法[22]，這些治療方式，有報告指出能夠控制梅尼爾氏症中 58%的眩暈 以及 69%的聽力問題[23]，但也有採用雙盲試驗的研究指出利尿劑的使用對於梅 尼爾氏症的病患治療並無顯著影響[24]，因此利尿劑的使用效果仍存有疑問，而 口服或通過鼓室內注射類固醇的治療方法，也被用來管理梅尼爾氏症的聽覺與前 庭問題[25-27]，儘管有這些藥物的治療，眩暈的症狀在梅尼爾氏症的病患中有 10%的病人仍會反覆存在[28, 29]。 大部分的梅尼爾氏症病患，可以經由藥物及飲食的控制進而改善暈眩的難纏 症狀，但是小部份約 10%至 20%的病患必須藉由手術進行治療。前庭神經切斷 術(vestibular neurectomy)可以通過中顱窩(middle cranial fossa)或後顱窩(posterior cranial fossa)的路徑進入內聽道將上下前庭神經切除，這項手術方法可有效控制 90%有眩暈症狀的梅尼爾氏症病患[30]，這項手術病患的潛在併發症雖然少見， 但也存在，像是聽力損失、面部神經麻痺、腦脊髓液外漏、頭痛…等，此項手術 方法既可保留聽力，又可控制眩暈的不適症狀，對於因單側前庭功能不全，但仍 有可用聽力的頑強性眩暈患者，此治療方法已成為廣為接受的手術方式，特別需 要注意的地方在於切除前庭神經時須十分準確，若醫生經驗不足，病患的高頻聽 力很容易被傷到。 手術縱然是個好的治療方法，但是年紀大的病患往往不能夠承受手術所帶來10 的疼痛及可能引發併發症的風險，因此「胺基配醣體」的慶大霉素(gentamycin) 所產生的耳毒性副作用即因此被耳鼻喉科的醫生應用來治療梅尼爾氏症耳引起 的頑固性眩暈症，慶大霉素這種抗生素能夠治療梅尼爾氏症的眩暈主要原因為， 它可以破壞耳蝸內部聽覺以及平衡的神經細胞，雖然胺基配醣體的使用可以控制 大部分因梅尼爾氏症所引起的眩暈症狀，但導致感音性聽力損失的比例確也令人 無法接受的高[31]，其後對於慶大霉素藥劑的使用數量及頻率的減少，有研究顯 示出可將眩暈控制在 70 至 90%，且發生感音性聽力損失的比例也有減少的情況 [32]。 梅尼爾氏症的治療主要以藥物及手術為主，下表 1.9 整理了梅尼爾氏症的相 關藥物治療以及表 1.10 的手術治療方法，而對於梅尼爾氏症的病患生活及飲食 上的須知，咖啡、濃茶、菸、酒、巧克力和太鹹的食物都是病患要盡量避免的， 這些飲食上的控制最主要目的是為了避免身體內血液及體液變動而影響內耳的 淋巴水腫，進而加重內耳的不平衡；在生活調養上應該要注意壓力的適當釋放以 及睡眠不足的情況，這是由於臨床上發現有眩暈症狀的病患常會伴隨著睡眠障礙 的高發生率，因此失眠問題的改善，也是治療眩暈症狀的首要要件。 表 1.9 梅尼爾氏症的藥物治療 藥物治療 作用 優點 缺點 限鹽、利 尿劑 預防眩暈發作，屬 預防性藥物。 利尿劑中的 Chlorothiazide， 預防眩暈反覆發 作最為有效。 Chlorothiazid 須 持續用藥 4 個月 才能看見功效。 血管擴張 劑 預防暈眩用，亦屬 於預防性藥物。 Betahistine 可有效預防梅尼 爾氏症的眩暈發作。 一 般 建 議 Betahistine 須持 續服用 3 個月。 抗暈藥 使 眩 暈 及 嘔 吐 獲 得控制，控制性藥 物。 急性發作時能有效控制，包 含 抗 組 織 胺 （ Meclizine 、 Cinnarizine）或 Valium 之類 的輕微鎮定劑。 抗 焦 慮 藥、抗憂 鬱藥、安 眠藥 幫 助 眩 暈 症 狀 的 改善，屬控制性藥 物。 眩暈病患通常伴有焦慮、憂 鬱、失眠等症狀，適當控制 這些症狀，有助眩暈症狀的 改善，屬控制性藥物。
11 表 1.10 梅尼爾氏症的手術治療 手術治療 作用 優點 缺點 內淋巴囊減壓手術 主要目的為將內耳 積水引流至內耳的 乳突內，患者的聽力 會因積水減少而改 善，屬保守性手術。 可保留聽力。 效果仍相當有爭 議 ， 有 15% 至 35%的病患仍會 發生暈眩，眩暈 症狀況控制仍不 理想。 內耳全切除術 用於聽力已不堪使 用且眩暈狀況難以 改善的病患上，有經 耳道切除或經乳突 移 除 前 庭 系 統 兩 種，破壞性手術。 能有效控制病患 眩暈的不適症 狀。 患者聽力功能會 完全喪失。 前庭神經切除術 對只有單側前庭功 能不全，卻仍保有可 用 聽 力 的 眩 暈 患 者，採中顱窩、迷路 後或是乙狀竇後路 徑進入內聽道將上 下前庭神經切除，屬 破壞性手術。 能有效控制眩暈 的不適感，且仍 可保留聽力。 手 術 需 十 分 精 準，否則易傷及 高頻聽力，困難 度 與 危 險 度 較 高。
1.3 台灣健保資料庫
