有機催化Michael加成反應的動力學分割之探討

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(1)國立臺灣師範大學化學系 Department of Chemistry, National Taiwan Normal University. 碩士論文. 有機催化 Michael 加成反應的動力學分割之探討. Organocatalytic Kinetic Resolution of Nitroallylic Acetates with Oxindole via SN2’ Process. 指導教授：陳焜銘博士研究生：林靜怡. 中華民國一 ○ 三年七月.

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(3) 簡. 歷. 作者：林靜怡生日：民國 78 年 12 月 19 日籍貫：臺灣台北學經歷：民國 97 年. 臺北市立中崙高中. 民國 101 年私立輔仁大學化學系畢業民國 103 年國立臺灣師範大學化學研究所碩士班畢業.

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(5) 謝誌兩年一轉眼就過了，如今我也來到了人生的十字路口，面對未來許多的不確定，其實是既期待又害怕受傷害。當初，在因緣際會下進入陳焜銘老師的實驗室，如今回想貣來，自己實在是做了一個很棒的選擇。老師在實驗及課堂上的細心指導，私底下的幽默談吐及關心照顧，使我獲益良多；謝謝老師總是信任我，讓我放手去做，並適時的給予我信心及鼓勵，相信在未來的路上，老師的提醒及叮嚀會陪伴我左右。也感謝口試委員楊德芳及黃文彰老師，於百忙中抽空前來參加我的論文口試，因為老師們的蒞臨指導，使我的論文更添完整。另外，由於有學長姊們不吝嗇的幫忙，我才能走到今天。首先要感謝黃琬澐學姊，推甄放榜的那天，或許是因為學姊的引薦，老師才會一口答應要收我進來吧，又因為我的求好心切，大四下就來實驗室報到，卻苦了帶我的學姊，在趕論文的忙碌時刻，還要照顧我這個小鬼，學姊從來沒有抱怨，總是溫柔且細心的指導，希望學姐的博士之路一切順利；細心的包子學長，老實說，我第一次見識到這麼龜毛的男生，實驗室的大小事情都能有條不紊的辦好，不知為何，有包子在的實驗室，總是讓人特別安心，難道是年紀大的關係(?)，也謝謝你畢業後還經常跑回來找我們玩，還讓我搭了好幾次的便車，更幾度給予超專業的建議，讓我渡過實驗低潮；欺善怕惡的陳彥銘，因為學長長得太兇說話又大聲，一開始還不敢跟你說話呢！看到你對實驗的熱情與執著，打從心底產生敬佩，感謝你不時地耳提面命，半是關心半是恐嚇的擔心我的實驗進度，總是大方地分享經驗，並給予協助，使我順利完成實驗；hood 好鄰居簡崇瀚，因為那不標準的發音，加上發明成語的功力，總是為實驗室製造不少笑料，你應該算是最常聽我抱怨及碎碎念的學長了吧，也常常講大道理開導我，謝謝啦~或許之後可以考慮轉行去當諮詢師呢；吃素的侃甫，遇到同一天生日的你，真是好巧阿，認識學長後才發現原來到處都有素食餐廳，讓每天煩惱要吃什麼的我，又多了新選擇，看學長都是默默為實驗室付出及努力，將來一定是個好老師，祝你早日取得教師資格！美食家.

(6) 立梓，每次看到學姊在網路上的貼文，都讓人好心動，但每次都沒行動，佩服學姐說走就走，還能一個人騎車到處玩的勇氣，謝謝學姐在畢業典禮當天，還特別帶小熊維尼氣球回來。還要感謝已畢業的學長姐們，蓉萱學姐、羿均學姐、依旻學姐、奕杰學長、倫輔學長、積瑞學長，因為有你們的鋪路及論文貢獻，我們才能享受之後的成果。也感謝同一屆的實驗室夥伴咪咪、紹銘、祐松、晃伊，因為彼此的相互扶持，終於也讓我們到了畢業的這一刻。親愛的咪咪，總是能以正面的思維面對事情，是我要努力學習的態度，一貣經歷兩年的汗水淚水，以及最後的緊繃趕 data 時刻，每次都覺得還好實驗室有妳，畢業後，我會懷念一貣抱怨、聊八卦的日子，就算去了台中，也別忘了要保持聯絡喔！最會耍寶的紹銘，鬼點子特別多的你，總是能為實驗室帶來歡笑，也因為你的好人緣，替我省了不少麻煩的雜事，不會忘記連老師都稱讚的綠豆薏仁湯，和冬至時的紅豆湯圓，都可以去開店了，發財後別忘了老同學阿；未來的博士鄭祐松，從碩一就開始管理公積金，真是辛苦了，也常常幫忙解決電腦相關的疑難雜症，從你身上學習到很多做實驗時被我忽略的小細節，未來的鄭博士，加油囉！系羽隊長林晃伊，之前常常不小心侵占你休息室的位置，真是抱歉阿，同為 KR 的苦難者，還大方的借給我貣始物救急，因為教程的關係不能一貣畢業，祝你一切順利。 K.Chen 第一次的全女學妹群，一轉眼就要升碩二了，變成學姐的妳們，是未來實驗室的棟樑，一定要撐下去阿！超 Man 的怡雅，活力旺盛的你，總是讓實驗室充滿能量，雖然常常做出讓人驚訝的瘋狂舉動，對實驗很有熱情也很有想法，別考慮了，博班簽了啦！小可愛芸菩，總覺得妳很像卡通人物，但騎貣車來也是頗有架式呢，每次看妳輕鬆拿到結晶，真是讓人佩服又羨慕，我也好想要有一雙做實驗的手喔；卷姊芸毓，一開始文靜有氣質的妳，沒想到經過一年的洗禮，已經很有學姐的樣子，對大家的調侃也可以應對自如，到底應該要替妳開心還是難過呢；瑩璇師兄，看著妳從實驗不太上手到現在，雖然過程中難免跌跌撞撞，但妳總是以自己的步伐努力前進，期望妳在辛苦之餘，也能從中找到樂趣堅持下去，.

(7) 兩年其實一眨眼就過了，加油喔！得至、富傑、品翰、證順、紀顯身為碩班新鮮人的你們，一開始肯定會覺得很辛苦吧，希望你們都能在 K.Chen 找到屬於自己的未來，擁有充實精彩的碩士生活。好姊妹珮珮、啾啾、小奴、哆啦、寧寧，在繁忙中的小聚會，是最開心也最放鬆的事，同為研究生的妳們，在不同的學校為共同的目標所努力，如今都已修成正果，即使畢業後各奔東西，也要記得當初相約的旅行喔。最後感謝我的家人，爸爸、媽媽、小靜、小剛，忍受我每天早出晚歸，都沒分擔家務，偶爾還要等我的門，在實驗不順利時，包容我的壞脾氣，因為有你們的支持與鼓勵，我才能無後顧之憂，順利的完成學業。兩年說長不長，說短不短，過往的日子如跑馬燈般浮現在眼前，一切都好像是昨天的事。感謝所有參與我碩士生活的你們，因為有你們才有今天的我，謹以此謝誌獻上最誠摯的祝福與感謝。. 靜怡 2014.08.

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(9) 摘要近年來，以有機催化方式製備具有高光學純度的化合物，被化學家們視為合成化學的挑戰，除了利用催化劑進行直接的催化反應，以有機催化的動力學光學分割方法，同樣可以獲得具有高光學純度的化合物，且在文獻上已有許多探討。然而，大部分的動力學光學分割反應，多以外消旋混合物作為親核試劑，藉由 N/O-醯化或 O-矽烷化反應達到光學分割的目的，使得動力學光學分割於應用上有所限制。本研究使用外消旋丙烯基醋酸酯作為親電子試劑，結合羥吲哚衍生物，藉由 SN2’反應，進行動力學光學分割。反應以雙官能辛可寧丁-硫脲衍生之催化劑催化，利用催化劑具雙官能基的特性，同時活化親核試劑及親電子試劑，經由 SN2’ 反應後，得到具有高立體選擇性的產物（最高 92% ee 和 > 95:5 dr）。同時建構兩個相鄰的手性中心，並且回收(S)-form 的起始物，在光學純度上也有不錯的表現（最高 79% ee）。. 關鍵字：有機動力學光學分割.

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(11) Abstract Recently, how to prepare enantioenriched compounds in organocatalytic way still remain elusive. Except using direct organocatalytic asymmetric reaction, kinetic resolution is another alternative to provide highly enantioselective substances. However, most of kinetic resolution methods use racemates as nucleophile and, at the same time, resolve these nucleophiles, such as alcohols and amines, via O/N-acylation and O-silylation. Such a character was a restriction to applications of kinetic resolution method. An. Organocatalytic. Kinetic. Resolution. towards. multi-chiral. densely. functionalized molecules has been described. A bi-functional cinchona alkaloid derived thiourea catalyst was employed effectively to provide diverse functional products through kinetic resolution of nitroallylic acetates using oxindoles as nucleophiles via nucleophilic conjugate addition and elimination (SN2') reaction pathway. The described reaction provides the products with two adjacent stereo genic centers with up to 92% ee (>95:5 dr) and 29% yield by leaving the chiral secondary nitro allylic acetates in moderate enantioselectivities (up to 79% ee).. key words:organocatalytic kinetic resolution.

