利用化學選擇性的分子內Wittig反應製備苯并呋喃與呋喃化合物

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(1)國立臺灣師範大學化學系碩士論文 Department (Graduate institute) of Chemistry, National Taiwan Normal University. 利用化學選擇性的分子內Wittig反應製備苯并呋喃與呋喃化合物. Investigation of Chemoselective Intramolecular Wittig Reaction and Its Application in the Synthesis of Benzofurans and Furans. 指導教授 : 林文偉博士研究生 : 周書綺. 中華民國一百零一年六月 I.

(2) 摘. 要. 近年來有許多化學選擇性的相關研究，化學家發現這是一個很重要的概念來合成一些複雜的分子結構，像是天然物分子。1954 年德國化學家 George Wittig 發明新的反應，Wittig 反應是目前有機合成中有效地應用於合成碳碳雙鍵的方法之一。然而文獻中極少人針對分子內 Wittig 反應及試劑做進一步的研究。本論文將探討具有化學選擇性的分子內 Wittig 反應，針對這個特別的反應我們設計出中間體化合物 72’，分子上帶有 phosphorus ylide 和兩個可反應的酯基團，可經由 Michael acceptors、三乙基胺、三丁基磷和醯氯試劑製備而成。接著設計另一個中間體化合物 75’，帶有兩個可反應的官能基團酯基與醯胺基。我們預期透過具有化學選擇性的分子內 Wittig 反應，經過中間體 72’及 75’來製備苯并呋喃化合物 73、呋喃化合物 73’和 76’以及吲哚化合物 76。. 關鍵字: 化學選擇性、Wittig 反應、苯并呋喃、呋喃。. II.

(3) Abstract The investigation of chemoselectivity of reactions always attracts chemists attention because of their importance in the synthesis of complex structures of molecules like natural products. The Wittig reaction is one of the most efficient reactions for carbon-carbon double formation and is widely used in organic synthesis. However, literature survey reveals that for the study of chemoselectivity for known reactions or reagents, few of them are mentioned about intramolecular Wittig reactions. For our interest in chemoselective intramolecular Wittig reactions, we therefore proposed the intermediates 72’ with two possibly reacting ester functions and a phosphorus ylide moiety, which can be prepared from the corresponding Michael acceptors, Et3N, Bu3P, and acid chlorides. The phosphorus ylides 75’ with two possibly reactive functionalties such as an ester and an amide will also be investigated. Our study showed that the preparation of highly functional benzofurans 73, furans 73’ and 76’, indoles 76, and tetrahydrobenzofurans 78 via chemoselective intramolecular Wittig reactions from the corresponding phosphorus ylides 72’ and 75’ can be realized.. Keywords : Chemoselectivity, Wittig reactions, Benzofurans, Furans.. III.

(4) 目. 錄. Furans 第一章緒論 .................................................................................................... - 1 第二章合成策略及相關文獻介紹 .............................................................................. - 4 第一節化學選擇性相關文獻............................................................................... - 4 第二節 Wittig 反應相關文獻 ............................................................................... - 6 第三節苯并呋喃化合物合成相關文獻 ............................................................ - 10 第三章研究動機與目標............................................................................................. - 14 第一節研究動機................................................................................................. - 14 第二節研究目標................................................................................................. - 15 第四章實驗結果與討論............................................................................................. - 19 第一節反應試劑添加量的篩選......................................................................... - 19 第二節起始物苯環上不同的取代基對化學選擇性影響之探討 .................... - 20 第三節不同的 R1 取代基對化學選擇性影響之探討....................................... - 22 第四節不同的 R2 取代基對化學選擇性影響之探討....................................... - 23 第五節結論......................................................................................................... - 24 參考文獻....................................................................................................................... - 26 -. IV.