台灣健保資料庫目前納保率達 99%的台灣人口，為一單支付系統，提供台灣 民眾醫療上的資助，透過專家與特約之醫事設施委員會的認證註冊[33]，因此許 多研究皆使用具代表性的台灣健保資料庫進行實證與研究，疾病與用藥之間的風 險關係亦呈許多研究探討的重點[34-36]，在醫藥、公共衛生、流行病學[35-38] 與生物[39, 40]之間的研究亦非常豐富。 台灣健保資料庫主要存放所有承保人的就診紀錄，在高達 99%納保率的情況 下，如此龐大的就診紀錄資料必須予以數位化而儲存於電腦中。衛生署建立健保 資料庫之初，使用 A-code 記錄疾病以利病例電子化，直到西元 2000 年起，全面 改用 ICD-9CM 記錄疾病於健保資料庫中，ICD-9CM 的使用涵蓋了健保資料庫約 15 年的資料(直至西元 2012)，因此 ICD-9CM 的了解在本研究中也相對重要。12
ICD 全名為”The International Classification of Diseases”，由聯合 國世界衛生組織創立，其分類方式主要依據四個主要特徵，即病因、部位、病理 以及臨床表現。ICD 使得疾病名稱標準化、格式化，並成為國際間電子病例記錄 之主流，充分達到最大範圍的共享且更利於管理，不管在研究醫學、流行病學等 領域來說，都相當方便。
1.4 研究動機與目的
慢性腎臟病 Chronic kidney disease[41-43] (包括腎炎、腎症候群及腎變 性病)是目前國內十大死因之一，在許多發展中、已發展國家其發生率都有逐年 增加的趨勢[42, 44]，有研究指出，台灣目前的慢性腎臟病發生率約為 11.9%， 且死亡率約有八成之高[45]，這項數據讓我們了解到慢性腎臟病對國人健康影響 的重要性。 在臨床上常發現腎臟病友伴有頭暈、聽力損失等症狀。以聽力損失為例，腎 臟疾病與聽力損失這兩個疾病會有所連結，很可能是因為腎臟組織與內耳在結構 與功能上都很相似，另外，腎衰竭的患者由於體內毒素不易排除，導致這些毒素 傷害神經，相對的內耳神經也一併受到牽連也是因素之一，另一個可能是腎臟疾 病與聽力喪失都擁有共同的危險因子，如高血壓、糖尿病、年齡增長…等，這些 因素可以增加腎臟疾病的發生，同時也會提高聽力喪失的風險。仔細查詢後發現 內耳與腎臟之間相關的研究探討並非不常見，而在一般人常見的耳疾病中，腎臟 病友也不會少，甚至有更多、更高罹患的可能性，然而與腎臟病友常伴隨的頭暈、 聽力損失等症狀相似的梅尼爾氏症卻沒有一篇研究提出探討。從梅尼爾氏症的角 度來看，會發現導致梅尼爾氏症罹患的疾病、因素有許多，像是各種細菌感染(細 菌、病毒等)、損傷(包括機械性損傷或聲損傷)、耳硬化症、梅毒、遺傳因素、 過敏、白血病或自身免疫疾病等，然而已為國病的慢性腎臟病卻尚未有研究證實 是否亦是梅尼爾氏症的風險因素之一，上述的種種原因引發我研究慢性腎臟病與 梅尼爾氏症風險的動機。 本研究目標是希望能夠證實慢性腎臟病與梅尼爾氏症之間的風險關係，當證 實了慢性腎臟病患相較於沒有慢性腎臟病的病患確實有較高的風險罹患梅尼爾 氏症後，我們可以及早預防梅尼爾氏症的發生，減少腎臟病友須承受梅尼爾氏症 所帶來的嚴重眩暈、感音性聽力損失、耳鳴…等症狀的困擾也是本研究最大的目 的。
13
1.5 相關研究探討
1.5.1 慢性腎臟病的併發症
併發症是指一種疾病在進展過程中引起另一種疾病或癥狀的發生，或也可以 說是在診療護理過程中，病人由患一種疾病合併發生了與另一種疾病有關的一種 或多種疾病，這樣的癥狀是與前者有所關聯、具有因果關係的，在欲研究慢性腎 臟病與梅尼爾氏症之間是否具有關係時，本研究在相關文獻蒐集上，也必須考慮 到是否有研究已探討過慢性腎臟病與梅尼爾氏症之間的(風險)關係，因此下表列 出慢性腎臟病已探討發表過的併發症相關文獻整理，以利本研究在探討慢性腎臟 病與梅尼爾氏症之間的關係時的參考與完整性。 表 1.11 慢性腎臟病的併發症 年份 標題 併發症 2013 Gastrointestinal Complications inPatients with Chronic Kidney
Disease-A 5-Year Retrospective Study from a Tertiary Referral Center
High urea level：upper GI symptoms -mostly show erosive gastritis(糜爛性胃炎), ulcerative esophagitis(潰瘍性 食管炎), and duodenitis(十二 指腸炎)
Renal allograft：infections and drug-related toxicity in the colon(結腸)
2012 Venous Thromboembolism Yet
Another Cardiovascular
Complication of Chronic Kidney Disease?