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(13) 目錄第一章. 緒論. 1-1. 前言 ............................................................................................................................ 1. 1-2. 有機不對稱催化反應 .............................................................................................. 2. 1-3. 非共價催化反應 ...................................................................................................... 3. 1-4. 有機不對稱催化在 Michael 加成反應的探討 ................................................... 9. 1-5. 動力學光學分割 .................................................................................................... 13. 1-6. 研究動機 ................................................................................................................. 21. 第二章. 實驗結果與討論. 2-1. 丙烯基醋酸酯應用於動力學光學分割 ............................................................. 22. 2-2. 羥吲哚應用於有機合成 ....................................................................................... 23. 2-3 Michael 加成與動力學光學分割 ........................................................................ 25 2-3-1. 催化劑與溫度篩選 .................................................................................... 26. 2-3-2. 溶劑效應 ...................................................................................................... 29. 2-3-3. 添加劑篩選 ................................................................................................. 30. 2-3-4. 當量數及濃度探討 .................................................................................... 32. 2-3-5. 取代基效應 ................................................................................................. 33. 2-4. 立體化學鑑定 ......................................................................................................... 35. 2-5. 反應機構探討 ......................................................................................................... 37. 2-6. 結論 .......................................................................................................................... 38.

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(15) 第三章. 實驗部分. 3-1. 分析儀器及基本實驗操作 ................................................................................... 39. 3-2. 實驗步驟及光譜數據 ............................................................................................ 41. 第四章. 參考文獻 .....................................................................................................62. 附錄一、1H NMR、13C NMR 光譜圖.

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(17) 第一章. 緒論. 1-1 前言人類對火的發現和研究可被視為最早的化學，從新石器時代到今天，人類經歷幾世紀的努力發展，化學研究上已有一定的成就。現代化學領域可大致分為四類，有機化學、無機化學、物理化學和分析化學，其中有機化學的歷史發展悠久，又具有高應用性，為當代化學的重要研究領域。有機化學為研究碳、氫、氧、氮、硫等元素所組成之化合物的科學。以碳原子為中心，若相連接的四個原子或基團不相同，且為 sp3 混成，可以形成兩種空間排列不同的分子，兩分子像左右手一般，互為鏡像不可重疊，具有手性（chiral）性質，我們稱此類分子為鏡像異構物（enantiomer）。在手性的環境下，鏡像異構物的性質是不相同的，甚至可存在極大的差異。舉例來說，人體每日所需的維生素 C（Vitamin C），可藉由飲食獲得，若缺乏維生素 C 則會引起壞血病，而對人體有用的維生素 C 為左式右旋光的抗壞血酸 1，相反左旋光的異構物 2 在生物體內毫無用處（圖一）。. 圖一、維生素 C 之鏡像異構物. 另外，1960 年引起歐洲新生兒畸形比例異常高的沙利竇邁（thalidomide）分子，因能有效抑制孕婦的妊娠反應風靡於歐洲，之後，卻傳出服用大量沙利竇邁的孕婦，生出海豹肢症畸形兒的悲劇，引起各界的重大關注。後續研究指出，只有(R)-沙利竇邁 3 具有中樞鎮靜作用，而(S)-沙利竇邁 4 則對胎兒的四肢發育產 1.

(18) 生影響而導致畸形（圖二）。經過此事件的經驗，合成化學家們對分子的光學純度以及其在人體的作用，有了進一步的了解，製備高光學純度的藥物，也被藥廠視為努力的目標，凸顯鏡像異構物對生理作用的重要性，也促成不對稱催化合成的發展（asymmetric catalytic synthesis）。. 圖二、沙利竇邁之鏡像異構物. 1-2 有機不對稱催化反應有機不對稱合成主要分為三大類：對掌輔助劑（chiral auxiliary）─對掌輔助劑和反應物生成共價鍵結後，與起始物進行反應，得到產物後，再將對掌輔助劑從產物上移除；對掌試劑（chiral reagent）─直接使用具有手性的分子當作反應試劑，進行不對稱合成；對掌催化劑（chiral catalyst）─利用少量的催化劑，活化起始物，進行反應後，得到單一的鏡像產物。由於對掌輔助劑反應後，需進行移除步驟，操作上較為複雜；對掌試劑則需使用等當量的反應物，進行反應，經濟效益上較不理想；對掌催化劑因其具有操作容易、經濟效率佳的特性，吸引化學家們投入大量的研究。早期不對稱催化反應，以有機金屬為主要研究對象，但大部分的有機金屬對空氣和水敏感，且部分有機金屬在地球上的含量相當稀少、價錢昂貴，甚至對人體有害。反觀有機催化劑（organocatalyst），製備容易、價格便宜、操作簡單、毒性低等優點，近年來在不對稱合成及應用上扮演著重要角色。 2000 年，List 教授利用 L-脯胺酸（L-proline）5 做為催化劑，以丙酮 6 及醛 2.

(19) 類化合物 7，進行不對稱 aldol 反應（式一）1，在產率和鏡像超越值上均有不錯的表現。. 式一、L-脯胺酸催化不對稱 aldol 反應. 而 MacMillan 教授也在同一年，發表第一篇利用亞銨離子（iminium ion）9 作為催化劑，催化 Diels-Alder 反應的例子（式二） 2 ，以 α,β- 不飽和醛（α,β-unsaturated aldehydes）10 與環戊二烯（cyclopetadiene）11 當作起始物進行反應，其環化加成產物在產率和選擇性，各高達 99%及 93%。. 式二、以亞銨離子 9 催化進行 Diels-Alder 反應. 1-3 非共價催化反應在 2000 年 List 教授的發表中，以 L-脯胺酸與起始物形成共價鍵結，利用共價催化（covalent catalysis）進行不對稱反應，之後有機催化的研究文獻，顯著的大幅成長。而非共價催化（non-covalent catalysis）是催化研究的另一領域。非共價催化是指起始物與催化劑間並未生成共價鍵結，通常是經由氫鍵作用，活化起 3.

(20) 始物官能基，並提供手性環境，達到控制產物選擇性的效果。早期大多由金屬與具手性的配位基，扮演非共價催化劑的角色。近年來，愈來愈多的文獻利用手性布忍斯特酸（chiral Brønsted acid）催化反應進行，取代金屬進行不對稱催化合成 3. 。最常見的布忍斯特酸為 1,1’-聯-2-萘酚（1,1’-bi-2-naphthol，BINOL）衍生物，. 2004 年，Akiyama 教授是第一個利用手性的布忍斯特酸作為催化劑，催化亞銨結構進行 Mannich 反應的例子（式三）4。醛亞銨分子（aldimine）14 和烯酮甲矽烷基縮醛（ketene silyl acetal）15，在 1,1’-聯-2-萘酚衍生物 16 的催化下，得到具兩個手性中心的產物 17，產率為 65-100%，鏡像超越值 81-96% ，非鏡像選擇性 87:13-100:0。反應過程中推測形成 9-員環的兩性離子（zwitterionic）過渡態（transition-state）3。. 式三、布忍斯特酸 16 催化 Mannich 不對稱加成反應. 2013 年，Maruoka 教授提出以手性配位基和非手性的布忍斯特酸，反應先結合生成手性布忍斯特酸，再進一步催化起始物，開發了不同的催化路徑 5。這 4.

(21) 類催化劑的優點在於手性和酸性不再同時取決於共軛鹼，而分別由手性配位基和非手性布忍斯特酸控制。 N- 甲酸新丁酯亞銨（ N-Boc imine ） 19 與 N- 苯偶氮基銨（N-phenyldiazoacetamide）20 反應後，脫去氮氣，得到含氮的三圓環產物 23（式四），反應過程中，手性二醇 22 會與 2-硼-苯甲酸（2-borono-benzoic acid）21，生成手性硼酸酯 24，催化亞銨離子進行不對稱加成（式五）。. 式四、布忍斯特酸催化生成雜氮環丙烷. 式五、硼酸酯催化亞銨分子. 奎寧（quinine）俗稱金雞納霜，是金雞納樹樹皮中主要的生物鹼，早期常用其鹽類治療瘧疾，現今奎寧類分子也應用於非共價催化合成。2006 年，Pettersen 教授與 Fini 教授利用奎寧 25 作為催化劑，與 N-甲酸新丁酯亞銨 26 和亞磷酸二酯（diethyl phosphite）27 反應，生成 α-胺基磷（α-amino phosphonate）衍生物 28（式六）6，這類化合物具有生物活性，常作為抗菌及抗 HIV 病毒的試劑。反應機構推測催化劑上的羥基和三級胺，分別與亞胺分子及亞磷酸二酯形成氫鍵，活化後的磷原子當作親核試劑（nucleophile），攻擊被活化的亞胺分子，得到最高產率 69%，最高鏡像超越值為 94%的產物 28。 5.

(22) 式六、以奎寧 25 為催化劑利用氫鍵進行催化反應. 除了常用的單氫鍵催化模式外，尿素（urea）和硫脲（thiourea）衍生物，因具有能提供兩個氫鍵的雙氮結構，逐漸在不對稱催化合成中嶄露頭角。2011 年 Yan 教授以硫脲衍生物 29 催化 α-硝基酮（α-nitroketone）30 與 β,γ-不飽和酮酯（β,γ-unsaturated α-keto ester）31，進行不對稱加成，得到產物 32，在產率和鏡像超越值上均有優異的表現（式七）7。. 式七、以硫脲衍生物 29 催化進行共軛加成反應. 6.

(23) 推測反應機構如下，催化劑的雙氫鍵活化起始物的羰基，三級胺當鹼，活化 2-硝基-1-苯基酮，2-硝基-1-苯基酮以 re-face 位向，加成到 β,γ-不飽和酮酯上，最後經過重排得到產物。其中，反應過程中，生成環化半縮酮的中間體 33，因此產物只會獲得(Z)-form 的結構（圖三）。. 圖三、催化劑 29 催化硝基酮與 β,γ-不飽和酮酯的反應機構. 非共價催化除了利用氫鍵，活化起始物官能基外，2009 年，List 教授以二磺胺（disulfonimide）衍生物 35 作為催化劑，增加了非共價催化的合成應用。List 教授以萘基醛類分子（naphthaldehyde）36 和烯酮甲矽烷基縮醛 37 為起始物，進行 Mukaiyama aldol 反應，僅需使用極少量的催化劑，即可得到高產率及高選擇性的產物 38（式八）8。. 7.