(5) 第一章緒論具有生物活性的天然物分子大多都是含有雜環結構的有機化合物。環上的原子不僅有碳原子還有其他雜原子，像是含氮原子的吡咯 (pyrrole)，含氧原子的呋喃 (furan)，含硫原子的噻吩 (thiophene)…等，帶有雜環結構的有機分子種類相當多，它們廣泛地存在於自然界中。. 圖一、雜環化合物家族自然生態環境的改變使得植物逐漸減少，大自然的醫藥寶庫逐年空乏，而人類對藥物的需求逐年增加，天然物的研究是開發新藥的基礎，藉由有機合成的方式製造藥物分子是有機化學合成的核心之一。眾多的天然有機化合物分子中，呋喃於 1870 年被德國化學家製備成功，這樣創新的有機合成研究使百年後的今天化學家仍不斷地突破傳統與創新思維。.

(6) 圖二、苯并呋喃化合物 1999 年英國的 Howlett 研究團隊設計了一系列苯并呋喃衍生物 1，期望可抑制 β-amyloid peptide 中的 A-beta 纖維生成，此種纖維蛋白是引發阿茲海默症的其中一個關鍵因素。這一系列苯并呋喃衍生物透過生物活性的檢測後，SKF74652 能有效的抑制 Aβ 纖維生成 (圖二)，使苯并呋喃為主架構的化合物為醫學發展開啟一道新曙光。. 圖三、天然的桑辛素天然藥物中桑科植物的根皮-桑白皮(Morus alba L.)2 具有降血糖、利尿、祛痰及瀉藥的功效，學者將桑白皮萃取再經化學的分析後，得到數個富有生物活性的苯并呋喃化合物，圖三為桑辛素家族中的四個代表。具有生物活性的天然物分子是化學家有機合成的目標，複雜的天然物分子常帶有多個官能基，合成的過程中最常面臨到一種試劑可能和一個或同時和兩個以上官 -2-.

(7) 能基反應，我們可以透過試劑的篩選、官能基的保護、添加配位基來改善這些合成障礙。近年來有許多化學選擇性 (chemoselectivity)3 相關的探討研究，當我們在設計多步驟的合成前，了解化合物結構中的化學選擇性，避免預期以外的副產物生成，有助於提高合成效率，所以化學選擇性的研究是相當重要的課題。. -3-.

(8) 第二章合成策略及相關文獻介紹本論文針對 (1) 化學選擇性 (2) Wittig 反應 (3) 苯并呋喃的合成此三大標的介紹過去已發表過相關且具有代表性的文獻。第一節化學選擇性相關文獻 2008 年 Ohshima 和 Mashima 研究團隊合作發表在化學選擇性下對醇胺化合物 (aminoalcohol, 1) 進行氧原子的醯化反應 (O-acylation)4。醇胺化合物中具有醇和胺兩個親核性的官能基 (nucleophilic groups) 可進行醯化反應，我們都知道胺基的親核性較好，在這樣的反應中即使有過量的醇試劑，醇胺化合物仍以胺基醯化為主要產物，若要使氧原子醯化是一個非常困難的任務。. 式一、醇胺化合物 1 進行醯化反應式一，路徑 a 為 Schotten–Baumann 反應，是一個常見且有效率的氮原子醯化反應；如果想要改變反應的化學選擇性，路徑 b 將胺基端上保護，接著進行氧原子醯化反應後再去保護，即可得帶有酯官能基團產物 3。作者 Ohshima 和 Mashima 研究團隊以反轉醇胺化合物 1 的化學選擇性及減少反應的副產物為目標，設計路徑 c，利用 Zn4(OCOCF3)6O 的鋅簇催化試劑 (zinc cluster, 4)，它是親氧性試劑(oxophilicity) 有助於酯基及內酯的生成。醇胺化合物 1a 與苯甲酸甲酯 (methyl benzoate, 5) 在鋅簇催化試劑 4 反應下迴流十八個小時 (式二)，得到產率 99 %的氧原子醯化產物 3a， -4-.