Venous Thromboembolism (靜脈血栓栓塞)
2012 Magnesium Homeostasis and
Metabolic Complications in Elderly Adults with Chronic Kidney Disease
Magnesium Homeostasis(鎂的 體內平衡) and Metabolic
2012 The prevalence and detection of
chronic kidney disease (CKD)-related metabolic complications as a function of estimated glomerular filtration rate in the oldest old
14
2012 Metabolic Complications in Elderly
Adults with Chronic Kidney Disease
Metabolic
2011 Cardiovascular complications in
children with chronic kidney disease
Cardiovascular
2011 Aging and antihypertensive
medication-related complications in the chronic kidney disease patient
Hyperkalemia(高鉀血症), AKI(acute kidney injury), and orthostatic hypotension(體位性 低血壓)
2011 Identification and Management of
Chronic Kidney Disease
Complications by Internal Medicine Residents: A National Survey
Anemia、bone disease、 coronary artery disease
2011 COMPLICATIONS OF CHRONIC
KIDNEY DISEASE (CKD) BY LEVEL OF ALBUMINURIA AND
PROTEINURIA IN THE IRBESARTAN IN DIABETIC NEPHROPATHY TRIAL (IDNT)
DIABETIC NEPHROPATHY
2011 Decrease in Reduced-Form Albumin
Among Chronic Kidney Disease Patients: New Insights in Cardiovascular Complications
Cardiovascular
2010 Neuropsychiatric complications of
chronic kidney disease
Neuropsychiatric(神經精神)
2010 Overestimated Renal Function and
Delayed Detection of 'Masked' Chronic Kidney Disease by
Aldosterone Excess: A Lesson from a Case of Primary Aldosteronism with Cardiorenal Complications.
Cardiorenal (心腎)
2010 Prevalence and complications of
chronic kidney disease in paediatric renal transplantation: a K/DOQI perspective Albuminuria , anaemia, acidosis(酸中毒) , hyperparathyroidism (甲狀旁腺機能亢進), hypoalbuminaemia (低白蛋白血症), hyperphosphataemia(高磷血
15
症) ,hypocalcaemia(低鈣血症), hypertension
2010 Immune Mechanisms Involved in
Cardiovascular Complications of Chronic Kidney Disease
Chronic inflammation
2009 Bleeding and Ischemic Complications
in Patients With Acute Coronary Syndromes and Chronic Kidney Disease in Relation to Different Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors: Analysis From the Acute
Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy (ACUITY) Trial
Bleeding and Ischemic
2009 Neurological complications of
chronic kidney disease
Neurological
2009 COMPARISON BETWEEN
CHRONIC KIDNEY DISEASE AND METABOLIC SYNDROME COMPLICATED WITH HYPERTENSION FOR CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS HYPERTENSION FOR CARDIOVASCULAR
2009 Impact of Chronic Kidney Disease on
Major Bleeding Complications and Mortality in Patients With Indication for Oral Anticoagulation Undergoing Coronary Stenting
Oral Anticoagulation Undergoing Coronary
Stenting(口服抗凝接受冠狀動 脈支架置入術)：Bleeding
2009 Clinical guidelines on identification,
management and complications of chronic kidney disease
Anemia and renal
osteodystrophy(腎性骨病)
2008 Managing the cardiovascular
complications of chronic kidney disease
cardiovascular
2008 Screening for Chronic Kidney
Disease Complications in US Adults: Racial Implications of a Single GFR
16
Threshold
2008 Chronic kidney disease and its
complications
Cardiovascular disease, hyperlipidemia, anemia, and metabolic bone disease
2008 Complications of chronic kidney
disease in children post-renal transplantation - A single center experience
Hypertension,
hypercholesterolemia(高膽固 醇血症), bone disease, and anemia
2008 Cardiovascular complications of
pediatric chronic kidney disease
Cardiovascular
2007 Increased TNF alpha levels in
patients with chronic kidney disease are associated with an increased prevalence of atherosclerotic complications
Atherosclerotic (動脈粥樣硬化)
2006 Treatment of chronic kidney
disease-mineral bone disorder and vascular complications
mineral bone disorder and vascular
2006 Glycemic control predicts diabetic
extrarenal microvascular
complications but not renal survival in patients with moderate to severe chronic kidney disease
Diabetic extrarenal microvascular
2006 Prevalence of complications in
children with chronic kidney disease according to KDOQI
Hypertension, anemia,
proteinuria, and metabolic bone disease
2006 Infectious complications in patients
with chronic kidney disease
Infectious
2006 Infectious complications in chronic
kidney disease
Preventive vaccination rates for influenza, pneumonia, and pneumococcal pneumonia; hospitalization rates for
pneumonia, sepsis/bacteremia, and urinary tract infections
2006 Carotid atherosclerosis is a good
predictor of cardiovascular
complications and all cause mortality
Cardiovascular-Carotid atherosclerosis
17
in chronic kidney disease (CKD)
2005 Complications of chronic kidney
disease - A close look at renal osteodystrophy, nutritional disturbances, and inflammation.