(24) 式八、催化劑 35 催化不對稱 Mukaiyama aldol 反應. 反應機構推測為催化劑 35 先與乙烯酮縮醛進行矽烷化（silylation），得到 N-矽烷基二磺銨（N-silyl disulfonimide）39，接著經由 O-矽烷化活化起始物醛，形成正氧離子（oxonium ion）中間體 40，再與起始物乙烯酮縮醛進行 Mukaiyama aldol 反應，得到中間體 41，最後脫去催化劑獲得產物。反應中生成的離子對 40 推測為實際控制立體中心的結構（圖四）。. 圖四、二磺銨衍生物 35 催化 Mukaiyama aldol 反應之反應機構 8.

(25) 化學家們不斷地開發新催化劑，或是將催化劑做更有效率的應用，來提高反應的選擇性。2006 年，Jacobsen 教授利用一級胺結合硫脲的雙官能（bifunctional）催化劑 42，進行反應，得到鏡像超越值高達 99%的 Michael 加成產物 44 及 46（式九）9。. 式九、雙官能催化劑 42 催化 Michael 加成反應. 推測反應過程中，一級胺會與起始物酮類（ketones）分子 45 作用，生成烯胺（enamine），而硫脲官能基藉由產生氫鍵作用，活化另一起始物硝基烯（nitro alkene）43，因為立障的影響，反應中間物會傾向以(Z)-form 的形式存在（圖五）。. 圖五、催化劑 42 與起始物生成過渡態. 1-4 有機不對稱催化在 Michael 加成反應的探討 Michael 加成反應於 1887 年由 Arthur Michael 教授發現 10，以一親核試劑攻 9.

(26) 擊到不飽和雙鍵的化合物上，得到加成產物，此反應為生成碳-碳鍵的重要步驟之一，爾後被廣泛的應用於有機合成反應 11。 2000 年，Hanession 教授發表第一篇以 L-脯胺酸，催化進行 Michael 加成的反應，利用環烯酮（cycloalkenones）47 與硝基烷（nitroalkane）48 在 3-7 mol% 的 L-脯胺酸催化下，得到選擇性最高為 93% ee 的加成產物 49（式十）12。. 式十、L-脯胺酸催化 Michael 加成反應. 2004 年，Tanaka 教授以吡咯啶（pyrrolidine）衍生物 50 作為催化劑 13，α,α雙取代醛（α,α-disubstituted aldehyde）51 和 β-硝基苯乙烯（β-nitrostyrene）52 作為起始物，經過 Michael 加成後，得到含有四級碳的產物 53，其最高產率為 96%，鏡像超越值為 91%。反應過程中，催化劑會與醛類分子生成烯胺中間體，再以 si-face 位向攻擊至 Michael 受體（Michael acceptor）上，得到 γ-硝基醛產物（式十一）。. 式十一、吡咯啶衍生物 50 催化 Michael 加成反應 10.

(27) 以水為溶劑媒介進行不對稱催化反應，一直是化學家們努力的目標，因為水便宜、安全且無汙染的特性，近年來更因為綠色化學概念而備受重視。2006 年， Luo 和教授 Cheng 教授，發表多種介面活性劑型的不對稱有機催化劑（surfactant-type asymmetric organcatalyst，STAO）14，並將其應用到 Michael 加成反應中，反應以環己酮（cyclohexanone）55 和 β-硝基苯乙烯作為起始物，在水中進行反應，得到產率 93%，鏡像超越值 97%，非鏡像選擇性 97:3 的產物 56 （式十二）。. 式十二、介面活性劑 54 催化 Michael 加成反應. Michael 加成反應是建構碳-碳鍵的重要方法，常應用於天然物或藥物合成。 Cobb 教授於 2009 年發表，利用分子內（intramolecular）的 Michael 加成反應 15，合成出 γ-胺基酸的前驅物（γ-amino acid precursor），以氮酸酯（nitronate）加成到分子內的 α, β-不飽和酯，得到高產率及高選擇性的產物 59，再經過兩步驟，可得到二胜肽前驅物 60，且反應過程中仍保留鏡像選擇性（式十三）。. 式十三、分子內 Michael 加成反應. 11.

(28) 2011 年，Chen 教授和 Xiao 教授更將 Michael 加成反應，應用於連鎖（cascade）反應中 16，以苯胺（aniline）61 和硝烯烴烯酸乙酯（nitroolefin enoate）62 作為起始物，在雙官能催化劑 63 的催化下，得到高產率及高選擇性的產物胺基苯並吡喃（4-aminobenzopyran）64，同時建立三個連續的立體化學中心，且其中包含了一個四級碳原子（式十四）。. 式十四、催化劑 63 催化雜氮-Michael-Michael 加成連鎖反應. 反應機構推測為催化劑會以硫脲的結構，經由氫鍵活化起始物硝烯烴烯酸乙酯，以三級胺當鹼活化親核試劑苯胺，反應會先以苯胺做為親核基，打到硝烯烴烯酸乙酯的 re-face，進行分子間的雜氮-Michael 加成，再攻擊到烯酸乙酯的 si-face，進行分子內 Michael 加成，得到合環產物 64（圖六）。. 12.

(29) 圖六、雜氮-Michael-Michael 加成連鎖反應的反應機構. 1-5 動力學光學分割根據 1996 年國際純化學與應用化學聯盟（ International Union of Pure and Applied Chemistry，IUPAC）的定義 17，動力學光學分割（kinetic resolution）是指，利用外消旋混合物中鏡像異構物，在手性的條件下（試劑、催化劑、溶劑等），因為外消旋混合物彼此反應速率不同，達到部分或完全分離的效果（式十五）。. 式十五、利用反應速率不同分割外消旋混合物 13.

(30) 動力學光學分割與反應中間物的活化能（ΔG‡）有關，活化能小的鏡像異構物反應速率較快，生成主要產物（major product）；活化能大的鏡像異構物反應速率相對較慢，生成次要產物（minor product）。換句話說，若兩鏡像異構物的活化能相差越大（ΔΔG‡），光學分割的效果越好（圖七）。. 圖七、動力學光學分割示意圖. 最早於 1848 年，Pasteur 教授利用分子結晶晶型的不同，以人工的方式，分離酒石酸鈉銨（ammonium sodium tartrate）的鏡像異構物。直到 1899 年， Marckwald 教授和 Mckenzic 教授發表第一個以動力學光學分割方式，成功分離鏡像異構物的例子（式十六）18。. 式十六、第一個動力學分割反應. 14.

(31) 2010 年 Seidel 教授以外消旋丙炔胺（propargylic amine）68 和苯甲酸酐（benzoic anhydride）作為起始物，在 4-二甲氨基吡啶（4-Dimethylaminopyridine， DMAP）和硫脲衍生物 69 的催化下，進行動力學光學分割反應，得到鏡像超越值 88%的產物 70，並回收光學純度為 81% ee 的(S)-form 起始物 68（式十七）19。. 式十七、丙炔胺和苯甲酸酐進行動力學分割反應. 推測反應先由 4-二甲氨基吡啶加成到苯甲酸酐，得到非手性的離子對 I，再與催化劑生成手性離子對 II 催化反應（圖八）。. 圖八、DMAP 與催化劑 69 催化反應示意圖. 同年 Shiina 教授利用(R)-苯并四咪唑（benzotetramisole，BTM）71 為催化劑，催化乳酸苄酯（benzyl lactate）72 和二苯基乙酸（diphenylacetic acid），藉由 O醯化反應，進行動力學光學分割 19b, 20，得到產率 43%，鏡像選擇性 96% ee 的醯化產物 73，並回收產率 47%，光學純度 95% ee 的(S)-form 起始物 72（式十八）。 15.

(32) 式十八、以(R)-BTM 作為催化劑進行動力學分割. 反應機構為催化劑 71 先與酸酐形成中間體 I，二苯基乙酸加成後脫去催化劑，得到混合的酸酐為中間產物 74，接著催化劑作為親核試劑，形成中間體 II。最後，由外消旋混合物 72，進行動力學分割得到產物 73，並回收(S)-form 的起始物 72（圖九）。. 圖九、(R)-BTM 催化乳酸苄酯進行動離學分割的反應機構 16.

(33) 理論上，動力學光學分割最高理論產率為 50%，因此限制，動力學光學分割在經濟效益上較不理想，因此有了動態動力學分割（dynamic kinetic resolution）和平行動力學分割（parallel kinetic resolution）的發展。動態動力學分割，同樣利用反應速率的不同進行反應，但起始物的兩鏡像異構物間會快速平衡，進行快速外消旋反應轉換，理論上反應速率 krac>kR>>kS，反應結果，以單一的鏡像異構物 SR 進行反應，得到產物 PR，理論上反應產率可以提升至 100%，改善了一般動力學分割的缺點，提升反應合成的經濟效益（式十九）。. 式十九、動態動力學分割. 2006 年，List 教授利用 2-苯基丙醛（hydratopicaldehyde）75 和對-茴香胺（p-anisidine）76 為起始物 21，在 1,1’-聯-2-萘酚衍生物 77 的催化下，以 Hantzsch 酯 78 還原，進行動態動力學分割，得到產率高達 87%的產物 79，且鏡像選擇性為 96% ee（式二十）。. 式二十、以 2-苯基丙醛 75 進行動態動力學分割 17.