(9) 沒有得到氮原子醯化產物 2a，成功的將化學選擇性反轉並且得到很好的產率。. 式二、醇胺化合物 1a 在鋅簇催化試劑下進行醯化反應 2008 年 Buchwald 研究團隊發表利用金屬催化具有化學選擇性的吲哚酮 (oxindole, 6) 芳香化反應 5，當脂肪族環醯胺 (cyclic aliphatic amides, 7) 與芳香性鹵化物 (aryl halides, 8) 在鈀或銅的金屬催化下進行交叉耦合 (cross-coupling) 反應，使未帶有保護基的環醯胺 7 可進行氮原子或碳原子的芳香化，因為氮上氫 pKa 較 α 號位碳上的氫來的小，在鈀或銅的催化下最終只會得到氮原子芳香化的化合物 9 (式三)。然而吲哚酮 6 氮上的氫與 α 號位碳上的氫 pka 相當時，則會出現化學選擇性這個有趣的問題，不論芳香性鹵化物 8 在化學選擇性下加成在哪個位子都具有很重要的應用價值。. 式三、利用鈀和銅催化氧化吲哚化合物 6 的芳香化反應利用 Pd2dba3 鈀金屬催化劑和 XPhos 配位基進行交叉耦合反應，使芳香性鹵化 -5-.

(10) 物 10 對吲哚酮 6 芳香化後得到單一化學選擇性產物 11 (式四)。利用 CuI 銅金屬催化劑和 CyDMEDA 配位基進行交叉耦合反應，使芳香性鹵化物 12 對吲哚酮 6 芳香化後得到化合物 13 (式五)；在這個化學選擇性的反應中，芳香性鹵化物 9 可使用帶有間、對位的取代基，若使用鄰位取代基的化合物 8 即使在高溫下也無法活化銅與碳的鍵結生成。Buchwald 研究團隊將這個具有化學選擇性的反應使用 DFT 進行理論計算，計算後發現吲哚酮 6 偏好生成氮原子芳香化的化合物。 Buchwald 研究團隊根據吲哚酮化合物 6 的特性成功地使用不同的金屬與配位基調控化學選擇性。. 式四、吲哚酮三號碳的芳香化反應. 式五、吲哚酮氮原子的芳香化反應. 第二節 Wittig 反應相關文獻. -6-.

(11) 1953 年德國化學家 Grorg Wittig 意外地發現新反應 6，Wittig 當年想要利用亞甲基三苯基膦烷 (methylenetriphenylphosphorane, 14) 與二苯酮 (benzophenone, 15) 合成五苯基磷 (pentaphenylphosphorus, 16)，最後這個反應並不如預期的結果，反而得到了三苯基氧化膦 (triphenylphosphane oxide, 17) 和 1,1-二苯基乙烯 (1,1-diphenylethylene, 18) (式六)。透過這個新的合成技巧，讓我們可以利用醛酮化合物 19 的羰基和 phosphorus ylide 20 反應，生成含氧的四圓環中間體 (oxophosphetane, 21)，再脫去氧化膦 22 後，生成具有烯烴官能基 (olefin) 的化合物 23 (式七)。此新發明名為 Wittig 反應，並且在 1979 年 Wittig 因此發明獲得諾貝爾化學獎。. 式六、Grorg Wittig 發明新反應. 式七、Wittig 反應 1955 年這個新穎的合成方法被 Inhoffen 研究團隊引用，合成 Vitamin D 化合物 24，第一個引用 Wittig 反應所發表的合成應用 (式八)7。. -7-.

(12) 式八、第一個利用 Wittig 反應的合成應用至此之後 Wittig 反應廣泛的應用在有機合成中，且大量地使用在工業化學 8， 1977 年 Horst Pommer 將一個含有十五個碳的 phosphorus ylide 25 片段和另一個含五個碳的羰基片段 26，藉由 Wittig 反應合成維他命 A 27 (式九)。當時維他命 A 平均每年需求量為 600 公噸，因合成效率提高生產量也逐漸增加，同時有助於化學結構相似的胡蘿蔔素 (β-Carotene) 與桔黃素 (citranaxanthin) 的合成。. 式九、利用 Wittig 反應合成 Vitamin A 27. 2009 年 Chass 研究團隊發展可催化的 Wittig 反應 9，Wittig 反應會生成氧化磷 30 副產物的特性常被忽略，而氧化磷還原成磷的方法很少，於是 Chass 研究團隊為了使 Wittig 反應可更廣泛地應用，設計了氧化磷還原再利用的催化反應，四個步驟 (式十)：(1) 首先生成 phosphonium salt 28；(2) 利用鹼性試劑對 phosphonium salt 28 進行去質子化後生成 phosphonium yield 29；(3) 氧化磷 30 的產生伴隨烯烴化合物 31 生成；(4) 還原氧化磷 30，使磷試劑 33 重回催化循環中。. -8-.