Renal osteodystrophy(骨性病), nutritional disturbances(營養障 礙), and inflammation
2005 Complications of chronic kidney
disease: Anemia, mineral metabolism, and cardiovascular disease
Anemia, mineral metabolism, and cardiovascular disease
2004 Epidemiology and prevention of
cardiovascular complication in chronic kidney disease patients
Cardiovascular
2003 Cardiovascular complications in
chronic kidney disease
Cardiovascular
2003 Chronic kidney disease as a risk
factor for bleeding complications after coronary artery bypass surgery
Bleeding complications after coronary artery bypass(繞道) surgery
2002 Systemic complications of chronic
kidney disease - Pinpointing clinical manifestations and best management
Systemic complications 本研究綜合統整了至今為止標題所提到有關慢性腎臟病與併發症的相關文 獻，發現慢性腎臟病至今所提到的併發症以心血管疾病為文獻探討大宗，接著貧 血、骨疾病居第二，感染、手術後出血與神經疾病、發炎位居第三，剩下的像是 胃腸疾病、糖尿病相關疾病、營養障礙、酸中毒、甲狀旁腺機能亢進、低白蛋白 血症、高磷血症、低鈣血症、高膽固醇血症、系統性疾病都有文獻探討提及，這 些文獻探討的慢性腎臟病併發症大多為大眾所注意的慢性腎臟病併發疾病，當然 更細部對於慢性腎臟病的併發症或是探討慢性腎臟病有可能引發的疾病整理尚 不全面，然而對於本研究欲探討的主題-慢性腎臟病與梅尼爾氏症相關研究的文 獻探討，本研究的文獻蒐集算是做得非常足夠。
18
1.5.2 梅尼爾氏症的危險因子
假使在疾病發生前，我們可以清楚了解該疾病的危險因子，加以注意並進一 步採取預防措施，便可以減少該疾病的發生，在本研究中，欲探討慢性腎臟病的 罹患是否會引發梅尼爾氏症的風險，在這樣的假設下，慢性腎臟病就為梅尼爾氏 症的危險因子，欲開始本研究，首先梅尼爾氏症的危險因子有哪些就是必須被了 解的，因此，表 1.12 整理了相關提及到梅尼爾氏症危險因子的文獻列於其下， 除了 2008 年發表的文獻所提到的因子為降低風險的因子外，其餘的為目前文獻 提及的梅尼爾氏症的風險因子，透過這些文獻的整理，我們可以發現，慢性腎臟 病尚未被發表且探究，因此更加深本研究的探討動機。 表 1.12 梅尼爾氏症的危險因子 年份 標題 危險因子 是否予以證明 2013 Polymorphisms in genesinvolved in the free-radical process in patients with sudden sensorineural hearing loss and Ménière's disease. Genes：caveolin 1 (Cav1; rs3840634)、nitric oxide synthase 3 (NOS3; rs1799983) Yes, Calculated odds ratios 2013 Association Between Polymorphisms in Genes Encoding Methylenetetrahydrofolate Reductase and the Risk of Ménière's Disease. Genes： methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene polymorphisms (C677T and A1298C) Yes, Calculated odds ratios 2012 A replication study on
proposed candidate genes in Meniere's disease, and a review of the current status of genetic studies Genes：AQP2, KCNE1, KCNE3, HCFC1, COCH, and ADD1 Review 2012 Is allergy related to Meniere's disease? Allergy Review
2012 Meniere's disease might be
an autoimmune condition? viral infection、immune system-mediated mechanisms Systematic review
19
that
2008 Sequence variants in host
cell factor C1 are associated with Ménière's disease.
minor allele(reduced risk) Yes,
Calculated odds ratios
2007 Understanding Ménière's
disease 1: causes and diagnosis.
Possible causes include noise pollution, viral infections or biological factors such as slight abnormalities of the bones around the middle ear
Mention about that
1995 Clinical survey of Meniere's
disease: 574 cases
internal diseases (e.g. hypotonia, hyperlipidemia, diabetes mellitus), allergy or an affection of the paranasal sinuses
Mention about that
1995 Epidemiological study of
severe cases of Meniére's disease in Japan
otitis media statistically
different
1990- 1991
Pathogenesis of Menière's disease.