(34) 反應機構推測 2-苯基丙醛先與對-茴香胺作用，生成亞胺分子，而亞胺分子可經由外消旋化（racemization）反應，快速轉換(R)-form 與(S)-form 結構，接著與催化劑 77 生成離子對，Hantzsch 酯 78 提供氫負離子還原亞銨離子，最後得到 (R)-form 的胺類產物 79（圖十）。. 圖十、2-苯基丙醛 75 動態動力學分割之反應機構. 2008 年，Yamada 教授以 4-二甲氨基吡啶衍生物 80 作為催化劑 22，以半縮醛（hemiacetal）81 作為起始物，進行動態動力學分割，由於外消旋的半縮醛 (R)-form 與(S)-form 之間能快速轉換，得到產率大於 99%，鏡像超越值 88%的產物 82（式二十一）。. 式二十一、半縮醛 81 與酸酐進行動態動力學分割 18.

(35) 由過渡態結構推測，因為受到π鍵的影響，化合物以面對面的方式加成，以 (R)-form 半縮醛進行加成時立體障礙較小，若是改以(S)-form 加成，因為半縮醛上的羥基與催化劑間存在立體障礙，所生成的過渡態能量較高，較不易形成產物，因此反應傾向以(R)-form 進行加成，得到主要產物為(R)-82 （圖十一）。. 圖十一、半縮醛 81 進行動態動力學分割之過渡態. 而平行動力學分割是指兩互為鏡像異構物的起始物 SR、SS，在相同條件下進行不同的反應，得到不同的產物 PR、QS，來達到分離的效果，兩產物最高理論產率分別為 50%（式二十一）。但平行動力學分割在實際例子上少見，故只有極少數的文獻論文發表。. 式二十一、平行動力學分割. Vedejs 教授於 1997 年發表平行動力學分割的經典例子 23，利用 4-二甲氨基吡啶衍生物 83 與 84，與三氯新丁基氯甲酸酯（trichloro-tert-butylchloroformate）和葑基氯甲酸酯（fenchyl chloroformate）作用，形成手性離子對 85、86，分割外消旋二級醇 87，得到產物 88 和 89，且兩產物在產率及選擇性均有優異的表現（式二十二）。 19.

(36) 式二十二、以外消旋二級醇 87 進行平行動力學分割. 2000 年，Pineschi 教授和 Feringa 教授發表以有機金屬為催化劑 24，結合手性配位基 90，在相同條件下，外消旋環氧烷衍生物（methylidenecycloalkane epoxide）91，其鏡像異構物分別進行 SN2’和 SN2 反應，得到相對應的產物 92 和 93，且在產率及選擇性均有良好的表現（式二十三）。. 式二十三、外消旋環氧烷 91 進行平行動力學分割. 20.

(37) 1-6 研究動機由文獻探討發現，動力學分割常以外消旋混合物做為親核試劑，藉由 N/O醯化反應，生成碳-氧鍵或碳-氮鍵的結構。本實驗嘗試利用 Michael 加成反應，結合動力學分割，以外消旋混合物做為親電子試劑（electrophile），並選用羥吲哚（oxindole）作為親核基，藉由生成新的碳-碳鍵，得到兩個立體化學中心相鄰的產物，期望產物和回收起始物在產率及光學純度上有好的表現，也希望此一方法能有效地應用在相關天然物的合成。. 21.

(38) 第二章. 實驗結果與討論. 2-1 丙烯基醋酸酯應用於動力學光學分割 2006 年，Namboothiri 教授以多種 β-硝基乙烯 43 和乙醛酯（glyoxylate）94 為起始物 25，在 40 mol%的 DMAP 溶於乙腈或 100 mol%的咪唑（imidazole）溶於氯仿的條件下，得到 Morita-Baylis-Hillman 產物硝基烯丙醇（nitroallylic alcohol） 95，產率為 31-99%（式二十四）。. 式二十四、硝基烯丙醇的合成. 本實驗室將外消旋硝基烯丙醇 95 以乙醯氯（acetyl chloride），在吡啶（pyridine）存在下，反應由 0 oC 回到室溫進行醯化反應，上保護後得到外消旋丙烯基醋酸酯（allylic acetate）96，且得到不錯的產率，產率為 76-88%（式二十五）26, 27。. 式二十五、丙烯基醋酸酯的合成. 一般動力學光學分割，多以醇類或胺類分子做為親核試劑，藉由 N/O-醯化和 O-矽烷化反應達到光學分割的目的。2011 年，本實驗室將外消旋丙烯基醋酸酯作為親電子基，並應用於動力學光學分割. 26. ，反應以丙烯基醋酸酯和醛類 97. 作為起始物，在 L-脯胺酸衍生物 98 的催化下，藉由共軛加成-脫去反應（conjugate addition-elimination）進行動力學光學分割，得到高產率及高選擇性的產物 99，且回收的起始物光學純度可高達 98% ee（式二十六）。 22.

(39) 式二十六、丙烯基醋酸酯應用於動力學光學分割. 本實驗室於 2012 年，同樣利用外消旋丙烯基醋酸酯為起始物，與戊二醛在催化劑 98 的催化下，結合動力學光學分割，進行 SN2’-Michael 連鎖反應 28，反應後經由還原反應得到合環產物 101，產率為 32-45%，鏡像超越值為 90-96% ee，非鏡像選擇性 3:1-12:1，且回收(S)-form 的丙烯基醋酸酯，在產率及光學純度上均有不錯的表現（式二十七）。. 式二十七、丙烯基醋酸與戊二醛進行動力學光學分割. 2-2 羥吲哚應用於有機合成羥吲哚常存在於天然物的結構中，且其衍生物常具有生物活性（圖十二）29。 Gelsemin 是卡羅萊納州茉莉中主要的生物鹼，為中樞神經系統興奮劑，具有抗高血壓的生物活性；Horsfiline 從馬來西亞的樹種中分離出，屬於肉豆蔻家族，其 23.

(40) 提出物是當地傳統醫藥的重要來源，具有鎮痛作用；Spirotryprostatin B 被發現存在於真菌類的煙曲霉中，因其具有抗有絲分裂的特性，近年來被科學家們積極的研究為抗腫瘤藥物。就因為羥吲哚衍生物有重要的生物活性，多年來被廣泛的應用於有機合成中。. 圖十二、含羥吲哚之天然物架構. 2009 年，Barbas 教授以羥吲哚衍生物 102 和硝基烯 43 為起始物，在雙官能 24.

(41) 催化劑 103 的催化下，得到最高產率 97%，最高鏡像超越值為 99% ee，非鏡像選擇性 20:1 的 Michael 加成產物 104（式二十八）30。. 式二十八、羥吲哚衍生物 102 進行 Michael 加成反應. Barbas 教授更將此方法應用於合成(+)-Physostigmine，(+)-Physostigmine 在生物活性上可用來治療阿茲海默症，而 Barbas 教授以三步驟合成單一光學純度的前驅物(+)-Esermethole，總產率達 72%（式二十九）。. 式二十九、(+)-Physostigmine 與前驅物(+)-Esermethole 之合成. 2-3 Michael 加成與動力學光學分割本實驗室希望利用羥吲哚與丙烯基醋酸酯為起始物，結合動力學光學分割，進行 Michael 加成反應，預期得到建構兩相鄰手性中心的產物，並期望產物和回 25.

(42) 收起始物，在產率及光學純度上均有優異的表現（式三十）。. 式三十、Michael 加成結合動力學光學分割. 2-3-1 催化劑與溫度篩選首先探討催化劑，以羥吲哚和丙烯基醋酸酯為起始物，以三氯甲烷（chloroform）為溶劑於 0 oC 下進行反應，探討不同催化劑對反應的影響（表一）。. 表一、催化劑篩選-1. entry. cat. additive. time(d). conversion(%). rev. sub.. product. yield (%) ee (%) yield (%) ee (%) 1 2 3 4 5 6. 112 113 106 114 106 114. Et3N Et3N. 10 2 10 6 2 1.5. < 30 44 < 30 39 48 49. 26. 58 35 50 53. rac. rac. rac. rac.. <5 3 20 16. rac. rac. rac. rac..

(43) 圖十三、有機催化劑結構. 在沒有添加劑參與反應的情況下，二級胺的催化劑反應效率很差，反應經過 10 天轉換率仍小於 30%（entry 1）；一級胺催化劑 113 雖然提升反應速率，得到預期產物 111，但產物及回收起始物均為外消旋混合物（entry 2）；選用雙官能催化劑進行反應時，催化劑 106 於反應經過 10 天，轉換率仍小於 30%（entry 3）；以催化劑 114 進行反應，反應速率明顯提升，但產物及回收起始物均為外消旋混合物（entry 4）。為了增加反應的速率，選用 20 mol%的三乙基胺（triethylamine）為添加劑，雖然大幅縮短了反應時間，也增加了產物及回收起始物的產率，但產物和回收起始物仍為外消旋混合物（entries 5 及 6）。考量以羥吲哚為起始物時，需要較長的反應時間，反應結果也不理想，因此改以羥吲哚衍生物 118 作為起始物進行反應，羥吲哚衍生物 118 為羥吲哚在氮原子接上 Boc 保護基，因為 Boc 保護基為一拉電子基（electron-withdrawing group），降低了反應所需的時間。但在室溫下或是將反應溫度下降至 0 oC、-20 oC，反應結果複雜，難以純化產物。參考文獻後 30, 31, 32，改以-78 oC 為反應溫度，並選用雙官能催化劑，進行 Michael 加成反應及動力學光學分割。entry 1 為起始物 96a 27.