(13) 式十、磷催化 Wittig 反應 Chass 研究團隊設計了可以被二苯基矽 (Ph2SiH2) 還原的磷試劑 3410 來進行可催化的 Wittig 反應，將苯甲醛 (benzaldehyde) 和溴乙酸甲酯 (methyl bromoacetate) 在催化量的磷試劑 34，以碳酸鈉 (Na2CO3) 為鹼性試劑，甲苯為溶劑在高溫攝氏一百度西下反應 24 小時，得到烯烴化合物 35，產率 60%，在這個條件下反應有很好的化學選擇性 (式十一)。. 式十一、可催化的 Wittig 反應. -9-.

(14) 第三節苯并呋喃化合物合成相關文獻苯并呋喃是許多具有生物活性分子與天然物的主要核心架構，十九世紀一直到現在，化學家仍不斷的提出新的方法來製備苯并呋喃與其他雜環化合物。 2010 年 Buchwald 研究團隊設計 O-arylhydroxylamine 化合物 36 與丙酮基化合物 37 生成 O-arylketoxime 38，化合物 38 會經由分子內重排得到苯并呋喃產物(式十二)11。此合成反應經過類似 Fischer indole synthesis 的合成機制 12，首先 O-arylketoxime 38 電子轉移平衡生成 39，經過 [3,3]- sigmatropic 重排反應得到化合物 40，接著使化合物 40 恢復芳香化後，化合物 41 芳香環上醇的氧原子親核性加成到亞氨 (imine) 的碳原子，電子轉移後生成新的五圓環，最後脫去一分子的胺基，得到苯并呋喃 43。. 式十二、苯并呋喃化合物 43 反應機制. 根據式十二推測的反應機制後，使 O-arylhydroxylamine 的化合物 44 和的苯基 - 10 -.

(15) 丙酮 45 在鹽酸水溶液及 1,4-二氧六環 (1,4-dioxane) 共同溶劑下進行反應，加熱至攝氏七十度西，反應一小時即可快速得到苯并呋喃化合物 46 (式十三)。Buchwald 研究團隊發表這個新的反應路徑來合成苯并呋喃化合物，反應雖然在一至二小時內完成，然而 O-arylhydroxylamine 44 起始物的合成是最具困難的一個部分。. 式十三、苯并呋喃化合物 46 的合成近年來有很多的合成苯并呋喃化合物的研究，合成焦點在呋喃環上二號位和三號位碳上增加取代基13，2010年Davies研究團隊設計一個苯酚鄰位上帶有乙酮基的化合物 (1-(2-hydroxyphenyl)-2-chloroethanones, 47) 14，欲使化合物 47 在位向選擇性後增加取代基在二號碳或三號碳上，進而得到苯并呋喃化合物 48 或化合物 49 (式十四)15。 Davies研究團隊設計讓化合物 47 與格林鈉試劑 (Grignard reagents) 反應生成化合物 50，若要合成二號碳上有取代的苯并呋喃化合物 48，要經過一個很重要的 [1,2]-aryl migration的機制；另一方面，不經過遷移機制下的反應會得到取代基在三號碳上的苯并呋喃化合物 49。. - 11 -.