Syphilis, fractures of the temporal bone,
otosclerosis, and preceding chronic otitis media, multifactorial inheritance, autoimmune reactions and viral inflammation Mention about that
1.5.3 內耳疾病與腎病的相關研究
耳朵(ear)及腎臟(kidney)雖是兩個從外觀表面上看起來相差甚遠的器官， 但耳朵及腎臟之間相關的研究並非不常見，也並非沒有人進行探討，其實在臨床 案件上亦可看到許多患有腎臟疾病及需要洗腎的洗腎病友常會有頭暈、無法平衡、 耳朵隆隆響…等不舒服的感覺，更甚者還有可能造成聽力損失的情況。腎臟疾病 的罹患時常帶動著全身的變化，事實上這兩個看似相差甚遠的器官，透過各種媒 介兩者的關係並不如想像中遙遠，下面我們列出了六點與這兩個器官有所關聯的 文獻整理。20 1. 擁有共同抗原的腎臟與耳蝸 2. 腎病與聽力障礙擁有共同的基因或蛋白 3. 水通道蛋白在腎臟與內耳中扮演的角色 4. 藥物使用所造成的腎毒性與耳毒性 5. 腎功能衰竭引發的尿毒症神經病變與聽力障礙 6. 血液透析與耳症狀的關聯 1. 擁有共同抗原的腎臟與耳蝸 在解剖學上，耳朵和腎臟具有相似的超微結構(ultra-structural level)， 而在生理機制上，耳朵和腎臟有使體液和電解質平衡的功用，這些常見的功用也 反應於藥理作用上。腎臟與聽力缺陷(hearing defects)的先天性綜合症已被大 量調查，為了在共同的發病機制中找出一個單一的致病程序。因此 Quick 等人 (1973)為了找出腎臟與外側耳蝸壁(lateral cochlear wall)可能存在的共同抗 原 (shared antigenicity) ， 使 用 了 免 疫 組 織 化 學 法 (immunochemistry and immunohistochemistry)，此種方法在抗體上結合了螢光或可呈色的化學物質， 利用抗原與抗體間具有專一特性的結合反應來檢測細胞或組織中是否有目標抗 原的存在，其法不只可用來測知抗原的表現量，抗原所表現的位置亦可一併被觀 察到。以大鼠(rat)及豚鼠(guinea pig)作為實驗研究動物，抗大鼠血清及抗豚 鼠血清則分別由山羊(goat)與兔子(rabbit)產生，為了產生血清，標本的血管紋 (stria vascularis)由耳蝸解剖而來，使用直接(direct)或間接(indirect)的螢 光染色方法及光組織學(light histology)，透過多種方法，最後發現了耳蝸及 腎臟具有非常相似的共同抗原(shared antigenicity)，甚至透過實驗證明了上 皮成分中具有非常相似的抗原[46]。 2. 腎病與聽力障礙擁有共同的基因或蛋白 在基因和蛋白質上，也有研究提出其間在腎臟和聽力損失之間的關係， Quan-yuan 等人(2005)就提出 G8 此種新穎的蛋白質結構域，顯示於 PKHD1, KIAA1199, TMEM2 等疾病相關的蛋白質上，據報導人類 PKHD1 上的兩個 G8 蛋白 結構域錯義突變(mis-sense mutations)導致蛋白較不穩定，與隱性多囊腎 (polycystic kidney disease)有所相關；而非綜合性聽力損失(non-syndromic hearing loss disease)中的 KIAA1199, TMEM2 等蛋白質中一樣存有 G8 此蛋白質 結構域[47]。
3. 水通道蛋白在腎臟與內耳中扮演的角色
對腎臟而言，腎臟依賴著水通道回收體內的水分，水通道蛋白(Aquaporins) 亦稱水孔蛋白，可以控制水在細胞中的進出，如圖 1.3，目前在動物及植物細胞 中已經發現多種不同的水通道蛋白，水孔蛋白的存在使得細胞可以快速調節自身
21 體積與內部滲透壓，在水的代謝中扮演著重要的角色。 圖 1.3 水分子通過水通道蛋白之示意圖。 圖片來源：水通道蛋白與腦水腫。 圖片說明：螺旋狀的圖示即為水通道蛋白，水分子可以經由水通道蛋白由細胞 外快速進入於細胞內。 在不同的組織器官中，水通道蛋白(AQPs)的種類與表達情況也有所不同，其 中腎臟的亞型分佈相當多，至少有 AQP1、2、3、4、6、7、11 等七種[48]，最 受關注的水通道蛋白為 AQP1-4，其中又以 AQP1 和 AQP2 在調節腎臟水平衡中 發揮重要作用。水通道蛋白不只於腎臟中被發現，AQP1 亦被證實存在於內耳[49]， 而後七個水通道蛋白亞型亦被證明存在於內耳中，分別是 AQP1-5、7、9 [50]， 這七個水通道蛋白在內耳的表現多集中於與內淋巴相關的部位，進一步表明 AQP 對調節內耳液體、維持正常聽覺平衡有著關鍵的功用，圖 1.4 顯示了在內耳 及感覺神經器官中，隨著細胞的不同，亦分佈著不同亞型的水通道蛋白。