(44) 與 118 以三氯甲烷為溶劑，於-78 oC 下反應 9 小時後，得到產率 22%，-63% ee 的產物 119a，並回收產率 23%的外消旋混合物 96a，又因為三氯甲烷的凝固點與反應溫度-78 oC 太接近，嘗試以四氫呋喃（Tetrahydrofuran，THF）作為替代溶劑，在相同的條件下進行反應，結果得到較好的鏡像超越值（entry 2），因此改以 THF 為溶劑，探討催化劑對反應的影響（表二）。. 表二、催化劑篩選-2. entry. cat. time(h). conversion(%). rev. sub.. product. yield (%) ee (%) yield (%) ee (%) 1 2 3 4 5 6 7. 106 106 116 114 115 117 98. 9 7 1 8 2.5 22 7. 47 43 52 53 57 < 30 45. 23 25 28 33 15 22. rac. rac. rac. 35 63 rac.. 22 20 20 21 32 24. -63 -91 rac. 89 89 rac.. 由於文獻中利用羥吲哚進行 Michael 加成時，常選用雙官能催化劑，因此嘗試使用雙官能催化劑進行反應。使用催化劑 106 進行反應，得到高選擇性的產物（-91% ee），但回收的起始物為外消旋混合物（entry 2）；將催化劑 106 的三級胺修飾為一級胺進行反應，反應時間縮短為 1 小時，產物和回收起始物卻均為外消旋混合物（entry 3）；當使用辛可寧丁（cinchonidine）衍生物 114 作為催化劑，得到高選擇性的產物（89% ee），且產物為 entry 2 的鏡像異構物，回收起使物有 28.

(45) 35%的鏡像超越值（entry 4）；改以苯環上接有三氟甲基取代的辛可寧丁衍生物 115 為催化劑，同樣得到高選擇性的產物（89% ee），回收起使物產率略為下降，而光學純度提升至 69% ee（entry 5）；使用催化劑 117 時，反應速率大幅下降（entry 6）；嘗試改以非雙官能催化劑 L-脯胺酸衍生物 98 進行反應，結果如同預期，產物及回收起使物均為外消旋混合物（entry 7）。最後以辛可寧丁衍生物 115 為催化劑，進行下一步的條件篩選。. 2-3-2 溶劑效應以催化劑 115 為最佳條件後，接著進行溶劑的探討，由於反應需在極低的溫度下進行，要避免溶劑於反應中凝結，因此選用凝固點低於-78 oC 的溶劑，做進一步的溶劑探討（表三）。. 表三、溶劑效應. entry. solvent. time(h). conversion(%). rev. sub.. product. yield (%) ee (%) yield (%) ee (%) 1 2 3 4 5 6 7. toluene CH2Cl2 ether THF MeOH acetone EA. 1 1 2 2.5 4 21 24. 49 48 50 57 53 52 43. 23 22 49 15 26 41 39 29. 15 13 7 63 7 rac. 11. 24 28 29 32 40 29 31. 89 89 87 89 87 85 81.

(46) 反應以甲苯（toluene）和二氯甲烷（dichloromathane）為溶劑時，反應時間縮短為 1 小時，可以得到預期產物，產率中等，具有高選擇性（89% ee），但回收起始物鏡像超越值大幅下降（entries 1 及 2）；以乙醚（diethyl ether）作為溶劑時，獲得高選擇性產物（87% ee），回收起始物產率有 49%，可惜光學純度並不理想（entry 3）；改以高極性的甲醇（methanol）為溶劑，得到高產率及高選擇性的產物，回收起始物光學純度仍不理想（entry 5）；當反應溶劑為丙酮（acetone）時，反應時間延長至 21 小時，得到高選擇性產物（85% ee），且回收起始物產率大幅提升為 41%，但為外消旋混合物（entry 6）；以乙酸乙酯（ethyl acetate，EA）為溶劑時，反應時間 24 小時，轉換率為 43%，產物選擇性略為下降至 81% ee，回收起始物鏡像超越值為 11% ee（entry 7）。即使改變溶劑的極性高低，或是選用質子性溶劑進行反應，回收起始物的光學純度均不能有效提升，但在產物的非鏡像選擇性上均表現優異，非鏡像選擇性的比例皆為大於 95:5。最後，決定以四氫呋喃作為最佳溶劑，進行添加劑的篩選。. 2-3-3 添加劑篩選因為回收起始物的產率和光學純度皆不理想，嘗試加入常見的有機鹼或酸，希望藉此提升反應性，並在產率和選擇性上有所改善（表四）。. 表四、添加劑篩選. 30.

(47) entry. additive. time(h). conv.(%). rev. sub.. product. yield (%) ee (%) yield (%) ee (%) 1 2 3 4 5 6 7. DABCO imidazole DMAP DIPEA Et3N DBU. 2.5 1 0.5 0.5 2.5 0.5 0.5. 57 50 55 48 54 50 75. 15 23 22 30 31 23 -. 63 20 24 55 27 20 -. 32 27 21 23 28 27 -. 89 89 79 90 93 89 -. 8. PhCO2H. 2d. < 35. -. -. -. -. 9 10. 2-FPhCO2H TsOH. 2d 2d. < 30 < 25. -. -. -. -. 一開始選用鹼性較小的 1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷（1,4-Diazabicyclo[2.2.2] -octane，DABCO）為鹼性添加劑，反應時間縮短為 1 小時，產物產率和選擇性與無添加劑的結果相似，回收起始物產率略為增加，但光學純度下降至 20% ee （entry 2）;提升添加劑的鹼性，以咪唑（imidazole）為添加劑時，產物選擇性由 89% ee 下降至 79% ee，回收起始物產率和光學純度皆不理想（entry 3）；改以 4二甲氨基吡啶為添加劑，產物產率由 32%下降至 23%，回收起始物產率卻增加為 30%，但回收起始物之光學純度仍有待改進（entry 4）；以 pKa 相近的 N,N-二異丙基乙基胺（N,N-diisopropylethylamine，DIPEA）和三乙基胺為添加劑，兩者反應時間分別為 2.5 小時及 0.5 小時，以 DIPEA 為添加劑時，產物選擇性由 89% ee 提升至 93% ee，兩者回收起始物的產率皆上升，光學純度卻大幅下降，尤其是以 Et3N 為添加劑時，回收起始物光學純度下降至 20% ee（entries 5 及 6）；若是選用較強的鹼性添加劑 1,8- 二氮雜二環 [5.4.0] 十一碳 -7- 烯（1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene，DBU），反應速率大幅提升，0.5 小時轉換率高達 75%，不利於反應進行偵測。改以酸性化合物作為添加劑時，不管是選用苯甲酸（benzoic acid）或是酸性較大的對甲苯磺酸（p-Toluenesulfonic acid，TsOH）進行反應，反應性都很差，即使反應兩天轉換率也不超過 35%，且隨著酸性的增 31.

(48) 加，反應性有越來越差的趨勢（entries 8-10）。雖然使用鹼性添加劑進行反應，反應時間縮短，部分條件會增加產物選擇性及提升回收起始物產率，但在回收起始物的光學純度上，始終沒能改善；以酸性添加劑進行反應時，則是使反應性大幅下降。因此，反應維持以四氫呋喃為溶劑，在無添加劑的條件下，於-78 oC 進行後續的最佳化探討。. 2-3-4 當量數及濃度探討由於使用添加劑無法改善反應結果，因此在沒有添加劑的條件下，嘗試降低催化劑和起始物羥吲哚的使用量，希望能藉由降低反應速率，使催化劑能有效地參與反應，提升產物和回收起始物的選擇性，達到動力學光學分割效果（表五）。. 表五、當量數及濃度探討. entry. X (mol%). Y. Z. conversion. (M). time (h). (eq.). 1. 10. 1. 0.2. 2d. < 25. -. -. -. -. 2 3 4 5 6 7 8. 15 20 20 20 20 20 20. 1 1 1 1 0.9 0.8 0.5. 0.2 0.2 0.1 0.05 0.1 0.1 0.1. 2d 2.5 4 15 7.5 2d 2d. < 35 57 46 47 40 46 < 30. 15 30 32 43 37 -. 63 79 50 55 43 -. 32 29 30 28 30 -. 89 92 86 81 75 -. (%). 32. rev. sub.. product. yield (%) ee (%) yield (%) ee (%).

(49) 推測雙官能催化劑 115 的三級胺可當作鹼，活化羥吲哚 118 增加反應速率，但過快的反應速率不利於立體化學的控制，為了要使催化劑能更有效地參與反應，將催化劑的用量下降至 15 和 10 mol%。結果發現，反應速率大幅下降，反應時間經過 2 天，反應轉換率皆不超過 35%，而且催化劑的用量越少，反應轉換的速率越慢，於是維持催化劑量為 20 mol%進行濃度的篩選（entries 1-3）。反應一開始以 0.2 M 的濃度為條件，可得到鏡像超越值為 89% ee 的產物，但在產率和回收起始物的光學純度上並不理想，因此調整反應濃度為 0.1 M 和 0.05 M 進行反應。當反應濃度為 0.1M 時，產物的產率和鏡像選擇性沒有太大變化，回收起始物的產率上升至 30%，光學純度也提升為 79% ee（entry 4）；若以 0.05 M 進行反應，反應時間拉長至 15 小時，產物的選擇性略為下降，回收起始物的光學純度則大幅下降為 50% ee（entry 5）。因此，將反應濃度調整為 0.1 M，進行羥吲哚當量數的探討。理論上，反應中僅需使用 0.5 當量的羥吲哚進行反應，考量經濟效益的觀點，嘗試降低羥吲哚的使用量，期望反應仍會進行，並維持良好的反應結果。將羥吲哚的用量下降為 0.9、0.8、0.5 當量進行反應，結果發現當羥吲哚的使用量下降時，反應速率明顯下降，當羥吲哚減少至 0.5 當量，反應 2 天，反應轉換率小於 30%，且產物和回收起始物的光學純度皆大幅降低（entries 6-8）。經過反應物當量數和反應濃度的探討，反應維持以 20 mol%的催化劑和 1 當量的羥吲哚進行反應，並將反應濃度調整為 0.1 M。. 2-3-5 取代基效應經過一系列實驗條件的探討後，以羥吲哚加成至丙烯基醋酸酯，進行動力學分割的最佳化條件為：以 1 當量的羥吲哚和 1 當量的丙烯基醋酸酯為起始物，在 20 mol%的催化劑 115 催化下，四氫呋喃為反應溶劑，反應濃度為 0.1 M 的情況下，於-78 oC 下進行動力學分割。並將此最佳化條件，應用於其他丙烯基醋酸酯， 33.