(16) 式十四、利用位向選擇性來合成苯并呋喃化合物的反應機制. 式十五、合成取代基二號位或三號位碳上的苯并呋喃化合物 Davies 研究團隊發現溫度的控制對於 [1,2]-aryl migration 是一個關鍵因素 (式十五)，當化合物 47 與格林鈉試劑在攝氏零下三十度西以下的環境反應，發現化合物 51 的生成，分離後並沒有發現 [1,2]-aryl migration 的產物。化合物 51 在碳酸鉀的鹼性試劑並且於室溫下反應可得到化合物 53 產率 80%，另一個使用鹼性較強的格林鈉試劑加熱反應而得到化合物 52 產率 77%。我們可以發現鹼性試劑 pka 強度與溫度可以改變此反應的位向選擇性得到不同的產物。苯并呋喃化合物除了有芳香性的苯環與呋喃環組合外，還有非芳香性的四氫苯并呋喃化合物的組合，由於後者的合成不容易因此發表的數量很少。Gopalan 研究 - 12 -.

(17) 團隊在 2011 年發表一個不飽和的醯氧基碸基化合物 (unsaturated acyloxy sulfone, 54) 在 LHMDS 的強鹼試劑下進行分子內合環反應，得到四氫苯并呋喃化合物 56 (式十六)16。. 式十六、四氫苯并呋喃化合物 56 的合成路徑化合物 54 的製備首先由環烯酮 (cycloalkenones, 57) 和甲醛 (formaldehyde)在羰基的 α 位上進行甲基化，接著苯磺酸鈉 (PhSO3Na) 磺化後三天，純化後得到化合物 58，以 DIBAL 強鹼試劑使化合物 58 的羰基還原成羥基 (hydroxyl group)，再以苯醯氯和三乙基胺對化合物 59 進行醯化，得到化合物 54 (式十七)。. 式十七、起始物 54 的合成路徑. 將化合物 54 進行合環反應，首先使用 LHMDS 鹼性試劑將磺基旁 α 碳上的氫去質子化，使 α 碳帶負電荷具有親核性，接著親核性端攻擊酯基上的碳生成新的五圓環 55，這個過程在攝氏零下七十八度西六個小時，再回到室溫反應二十小時；因中間體 55 新生成的五圓環會有開環的問題，於是加入催化量的對苯磺酸 (p-TsOH) 反應十六小時催化質子化生成碳碳雙鍵，在長時間反應下終於得到合環產物四氫苯并呋喃化合物 56。這個反應呋喃環上的磺基未有置換其他取代基的例子，很可惜的無法廣泛地應用。 - 13 -.

(18) 第三章研究動機與目標第一節研究動機 2010 年，本實驗室發展一種新穎的合成方法來製備多取代的呋喃化合物 60 (式十八)。我們利用一個具有 Michael acceptor 的化合物 61 和親核試劑三丁基磷 (tributyl phosphine, PBu3)、醯氯試劑 (acid chloride, 62 ) 及鹼試劑三乙基胺 (triethylamine, Et3N) 在室溫下進行一鍋化反應，可快速地得到呋喃化合物 60。. 式十八、新穎的合成法製備多取代呋喃 60 具有 Michael acceptor 化合物 61 的製備，首先由三丁基磷親核試劑進行 1,4-Michael 加成反應，電子轉移到氧原子上得到中間體化合物 63，再由氧原子親核性攻擊醯氯試劑，脫去氯離子同時生成化合物 64，接著三乙基胺進行去質子化後得到中間產物 65，這是一個 phosphorus yield 化合物，此反應的關鍵是進行分子內 Wittig 合環反應，生成含氧的四圓環化合物 66，脫去氧化磷 67 也同時生成多取代呋喃 60。 - 14 -.

(19) 我們的研究團隊利用有機磷試劑進行分子內 Wittig 反應的應用，最初於 2010 年發表四取代呋喃化合物 68 的製備方法 17，2011 年發表三取代呋喃化合物 69 的製備方法 18，2012 年發表苯并呋喃化合物 70、苯并噻吩 (benzothiophenes)、吲哚 (indoles) 的製備方式 19，以及 2012 年發表香豆素 71 的製備 20 (式十九)。. 式十九、有機磷試劑進行分子內 Wittig 反應的應用第二節研究目標第一章已經有相關的文獻介紹，我們發現近年來有許多探討化學選擇性的研究，在這些研究中，常使用一些劇烈的反應條件或是加入催化劑來改變化合物分子的化學選擇性，有一些甚至是使用少見且不便宜的化學試劑來進行反應；在苯并呋喃化合物的合成方法中，有許多合環反應非常地快速，但它們的起始物卻不容易製備，還有一些是多步驟合成也有一些是長時間合成。在進行化學合成前，如果我們能使 - 15 -.