22 圖 1.4 內耳及感覺神經器官示意圖-在不同的細胞中，水通道蛋白的種類分佈。 圖片來源：[50]。 圖片說明：(A)內耳膜迷路中包括三個部分:前庭神經上部 (囊、半規管), 前庭 神經下部 (耳蝸、球囊)以及內淋巴囊 (B-E)黑色虛線部分將外淋巴液和內淋巴 液分開。
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由上可看到，腎臟及內耳中都分佈著許多水通道蛋白，人體中部分的水分調 節亦由這些水通道蛋白控制著，有研究指出水通道蛋白基因的突變可能干擾內耳 動態平衡及內淋巴積水，即為梅尼爾氏症的發病機制[51]。
Eckhard 等人(2012) 特別針對 AQP2、AQP4 和 AQP5 這三種最廣為研究的水 通道蛋白亞型進行探討，文中描述了 AQP2、AQP5 於淋巴液中的再吸收與分泌以 及 APQ4 於細胞體中的平衡功能，從病理生理上顯示出這些水通道蛋白亞型涉及 了體液的調節功用，由於水通道蛋白出現障礙進而導致內耳疾病的發生，像是梅 尼 爾 氏 症 以 及 乾 燥 綜 合 症 ， 不 只 如 此 ， 透 過 患 有 先 天 尿 崩 症 (congenital nephrogenic diabetes insipidu, CNDI)而隨後患有梅尼爾氏症的男性同卵雙胞 胎病患對腎臟與內耳之間的關聯進行研究，由於 ADH 調控的改變，使得腎集合管 (renal collecting duct)依賴 AQP2 進行再吸收的機制被打亂[52, 53]，或是 V2 受體功能缺失基因突變影響了 AQP2 的轉運功能而導致不透水的狀況，在這兩 種情形下，尿液的濃度在腎集合管中被打亂，導致每天達 20 升的低滲尿 (hypo-osmolar urine)[52-55]，Eckhard 等人整合種種相關研究最終總結內淋 巴囊(Endolymphatic sac)上皮的淋巴液經由 ADH 作用而使得 AQP2 達到調節音量 的功用，這樣的調控機制與發生於腎臟主細胞的調控相似，然而在分子機制上是 不同的[50]。 4. 藥物使用所造成的腎毒性與耳毒性 慢性腎臟病與聽力損失之間的關聯，結至目前亦有許多不同面向的研究進行 探討，在用藥方面，氨基糖苷類抗生素(aminoglycosides)的使用，隨之引起的 腎毒性(nephrotoxic)與耳毒性(ototoxic)串起了腎臟與內耳兩個器官對身體不 良反應的關聯。 已知的耳毒性藥物有近百種，像是氨基糖苷類抗生素(包含了鏈黴素、卡那 霉素、新霉素、慶大霉素…等)、大環內酯類抗生素(紅黴素…等)、抗癌藥物、 水楊酸類解熱鎮痛藥、袢利尿劑、抗肝素化製劑…等，其中尤以氨基糖苷類抗生 素的耳毒性在臨床上最為常見，氨基糖苷類抗生素在臨床上主要用於革蘭氏陰性 菌、綠膿桿菌等感染的治療，然而此類藥物常有較嚴重的腎毒性與耳毒性，腎毒 性簡單來說即是藥物引起腎功能的改變，而耳毒性亦同指的是應用或接觸某些治 療性藥物後而引起的耳蝸及前庭損害，氨基糖類藥物的腎毒性是可逆的，經由停 藥後，腎功能會有所恢復，但對於耳毒性具慢性損傷，藥物反應大多是不可逆的， 易造成永久性失聰，而這些易造成耳毒性與腎毒性的藥物，有些即是用於治療腎 臟疾病與梅尼爾氏症的藥物，例如:利尿劑的使用。 在相關的研究上，Lange 等人(2000)發表了一篇針對 20 名患有丹迪綜合症 的病患進行的研究，丹迪綜合症(Dandy’s Syndrome)的症狀為頭暈和眩暈，與 梅尼爾氏症的症狀亦有部分雷同之處，內耳中的前庭系統有維持視覺與人體感覺
24 平衡的功用，且導致丹迪綜合症的因素尚與雙邊梅尼爾氏症、顱骨骨折、雙邊前 庭障礙有所相關，此篇研究發現這 20 名病患中 15 名有使用氨基糖類藥物的歷史， 而其中的 13 名不只使用慶大霉素(Gentamicin)也使用了鏈黴素(Streptomycin)， 並發現這 13 名病患皆有周邊前庭功能被摧毀或嚴重損壞的跡象，而本研究中十 分之一的病患則由於有使用氨基糖類藥物治療的歷史而導致慢性腎病或短暫的 腎功能不全的症狀[56]，這些結果顯示慶大霉素的使用造成的耳毒性作用於內耳 的前庭部分而導致與梅尼爾氏症有所相關的丹迪綜合症，且這些病患腎功能均有 問題。 