(50) 將起始物芳香環接上不同官能基取代，對不同起始物進行探討（表六）。. 表六、取代基效應. entry. R. time(h). conversion(%). rev. sub.. product. yield (%) ee (%) yield (%) ee (%) 1 2 3 4 5. C6H5 4-F(C6H4) 3-Br(C6H4) 4Br-(C6H4) 2-Cl(C6H4). 4 1 4 2 5. 46 45 45 46 50. 30 23 26 27 26. 79 71 36 rac. 22. 29 25 36 30 26. 92 65 60 49 41. 6 7 8 9 10. 3-Cl(C6H4) thiophene 4-Me(C6H4) 3-OMe(C6H4) 4-OMe(C6H4). 3 7.5 25 32 48. 42 42 40 42 43. 32 40 40 25 30. 36 45 45 33 69. 32 30 35 22 27. 45 43 19 55 59. 以最佳化條件進行取代基的探討後發現，在苯環接上強拉電子基氟原子時，反應時間縮短為 1 小時，產物選擇性明顯下降，回收起始物光學純度略微下降至 71% ee（entry 1）；以拉電子性相對較弱的溴和氯取代時，反應速率相當，產物及回收起始物的產率相差不大，但在選擇性的表現上均不理想（entries 3-6）；以 2-噻吩（2-thiophene）為取代基進行反應，反應時間至 7.5 小時，產物產率不變，回收起始物產率上升至 40%，產物及回收起始物選擇性均下降（entry 7）；若將取代基改成推電子基時，反應速率大幅下降，產物和回收起始物的產率和選擇性均不理想，其中以 4-甲氧基取代時，反應時間拉長至 48 小時，產物鏡像超越值 34.

(51) 降低為 59% ee，回收起始物選擇性相對來說小幅度下降（entry 8-10）。非鏡像選擇性上，以 3-溴和 4-溴為取代基時，選擇性分別下降至 75:25 及 80:20，其他取代基則表現優異，均為大於 95:5。. 2-4 立體化學鑑定根據本實驗室已知的文獻，回收起始物丙烯基醋酸酯的絕對立體組態，可以經由高效能液相層析儀（HPLC）來判斷。參考 2011 本實驗室發表的文獻 26，利用外消旋丙烯基醋酸酯 96a 與正戊醛（pentanal）120 進行動力學光學分割，回收到鏡像超越值 94% ee 的(S)-form 丙烯基醋酸酯（式三十一）。. 式三十一、外消旋丙烯基醋酸酯 96a 與正戊醛進行光學分割. 將本實驗的 HPLC 光譜與已知的光譜對照，發現本實驗回收的丙烯基醋酸酯，其立體組態與已知的文獻. 26. 相同，因此判定本實驗獲得的回收起始物為(S)-form. 的丙烯基醋酸酯（圖十四）。. 35.

(52) 圖十四、左圖：文獻回收(S)-96a26；右圖：本實驗所回收之起始物. 因為產物嘗試多種方法均無法形成晶體，在無法藉由單晶繞射儀的鑑定下，嘗試利用核磁共振儀（NMR）光譜探討其相對立體組態。根據二面角（dihedral angle）理論，當兩互相偶合的氫原子，其二面角的夾角為 180o 時，會有最大的偶合常數（coupling constant，J），理論值為 8-14 Hz，當夾角為 80o 時，偶和常數會趨近於 0 Hz。由產物 119a 的光譜（圖十五）發現，碳 1 與碳 2 上的氫，其化學位移分別為 δ 5.44 及 5.02 ppm，偶合常數為 11.6 Hz，因此推論本實驗獲得的產物 119a，其相鄰立體中心的氫原子互為反相結構。其絕對立體組態進一步以反應機構推測。. 36.

(53) J21 = 11.6 Hz. J12 = 11.6 Hz. 圖十五、產物 119a 的 1H NMR 光譜. 2-5 反應機構探討以羥吲哚 118 和丙烯基醋酸酯 96a 為起始物，在雙官能催化劑 115 催化下，進行反應機構的探討（圖十六）。催化劑 115 的硫脲部分會與丙烯基醋酸酯生成兩氫鍵，催化劑的三級胺會當鹼活化羥吲哚 118，羥吲哚在後方由 re-face 攻擊到丙烯基醋酸酯的 si-face 上，由產物的過渡態發現，以(R)-96a 參與反應立體阻礙較小，若以(S)-96a 進行反應，因為乙烯基與羥吲哚之間存在立障效應，不利反應進行。經過動力學光學分割後，得到單一鏡像產物 119a，回收起始物(S)-96a。. 37.

(54) 圖十六、推測反應之過渡態. 2-6 結論本實驗利用羥吲哚衍生物 118，藉由 Michael 加成進行動力學光學分割，成功得到預期產物 119，同時建立兩個相鄰的立體化學中心，並回收(S)-form 的起始物，產物最高鏡像超越值為 92% ee，回收起始物最高鏡像超越值為 79% ee。可惜在取代基的應用上，結果並不理想，因此，未來將嘗試對取代基進行進一步的條件篩選，提升反應性及選擇性，並希望能得到產物結晶，驗證產物的絕對立體化學結構。也期許能將結果應用於不同的外消旋混合物，合成具有高光學純度的產物，達到原子經濟效能的目的。. 38.

(55) 第三章. 實驗部分. 3-1 分析儀器及基本實驗操作 1. 核磁共振光譜儀（NMR）：以 Bruker Avance 400 型（400 MHz）和 Bruker Avance III HD 600（600 MHz）型核磁共振光譜儀作為測定儀器，樣品之溶劑為氘化氯仿（CDCl3）。化學位移（δ, chemical shift）以 ppm 為單位，1H-NMR 光譜化學位移以四甲基矽烷（tetramethylsilane，簡稱 TMS）為內標準，定義其化學位移為 0 ppm。分裂形式（splitting pattern）之定義如下：s，單重峰（singlet）； d，雙重峰（doublet）；t，三重峰（triplet）；q，四重峰（quartet）；m，多重峰（multiplet）。偶合常數（coupling constant）以 J 表示，單位為 Hz。光譜數據之記錄依序是：化學位移（分裂形式，偶合常數，氫數）。13C-NMR 光譜是以同型儀器操作，化學位移以氘化氯仿中間線為內標準，定義其化學位移為 77.0 ppm。 2. 紅外線光譜儀（IR Spectroscopy）：使用 Perkin Elmer FTIR 型紅外線光譜儀為測定儀器。 3. 質譜（Mass Spectroscopy，簡稱 MS）：使用 JMS-700 型質譜儀作為測定儀器。係委託國科會台灣師範大學貴重儀器中心代為測定。高解析質譜（High Resolution Mass Spectroscopy，簡稱 HRMS）：委託中研院儀器服務中心（EI、 ESI 和 FAB）代為測定。 4. 高效能液相層析儀（HPLC）：使用 JASCO 880-PU 型高壓幫浦及 JASCO 870-UV 型紫外／可見光檢測器；管柱選用 Chiralpak AD-H、OD-H。 5. 旋光儀：使用 JASCO Co. DIP-1000 型 Digital polarimeter 自動旋光度計。 6. 熔點：使用 MEL-TEMP II 型做測定熔點儀器。 7. 分析用之薄層色層分析片（Thin Layer Chromatography，簡稱 TLC）：使用 Silica gel 60 F254 Merck 之玻璃 TLC 薄片，展開後以紫外燈（254 nm）檢視。. 39.

(56) 8. 管柱色層分析（Column Chromatography）：使用 Merck Silica gel F60，230-400 mesh ATSM 為填充物，用加壓快速層析（flash column chromatography）依 Still 的操作方法來分離。沖堤液（eluent）若是兩種溶劑系統，是以體積比值而配置，記錄方法為兩種溶液之體積比值。（J. Org. Chem. 1978, 43, 2923.） 9. 減壓式迴旋濃縮儀：使用 Büchi Rotavapor R-114 型旋轉濃縮器，連接空氣式或水流式幫浦。 10. 低溫反應控制裝置：使用 NES-LAB Cryobath CB-80 型低溫控制裝置與 UR-8500/5000 超低溫反應器，並以工業級丙酮為冷劑。 11. 所有反應物和溶劑均為試藥級或分析級，純化方式依 Perrin, D. D.; Armarego, W. L. F.及 Perrin, D. R.所著 Purification of Laboratory Chemicals, 7th ed., Butterworth-Heinemann, 2013 的方法處理。四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙腈經過溶劑純化系統乾燥及純化（active alumina column）。. 40.