(20) 用容易合成的起始物搭配容易取得的反應試劑在溫和的反應條件進行反映，一定可以被廣泛地應用。延續 2011 年苯并呋喃製備的概念，我們設計一個具有化學選擇性的分子內 Wittig 反應，利用這個反應有一個很特別的中間體化合物 72’來探討 Wittig 反應的化學選擇性 (式二十)。這個具有化學選擇性的 Wittig 反應是由化合物 72 開始，而化合物 72 的合成是將水楊醛 (salicylaldehyde, A) 和苯乙酮 (acetophenone, B) 進行 Aldol 聚合反應，接著羥基的氧原子和醯氯試劑 (acid chloride, C) 進行醯化反應 (O-acylation)，在這樣簡單的步驟下即可得到此反應所需要的起始物。化合物 72 與實驗室常見且價格便宜的醯氯試劑、三丁基磷和三乙基胺在室溫下進行一鍋化反應。最初三丁基磷親核性試劑進行加成，電子轉移到氧原子上，氧原子醯化再經由三乙基胺去質子化後中間體化合物 72’，我們所設計的中間體 72’最特別的是分子內具有兩個酯基團可以行 Wittig 合環反應，其中 phosphorus ylide 和 (R1CO)O 進行分子內 Wittig 合環反應，會得到苯并呋喃化合物 73，另一方面 phosphorus ylide 和 (R3CO)O 進行分子內 Wittig 合環反應，得到呋喃化合物 73’。. 式二十、研究目標 - 16 -.

(21) 我們將會針對中間體化合物 72’上的官能基團 (FG、R1、R2) 與不同取代的醯氯試劑 (R3) 對分子內 Wittig 反應的化學選擇性影響作探討，另一方面嘗試將中間體 75’分子內可與 phosphorus ylide 進行 Wittig 反應的基團設計為酯基與醯胺基 (amide)，因酯基的活性較醯胺基好，預期可得到呋喃化合物 76’，接著可再透過化學選擇性的調控以得到吲哚化合物 76 (式二十一)。. 式二. 十一、吲哚的合成設計假設這個分子內 Wittig 反應在化學選擇性下可以得到苯并呋喃化合物 73 與呋喃化合物 73’，產物分子結構的鑑定是一大課題。我們發現這個兩個化合物分子量相同，無法利用質譜分析 (mass analysis) 鑑定；若使用晶體結構繞射鑑定 (X-ray)，因單次送測費用太高再加上送測時間，不符合經濟效益；然而這兩個結構不同的化合物帶有不同取代的酯基 O(COR1) 與 O(COR3)，我們可以試著將化合物 73 或 73’在鹼性條件下進行去醯化反應 (deacylation)，化合物 73 的酯基 O(COR1) 去醯化後酮-醯醇互變異構 (keto-enol form tautomerism) 得到化合物 74，此化合物新生成的羰基 (carbonyl) 旁 α位上碳有兩個氫，在 1H NMR 圖譜中會有積分值 2 的特徵峰；而 73’ 的酯基 O(COR3) 去醯化後會得到帶有羥基 (hydroxyl group) 的化合物 74’，如果我們可以利用去醯化反應來鑑定化合物分子結構，這會是個簡單又有效率的方法(式二十二)。. - 17 -.

(22) 式二十二、利用去醯化反應來鑑定化合物結構. - 18 -.