另一篇研究，Bertha 等人(2008)將藥物分類並評估這些藥物是否會對腎臟 有疑似的藥物不良反應(suspected adverse drug reactions, sADRs)，並期望 這些藥物引起的不良反應能做為誘發內耳及迷路疾病的標記，雖然實驗結果顯示 腎臟的藥物不良反應並不能預測內耳疾病，但在袢利尿劑(loop diuretics)、氨 基糖苷類及奎寧(quinine)等眾所周知會引起腎功能不良、耳朵及迷路障礙的藥 物中發現這些藥物共同會影響離子通道或離子轉運系統[57]。 5. 腎功能衰竭引發的尿毒症神經病變與聽力障礙 腎功能衰竭至終末期可能引發尿毒症，尿毒症患者可因心功能衰竭、肺部感 染、貧血而呈缺氧狀態，從而影響聽覺能力[58]，像是 Albertazzi 等人在 1988 年提出的研究，使用了電生理(electrophysiological)紀錄得知有尿毒綜合症的 病患，中心與周遭神經系統會有一定的變動，這樣的變動說明了尿毒症性神經病 變的存在，更顯示在透析治療的期間尿毒症性神經病變依舊會持續發展，一直要 到腎移植手術後，並述說有慢性腎衰竭尿毒症性神經病變的病患會導致聽力障礙 的發生(auditory dysfunction)[59]，同樣的結論於 Di Paolo 等人(1988)發表 的研究中得到，Di Paolo 等人同樣使用神經電生理技術紀錄來檢測尿毒症神經 損傷或尿毒症所誘發的異常現象，結果聽力障礙的發生再度證明尿毒性神經病變 與聽力損失間的關係[60]。 6. 血液透析與耳症狀的關聯 腎功能衰退至第五期時，病患需開始執行透析療法，透析時會有體液減少、 電解質濃度變動、血漿成份變動、滲透壓改變等狀況發生，透析帶來的這些改變 也同步的影響內耳迷路內、外淋巴液的變動，淋巴液的變少或變濃對耳朵都可能 造成一定得影響症狀。Hutter 等人於 2000 年發表的研究中提出透析病患產生的 不良反應與透析器中的醋酸纖維素膜腐朽有所相關，這是由於透析器中的醋酸纖 維素降解而使得產物進入血液中，病患因此產生不良反應，其中的不良反應包含 了聽力減退的症狀[61]。總之，聽力損失常見於慢性腎衰竭的患者，在血液透析 過程中則可能發生耳聾，Lasisi 等人(2006)使用三十來歲有慢性腎衰竭至須透 析的男女兩例患者進行研究，提出醋酸纖維素膜的降解產物是導致尿毒症、耳毒
25 性、軸突尿毒性神經病變、貧血等症狀可能的病因；聽力損失可能與迷路內之滲 透壓不平衡有所關聯；而急性迷路損傷也與醋酸纖維素膜(cellulose acetate hemodialyzer membrane)降解汙染有所相關，研究中並顯示這些透析器的使用長 達 15 年之久[62]。
1.5.4 慢性腎臟病與梅尼爾氏症的關係連結
其實兩者之間的關聯並非沒有可能，上一小節已指出腎病與內耳疾病的相關 研究連結，在這一小節我們統整已發表的文獻將慢性腎臟病與梅尼爾氏症彼此的 連結關係試著做一合理的解釋而列點如下： 1. 透析引起的滲透壓不平衡，進而誘發淋巴水腫的發生 2. 腎病排毒不易，使得神經受損進而影響淋巴水腫、聽力損失、眩暈等症 狀 3. 腎臟與內耳存在相似的超微結構且慢性腎臟病與梅尼爾氏症之間也存在 著共同的風險因子 4. 腎病患者使用的藥物所造成的耳毒性 1. 透析引起的滲透壓不平衡，進而誘發淋巴水腫的發生 我們發現一篇於 1980 所發表的研究提到，一位 47 歲聽力正常有慢性腎功能 衰竭的病患，在經過腹膜透析與血液透析後導致兩耳嚴重失聰，經過屍檢研究表 示，這位病患淋巴系統的崩毀、水腫，聽覺以及前庭感覺器官細胞的萎縮，這些 症狀的出現解釋為由於血液透析引起的滲透壓不平衡所導致[63]，另一篇於 1990 年所發表的研究在探討與觀察透析病患誘發內淋巴水腫的可能機制[64]，這些文 獻的收集讓我們可以知道透析病患導致淋巴水腫的可能性，也因此讓我們更提出 那些有慢性腎臟病的病患至需經過透析的患者，引發梅尼爾氏症的又增添其可能 性。 會發現對於慢性腎臟病與聽力損失關係之間的研究已有許多，但是慢性腎臟 病對於梅尼爾氏症疾病的關係卻沒有研究在探討，然而我們卻有找出文獻指出， 透析病患是有會增加內淋巴水腫的可能性的，在這樣的文獻提出後，對於慢性腎 臟病與梅尼爾氏症之間的關係，我們使用健保資料庫的大樣本資料優勢，觀察 2003-2007 年間患有慢性腎臟病的病患在經過三年的追蹤病排除其他可能引發梅 尼爾氏症罹患的疾病後，得出慢性腎臟病確實是會增加梅尼爾氏症罹患風險的數 據結果，來更加證明本研究所探討的主題。26 2. 腎病排毒不易，使得神經受損進而影響淋巴水腫、聽力損失、眩暈等症狀 其實對於慢性腎臟病與梅尼爾氏症之間的關聯性，本研究亦提出另一可能的 機制來解釋本研究所提出的”慢性腎臟病患會增加梅尼爾氏症罹患的風險”數據 結果的可能性。 