(57) 3-2 實驗步驟及光譜數據起始物 nitroallylic acetate 的製備取 β-硝基苯乙烯 52（0.5 g, 3.35 mmol）於 100 ml 圓底瓶，加入 3 ml 三氯甲烷，再加入 50%溶於甲苯的乙醛酯（3.3 ml, 16.65 mmol），和咪唑（0.24 g, 3.53 mmol），於室溫下攪拌 4 小時後，加水終止反應。混合物以二氯甲烷萃取 3 次，再以飽和食鹽水洗有機層，用無水硫酸鎂除水、過濾。粗產物以管柱層析純化，沖提液為正己烷：乙酸乙酯 = 4：1，得產物硝基烯丙醇 95（0.67 g, 80%）。取化合物 95（0.67 g, 2.67 mmol）至於 100 ml 圓底瓶中，以 6 ml 二氯甲烷為溶劑，在 0 oC 下加入乙醯氯（0.38 ml, 5.34 mmol），接著緩慢加入吡啶（0.43 ml, 5.32 mmol）。回到室溫攪拌 1 小時，加水終止反應，以二氯甲烷萃取 3 次，以飽和食鹽水洗有機層，用無水硫酸鎂除水、過濾。粗產物以管柱層析純化，沖提液為正己烷：乙酸乙酯 = 5：1，得產物丙烯基醋酸酯 96a（0.69 g, 88%）。. 起始物 N-Boc oxindole 的製備 33 取羥吲哚（1 g, 7.51 mmol）於 100 ml 雙頸瓶中，以四氫呋喃為溶劑，加入二碳酸二叔丁酯（2.6 ml, 11.3 mmol）和碳酸鈉（0.95 g, 8.96 mmol），反應加熱至 70 oC 迴流 14 小時。回溫後過濾並用乙酸乙酯洗混合物，收集濾液以管柱層析純化，沖提液為正己烷：乙酸乙酯 = 8：1，得產物 118（1.22 g, 70%）。. 動力學光學分割丙烯基醋酸酯反應之實驗步驟取化合物 118（23.8 mg, 0.10 mmol）和催化劑 115（11.5 mg, 0.02 mmol）於反應瓶中，以 1 ml 四氫呋喃為溶劑，於-78 oC 下加入化合物 96a（30 mg, 0.10 mmol）。反應 4 小時後，加水終止反應，以乙酸乙酯萃取 2 次，用無水硫酸鎂過濾，粗產物以管柱層析純化，沖提液為正己烷：乙酸乙酯 = 6：1，得產物 119a （13.8 mg, 29%）。 41.

(58) (E)-tert-butyl-3-(4-ethoxy-2-nitro-4-oxo-1-phenylbut-2-en-1-yl)-2-oxoindoline-1 -carboxylate (119a) 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H),. 7.58-7.55 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.2, 164.3, 162.2, 148.9, 140.1, 135.6, 129.9, 129.0, 128.6, 126.3, 124.6, 124.0, 122.5, 114.9, 84.5, 61.9, 46.5, 44.7, 28.1, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2980, 2936, 1794, 1761, 1726, 1605, 1542, 1481, 1465, 1371, 1347, 1316, 1294, 1255, 1207, 1154; HRMS (ESI) m/z calcd. for C25H26N2O7Na [M+Na]+ 489.1638, found 489.1635; HPLC [Chiralcel OD-H, i-Propanol/Hexanes = 5/95, 0.5 mL/min,= 254 nm, retention time：16.6 min (major), 23.4 min (minor)]; 92% ee, [α]25.5 D = +17.48 (c = 0.2 in CHCl3). racemic. chiral. 42.

(59) (E)-tert-butyl-3-(4-ethoxy-1-(4-fluorophenyl)-2-nitro-4-oxobut-2-en-1-yl)-2 -oxoindoline-1-carboxylate (119b) 1. H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57. (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 6.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H);. 13. C NMR (125. MHz, CDCl3): δ 173.1, 164.2, 162.6, 162.0, 148.8, 140.0, 131.6, 131.5, 128.8, 126.1, 124.5, 124.0, 122.7, 116.0, 115.0, 84.6, 62.0, 46.6, 43.9, 28.1, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2985, 1794, 1761, 1726, 1605, 1542, 1509, 1481, 1465, 1371, 1347, 1310, 1294, 1255, 1204, 1154, 1097; HRMS (ESI) m/z calcd. for C25H24N2O7F [M-H]483.1568, found 483.1559; HPLC [Chiralcel OD-H, i-Propanol/Hexanes = 3/97, 0.2 mL/min,= 254 nm, retention time：41.5 min (major), 70.5 min (minor)]; 65% ee, [α] 25.5 D. = +1.76 (c = 0.2 in CHCl3). racemic. chiral. 43.

(60) (E)-tert-butyl-3-(1-(3-bromophenyl)-4-ethoxy-2-nitro-4-oxobut-2-en-1-yl)-2 -oxoindoline-1-carboxylate (119c) 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s,. 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H);. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 172.9, 164.2, 161.5, 148.8, 140.0, 138.0,. 133.0, 131.8, 130.4, 128.8, 128.4, 125.9, 124.5, 124.1, 123.2, 123.0, 115.0, 84.6, 62.0, 46.3, 44.2, 28.0, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2980, 2941, 1794, 1759, 1726, 1606, 1542, 1478, 1465, 1371, 1345, 1305, 1294, 1255, 1204, 1152; HRMS (ESI) m/z calcd. for C25H25N2O7NaBr [M+Na]+ 567.0737, found 567.0735; HPLC [Chiralcel OD-H, i-Propanol/Hexanes = 3/97, 0.3 mL/min,= 254 nm, retention time：34.8 min (major), 51.9 min (minor)]; 60% ee, [α]25.5 D = +1.14 (c = 0.2 in CHCl3). racemic. chiral. 44.

(61) (E)-tert-butyl-3-(1-(4-bromophenyl)-4-ethoxy-2-nitro-4-oxobut-2-en-1-yl)-2-oxoi ndoline-1-carboxylate (119d) 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53. (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.89 (T, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.0, 164.2, 161.7, 148.8, 140.0, 134.8, 132.2, 131.6, 128.8, 126.0, 124.5, 124.1, 122.9, 122.8, 115.0, 84.6, 62.0, 46.3, 44.1, 28.1, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2980, 2932, 1794, 1761, 1724, 1608, 1544, 1481, 1465, 1371, 1347, 1310, 1294, 1255, 1204, 1152; HRMS (ESI) m/z calcd. for C25H25N2O7NaBr [M+Na]+ 567.0743, found 567.0736; HPLC [Chiralcel OD-H, i-Propanol/Hexanes = 3/97, 0.3 mL/min,= 254 nm, retention time：26.9 min (major), 43.7 min (minor)]; 49% ee, [α]25.5 D = +19.02 (c = 0.36 in CHCl3). racemic. chiral. 45.

(62) (E)-tert-butyl-3-(1-(2-chlorophenyl)-4-ethoxy-2-nitro-4-oxobut-2-en-1-yl)-2-oxoin doline-1-carboxylate (119e) 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (d,. J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.26 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 6.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 172.3, 163.8, 158.5, 149.0, 140.2, 136.2, 131.5, 130.8, 130.3, 129.8, 128.9, 127.3, 126.2, 124.5, 124.0, 123.9, 115.2, 84.3, 61.9, 46.6, 42.8, 28.1, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2980, 1794, 1761, 1724, 1605, 1540, 1481, 1465, 1371, 1349, 1307, 1294, 1255, 1207, 1152, 1097; HRMS (ESI) m/z calcd. for C25H25N2O7NaCl [M+Na]+ 523.1243, found 523.1232; HPLC [Chiralcel AD-H, i-Propanol/Hexanes = 3/97, 0.5 mL/min,= 254 nm, retention time：19.4 min (major), 26.0 min (minor)]; 51% ee, [α]25.5 D = +5.14 (c = 0.5 in CHCl3). racemic. chiral. 46.

(63) (E)-tert-butyl-3-(1-(3-chlorophenyl)-4-ethoxy-2-nitro-4-oxobut-2-en-1-yl)-2-oxoin doline-1-carboxylate (119f) 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s,. 1H), 7.52-7.51 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H);. 13. C. NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.0, 164.2, 161.5, 148.8, 140.0, 137.8, 134.9, 130.2, 128.8, 128.0, 125.9, 124.5, 124.1, 123.1, 115.0, 84.7, 62.0, 46.3, 44.2, 28.1, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2980, 1792, 1759, 1724, 1608, 1595, 1542, 1481, 1465, 1395, 1371, 1347, 1305, 1292, 1255, 1204, 1193, 1152; HRMS (ESI) m/z calcd. for C25H25N2O7NaCl [M+Na]+ 523.1242, found 523.1243; HPLC [Chiralcel AD-H, i-Propanol/Hexanes = 3/97, 0.2 mL/min,= 254 nm, retention time：33.0 min (major), 42.1 min (minor)]; 45% ee, [α]25.5 D = +4.14 (c = 0.2 in CHCl3). racemic. chiral. 47.

(64) (E)-tert-butyl-3-(4-ethoxy-2-nitro-4-oxo-1-(thiophen-2-yl)but-2-en-1-yl)-2-oxoind oline-1-carboxylate (119g) 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J. = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 4.8, 3.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H),;. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 172.7, 164.0, 161.0, 148.8, 140.0, 138.2,. 129.4, 128.8, 126.9, 126.8, 125.7, 124.6, 124.1, 122.7, 114.9, 84.6, 62.0, 48.5, 40.4, 28.1, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2980, 2936, 1792, 1759, 1726, 1605, 1542, 1481, 1465, 1371, 1347, 1310, 1292, 1255, 1202, 1152, 1099; HRMS (ESI) m/z calcd. for C23H24N2O7SNa [M+Na]+ 495.1196, found 495.1182; HPLC [Chiralcel AD-H, i-Propanol/Hexanes = 3/97, 0.3 mL/min,= 254 nm, retention time：23.8 min (major), 26.8 min (minor)]; 43% ee, [α]25.5 D = +15.64 (c = 0.2 in CHCl3). racemic. chiral. 48.