(23) 第四章實驗結果與討論. 第一節反應試劑添加量的篩選起始物 72c (FG = H, R1 = 4-BrC6H4, R2 = R3 = Ph) 與苯醯氯 (benzoyl chloride)、三丁基磷和三乙基胺在室溫下以 THF 為溶劑進行一鍋化反應。實驗前，我們預設苯醯氯反應添加當量為 X、三丁基磷反應添加當量為 Y 及三乙基胺反應添加當量為 Z，以三苯甲烷 (triphenylmethane) 為內標準品來篩選反應條件；添加量的篩選使用了三個不同的條件，起始物皆在一小時內用盡，產率 94-99%，我們最終選用 Entry3 的反應條件 (表一)。首先將 0.5 毫莫耳的起始物 72c 以 1 毫升 (0.5M) 的四氫呋喃溶劑全部溶解，接著依序加入苯醯氯 64 微升 (μL)、三丁基磷 150 微升以及三乙基胺 91 微升。起始物在反應後的 60 分鐘內消耗完，NMR 產率 94 %，經過管柱層析後分離產率 89 %。在這個例子中有很好的化學選擇性來合成苯并呋喃化合物 73c，這樣簡易且溫和的反應條件，廣泛地適用於其他不同取代基的例子。. 表一、反應試劑添加量的篩選. - 19 -.

(24) 第二節起始物苯環上不同的取代基對化學選擇性影響之探討. 針對分子內 Wittig 反應化學選擇性的探討，我們嘗試改變苯環上的取代基 FG (表二)，苯環上無取代的起始物 72a (FG = H，R1 = Ph，R2 = Ph) 與 1.1 當量的苯醯氯 (R3 = Ph)、1.2 當量的三丁基磷和 1.3 當量的三乙基胺在室溫下反應，反應 40 分鐘後得到產物 73a，產率 89%；未能確定產物分子結構，因此我們使化合物 73a 經過去醯化反應後得到產物 74a，其 1H NMR 光譜上化學位移 4.5 - 4.6 ppm 的位置有積分值為 2 的兩個氫，由此特徵可鑑定化合物 73a 分子結構為苯并呋喃化合物。起始物 72b (FG = 4-Cl)、72c (FG = 4-Br)、72d (FG = 4,6-diCl) 的苯環上 FG 為拉電子基，其中 72d 有二個氯的取代，反應 10 分鐘內可得到苯并呋喃化合物 73d 產率 90 %，反應活性較單一個拉電子基的 72b、72c 或沒有取代基的 72a 來的高。起始物 72e (FG = 4-OMe)，反應時間 1 個小時得到產物 73e，產率 87 %，電子效應使反應活性明顯下降。綜合以上五個例子，反應能在短時間內 (10 - 60 分鐘) 完成，並且得到很好的產率 (87 - 92 %)。當苯環上有推、拉電子基 (-Cl、-Br、-OMe) 時會影響分子內 Wittig 合環速率，但不影響化學選擇性。產物 73a - e 經過去醯化後，產物皆為苯并呋喃化合物 74a-e，這個良好的化學選擇性策略可以有效地合成苯并呋喃化合物。. - 20 -.

(25) 表二、置換苯環上不同的 FG 官能基. - 21 -.

(26) 圖四、化合物 73a 之 X-ray 單晶結構(CCDC NO. 865909). 第三節不同的 R1 取代基對化學選擇性影響之探討為了更了解分子內 Wittig 反應的化學選擇性，接著我們將嘗試改變 R1 基團，固定其他官能基團 (R2 = R3 = Ph) 來討論分子內 Wittig 反應的化學選擇性 (表三)。起始物 72f (R1 = 4-BrC6H4)、72g (R1 = 3-ClC6H4)、72h (R1 = 4-OMeC6H4) 及 72i (2-BrC6H4)，這四個化合物的 R1 官能基團皆為芳香族，反應約在 40 - 70 分鐘終止，皆在單一的化學選擇性下得到產物苯并呋喃化合物，產率 74 - 91%。我們設計起始物 72i (R1 = 2-BrC6H4)，預期 Wittig 反應會因 R1CO2 有立體障礙效應使 phosphorus ylide 會選擇與 R3CO2 反應得到呋喃化合物，然而 60 分鐘反應結束，純化後並沒有預期的化學選擇性，仍以苯并呋喃化合物 73i 為產物。由以上實驗得知芳香族 R1 上的取代基不論是在臨、間、對任何一個位置，對於此反應速率及化學選擇性影響不大。起始物 72j (R1 = CH3)、72k (R1 = i-Pr)、72l (c-Hexyl)，這三個化合物 R1 官能基團皆為脂肪族，此反應可在 40 - 90 分鐘結束，得到產率 71 - 80 %。我們預期 R1 官能基團為脂肪族，反應可能因立體障礙因素而化學選擇性反轉，將產物 73j – k 利用去醯化反應鑑定其結構，最終化學選擇性仍然沒有反轉，皆為苯并呋喃化合物。其中起始物 72j 的 R1 為一級烷基，而 72k、72l 的 R1 為二級烷基，二級烷基有立體障礙效應的呈現，影響 Wittig 合環速率。 R1 的官能基團不管是活性較好的芳香族或者是較差的脂肪族，反應都很快 (40 90 分鐘)，且能得到高產率 (71 - 91 %)，與良好的化學選擇性。 - 22 -.