搜尋相關文獻，我們知道尿素氮、肌酸酐、副甲狀腺素、中分子尿毒素等已 證實與神經傳導速度和周邊神經病變之表現有所相關；電生理技術已可用來偵測 尿毒症性神經損傷的中樞與周邊神經的電生理異常[60]；藉由電生理訊號發現尿 毒症狀的病患中樞與周邊神經系統有持續改變的情況，且這樣的變動在尿毒症需 透析的病患中也一樣存在 [59]；在嚴重的腎衰竭病患，組織病理學可發現周邊 神經的軸突退化以及次發性去髓質化；慢性腎臟病、腎衰竭甚至到需透析的病患， 都有研究發現其會引發神經病變的發生 [65-67]。 尿素性神經病變可影響中樞、周邊、及自主神經，當中樞神經、周邊神經受 到損傷都會引起眩暈的症狀，中樞聽覺損傷亦會引起聽力損失的情況，聽力損失 是常見於終末期腎功能衰竭的患者，尿毒的毒素，尿毒症性神經病變和軸突似乎 是可能的致病因素[58]；急性腎功能衰竭的病例伴有嚴重的尿毒症聽力損失，在 經過現場聽力病變測試顯示，人工耳蝸以及神經都有受累的情況 [68]，並且也 在一篇研究中發現，在正常人與梅尼爾氏症病患中經過檢測，發現在大多數數據 中，梅尼爾氏症病患與正常人的行波速度(travelling wave velocities)並無差別，除 了 5.7 kHz 的行波速度大大超過了正常組外，在這樣的研究結果測試下，推論為 第八神經調諧曲線(VIIIth nerve tuning curves)的受傷或擴大[69]。
因此在這些文獻的提供下，我們推測可能是由於慢性腎臟病患在排除毒素上 較不易，而這些毒素傷及神經，而導致內淋巴水腫、聽力損失等情況，雖然腎臟 病患中最後引發尿毒症的病患並不多，但在這樣的情況下我們仍能說明部分腎臟 病患可能導致梅尼爾氏症的原因。 3. 腎臟與內耳存在相似的超微結構且慢性腎臟病與梅尼爾氏症之間也存在著共 同的風險因子 另一個可能是腎臟疾病與梅尼爾氏症都擁有共同的危險因子，如年紀、相似 的基因、水通道蛋白…等，這些因素可以增加腎臟疾病的發生，同時也會提高罹 患梅尼爾氏症的風險。 舉例來說，水孔蛋白(AQP)的存在控制著人體部份的水份調節，在最近這幾 年的文獻中就顯示著水孔蛋白與梅尼爾氏症之間的致病關係，Candreia 等人於 2010 年所發表的研究中，就針對了水通道蛋白 1 至 4，調查其突變對梅尼爾氏症 的罹患是否有所相關 [51]，Maekawa 等人(2010)所提出的研究就指出在內淋巴 囊中由於壓力的提升與 V2R-cAMP-PKA-AQP2 路徑的活躍可能是導致梅尼爾氏 症的致病原因 [70]，Steinbach 等人(2012)亦提出 AQP2 與梅尼爾氏症之間的關 係與 ADH 的作用有所相關 [71]，Eckhard 等人於 2012 年發表的研究中即針對
27 AQP2、4、5 這幾個水孔蛋白亞型進行探討，提出由於水孔蛋白障礙的關係而導 致內耳調節體液等功能發生問題，乾燥綜合症、梅尼爾氏症等耳疾病隨之發生 [50]；Quick 等人所發表的文獻則指出腎臟與內耳在解剖學上具有相似的超微結 構，在生理機制上腎臟與內耳同樣具有水分與電解質的調節相同功用，並且發現 這兩個器官具有共同的抗原 [46]；而相似的水通道蛋白功能亦在慢性腎臟病中 觀察到 [55]。在這些文獻的提及下，本研究從理論上提供了一種機制，推斷慢 性腎臟病驅使梅尼爾氏症的發生是透過了水通道蛋白的介導在具有相似作用的 腎臟與內耳中。 4. 腎病患者使用的藥物所造成的耳毒性 慢性腎臟病病患常會使用利尿劑(diuretics)來紓解水腫的症狀，然而像是亨 利氏套利尿劑(furosemide)的使用卻也會伴隨著一些副作用，耳毒性就是其中之 一，這些利尿劑的使用可能會導致不可逆性的耳聾，這是因為藥劑的使用造成內 耳淋巴液電解質不平衡，內耳淋巴液的不平衡致使引發梅尼爾氏症的機轉成立， 另外像是慶大霉素(Gentamicin)的使用會導致前庭毒性的發生已廣為人知，儘管 如此，慶大霉素仍時常被腹膜透析病患使用於治療腹膜炎以及出口處的感染問題， 於 1991 年由 Chong 等人所發表的研究就針對四例腹膜透析病患使用慶大霉素進 行治療，最後建議透析病患除非沒有更適合的抗生素可以使用，否則使用慶大霉 素進行治療可使用間接性給藥的方式相較於持續給藥更能夠減小耳毒性所帶來 的傷害[72]，1982 年由 Jacques 等人發表於 LANCET 上的研究亦討論了兩名腎衰 竭患者在使用了 cephalexin 藥物後所造成的嚴重耳毒性反應-眩暈(vertigo)、頭暈 (dizziness)等症狀[73]，腎衰竭或透析病患使用氨基糖苷類藥物、袢利尿劑而有耳 毒性歷史的研究也不少[72-75]，從這些文獻上印證了上述提及的腎臟疾病與眩暈、 耳病變間關聯的可能性，而這些耳毒性副作用是否也會導至梅尼爾氏症的發生， 也提供了我們思考與研究的空間。