(27) 表三、置換不同的 R1 官能基. 第四節不同的 R2 取代基對化學選擇性影響之探討先前討論 FG 和 R1 官能基團對此分子內 Wittig 反應的影響，中間體 72’ 的 phosphorus ylide 經過良好的化學選擇性後，最終能得到單一化學選擇性的苯并呋喃化合物。接著我們將固定為苯環 FG 為溴 (4-Br)、R1 為苯基 (-Ph)，置換 R2 官能基團來探討化學選擇性 (表四)。起始物 72m (R2 = 2-BrC6H4)、72n (R2 = 4-BrC6H4)、72o (R2 = 4-OMeC6H4)，這三個化合物的 R2 是芳香族，10 - 90 分鐘可完全反應並得到產率 73 - 83 %，化學選擇性後的產物仍為苯并呋喃化合物；起始物 72m 和 72n 帶有拉電子基，反應性明顯地較帶有推電子基的 72o 來的好。72p 的 R2 是脂肪族的環己烷 (R2 - 23 -.

(28) = c-Hexyl)，反應時間拉長到 150 分鐘結束，得到苯并呋喃化合物 73p 產率 85%。 R2 官能基團明顯地影響著分子內 Wittig 反應的合環速率，卻不影響化學選擇性，但這個 Wittig 反應的化學選擇性依舊是我們想要探討的對象。. 表四、置換不同的 R2 官能基. 第五節結論. 沿用本實驗室已發表的分子內 Wittig 合環反應，再加上有機合成中重要的化學 - 24 -.

(29) 選擇性概念，於是我們設計了中間體 85 來探討具有化學選擇性的分子內 Wittig 合環反應，中間體 91 可簡單地透過改變 FG、R1、R2、R3、X 的官能基團及改變添加的醯氯試劑來探討這個反應的化學選擇性。這個具有化學選擇性的分子內 Wittig 反應，儘管改變了 FG、R1、R2、R3、X 的官能基團，我們發現中間體 phosphorus ylide 有極高的化學選擇性與 (R1CO)O 基團進行 Wittig 反應得到苯并呋喃化合物 73 或吲哚化合物 76。當(R1CO)O 與 (R3CO)O 兩酯基活性差異極大，搭配(R1CO)O 基團具有立體障礙效應時，可以改變 phosphorus ylide 的化學選擇性與(R3CO)O 基團反應得到呋喃化合物 76’。將中間體 91 中的 (R1CO)O 設計為帶有醯胺基的 (RCO)NBn 中間體 75’，這個設計雖然沒有改變化學選擇性，卻也能有效率地合成吲哚化合物。將化合物 91 主架構的芳香環置換為六圓環，化合物 77 沒有預期的化學選擇性，卻巧妙地得到四氫苯并呋喃化合物 78，並且引發我們設計不透過化學選擇性的 Wittig 合環反應來得到四氫苯并呋喃化合物 86a 和 86b。這個具有化學選擇性的 Wittig 合環反應讓我們設計了很多的反應，有些雖然不如預期設計的化學選擇性，得到預期外的產物卻也讓我們這個新穎的合成法多了很多新的想法與新的希望!. - 25 -.

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