(65) (E)-tert-butyl-3-(4-ethoxy-2-nitro-4-oxo-1-(p-tolyl)but-2-en-1-yl)-2-oxoindoline-1 -carboxylate (119h) 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43. (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.62 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.3, 164.3, 162.4, 148.9, 140.0, 138.4, 132.4, 129.7, 129.6, 128.6, 126.4, 124.7, 123.9, 122.2, 114.9, 84.4, 61.8, 46.5, 44.4, 28.1, 21.1, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2980, 1794, 1761, 1726, 1603, 1542, 1513, 1481, 1465, 1371, 1347, 1314, 1292, 1255, 1202, 1152, 1097; HRMS (ESI) m/z calcd. for C26H28N2O7Na [M+Na]+ 503.1788, found 503.1786; HPLC [Chiralcel AD-H, i-Propanol/Hexanes = 3/97, 0.3 mL/min,= 254 nm, retention time：20.7 min (major), 24.0 min (minor)]; 19% ee, [α] 25.5 D. = +4.19 (c = 0.15 in CHCl3). racemic. chiral. 49.

(66) (E)-tert-butyl-3-(4-ethoxy-1-(3-methoxyphenyl)-2-nitro-4-oxobut-2-en-1-yl)-2-ox oindoline-1-carboxylate (119i) 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H),. 7.33-7.12 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.63 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.2, 164.2, 162.1, 159.9, 148.9, 140.0, 137.0, 129.9, 128.6, 126.2, 124.7, 124.0, 122.5, 122.1, 115.7, 114.9, 113.8, 84.5, 61.9, 55.3, 46.5, 44.6, 28.1, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2980, 2941, 1794, 1761, 1726, 1603, 1586, 1542, 1481, 1465, 1371, 1347, 1307, 1294, 1255, 1202, 1152, 1095; HRMS (ESI) m/z calcd. for C26H28N2O8Na [M+Na]+ 519.1737, found 519.1745; HPLC [Chiralcel OD-H, i-Propanol/Hexanes = 5/95, 0.5 mL/min,= 254 nm, retention time：15.7 min (major), 23.8 min (minor)]; 55% ee, [α]25.5 D = +6.34 (c = 0.2 in CHCl3). racemic. chiral. 50.

(67) (E)-tert-butyl-3-(4-ethoxy-1-(4-methoxyphenyl)-2-nitro-4-oxobut-2-en-1-yl)-2-ox oindoline-1-carboxylate (119j) 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47. (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.62 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.2, 164.3, 162.5, 159.6, 148.9, 140.0, 131.0, 128.6, 127.3, 126.4, 124.6, 123.9, 122.0, 114.9, 114.4, 84.4, 61.8, 55.3, 46.7, 44.0, 28.1, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2985, 2936, 1792, 1761, 1724, 1605, 1540, 1513, 1481, 1465, 1371, 1347, 1310, 1294, 1255, 1204, 1182, 1150, 1097, 1029; HRMS (ESI) m/z calcd. for C26H27N2O8 [M-H]- 495.1767, found 495.1768; HPLC [Chiralcel AD-H, i-Propanol/Hexanes = 3/97, 0.3 mL/min,= 254 nm, retention time： 29.9 min (major), 37.9 min (minor)]; 59% ee, [α]D25.5 = +12.14 (c = 0.2 in CHCl3). racemic. chiral. 51.

(68) (S,E)-ethyl 2-acetoxy-3-nitro-4-phenylbut-3-enoate (96a) 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 5H),. 6.58 (s, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H);. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 169.3, 165.9, 144.9, 140.4,. 131.4, 130.4, 129.7, 129.3, 65.6, 62.7, 20.6, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3064, 2987, 2945, 1766, 1749, 1656, 1532, 1447, 1341, 1294, 1060, 1022; HRMS (ESI) m/z calcd. for C14H15NO6Na [M+Na]+ 316.0797, found 316.0789; HPLC [Chiralcel AD-H, i-Propanol/Hexanes = 3/97, 0.2 mL/min,= 254 nm, retention time：68.4 min (minor), 79.9 min (major)].. racemic. chiral. 52.

(69) (S,E)-ethyl 2-acetoxy-4-(4-fluorophenyl)-3-nitrobut-3-enoate (96b) 1. H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H),. 7.21-7.17 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.28-4.19 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 169.3, 165.8, 164.4, 144.7, 139.2, 132.1, 126.4, 116.7, 65.4, 62.7, 20.5, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2987, 2936, 1753, 1600, 1532, 1511, 1371, 1337, 1299, 1209, 1056; HRMS (ESI) m/z calcd. for C14H14NO6NaF [M+Na]+ 334.0703, found 334.0698; HPLC [Chiralcel AD-H, i-Propanol/Hexanes = 3/97, 0.3 mL/min, = 254 nm, retention time：48.5 min (major), 55.7 min (minor)].. racemic. chiral. 53.

(70) (S,E)-ethyl 2-acetoxy-4-(3-bromophenyl)-3-nitrobut-3-enoate (96c) 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H),. 7.42-7.35 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.27-4.22 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H);. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 169.1,. 165.6, 146.0, 138.5, 134.2, 132.5, 132.3, 130.8, 127.8, 123.3, 65.4, 62.8, 20.5, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2987, 2936, 1754, 1656, 1532, 1371, 1341, 1290, 1214, 1061; HRMS (EI) m/z calcd. C14H14NO67NaBr [M+Na]+ 393.9902, found 393.9901; HPLC [Chiralcel OD-H, i-Propanol/Hexanes = 3/97, 0.3 mL/min,= 254 nm, retention time：46.5 min (major), 54.8 min (minor)].. racemic. chiral. 54.

(71) (S,E)-ethyl 2-acetoxy-4-(4-bromophenyl)-3-nitrobut-3-enoate (96d) 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz,. 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H);. 13. C NMR (100 MHz,. CDCl3): δ 169.2, 165.6, 145.2, 139.0, 132.7, 131.1, 129.2, 126.2, 65.3, 62.7, 20.5, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2996, 2936, 1753, 1588, 1532, 1370, 1341, 1299, 1214, 1061; HRMS (ESI) m/z calcd. for C14H14NO6NaBr [M+Na]+ 393.9902, found 393.9893; HPLC [Chiralcel OD-H, i-Propanol/Hexanes = 3/97, 0.3 mL/min,= 254 nm, retention time：38.2 min (minor), 44.6 min (major)].. racemic. chiral. 55.

(72) (S,E)-ethyl 2-acetoxy-4-(2-chlorophenyl)-3-nitrobut-3-enoate (96e) 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 7.53-7.26 (m, 4H),. 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 169.1, 165.7, 146.3, 137.6, 134.9,. 132.2, 130.1, 130.0, 129.5, 127.4, 65.4, 62.7, 20.5, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2996, 2936, 1753, 1537, 1473, 1439, 1341, 1214, 1065; HRMS (ESI) m/z calcd. for C14H14NO6NaCl [M+Na]+ 350.0407, found 350.0403; HPLC [Chiralcel AD-H, i-Propanol/Hexanes = 3/97, 0.3 mL/min,= 254 nm, retention time：30.0 min (minor), 34.3 min (major)].. racemic. chiral. 56.

(73) (S,E)-ethyl 2-acetoxy-4-(3-chlorophenyl)-3-nitrobut-3-enoate (96f) 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1H), 7.49-7.36 (m, 4H),. 6.50 (s, 1H), 4.27-4.22 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H);. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 169.0, 165.5, 145.9, 138.5,. 135.3, 132.0, 131.1, 130.5, 129.5, 127.4, 65.3, 62.7, 20.4, 13.8 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2987, 2936, 1753, 1532, 1371, 1341, 1290, 1214, 1060; HRMS (ESI) m/z calcd. for C14H14NO6NaCl [M+Na]+ 350.0407, found 350.0399; HPLC [Chiralcel AD-H, i-Propanol/Hexanes = 3/97, 0.3 mL/min,= 254 nm, retention time： 39.9 min (minor), 51.3 min (major)].. racemic. chiral. 57.

(74) (S,E)-ethyl 2-acetoxy-3-nitro-4-(thiophen-2-yl)but-3-enoate (96g) 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.2 Hz,. 1H), 7.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.2, 3.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.31-4.20 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13. C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 169.7, 165.6, 141.2, 136.9, 134.3,. 133.1, 132.6, 128.9, 65.8, 62.6, 20.5, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3106, 2987, 2936, 1766, 1749, 1634, 1524, 1422, 1375, 1316, 1209, 1056; HRMS (ESI) m/z calcd. for C12H13NO6NaS [M+Na]+ 322.0361, found 322.0358; HPLC [Chiralcel AD-H, i-Propanol/Hexanes = 5/95, 0.5 mL/min,= 254 nm, retention time：34.2 min (minor), 40.4 min (major)].. racemic. chiral. 58.

(75) (S,E)-ethyl 2-acetoxy-3-nitro-4-(p-tolyl)but-3-enoate (96h) 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz,. 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 2.41 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H);. 13. C NMR. (100 MHz, CDCl3): δ 169.4, 165.9, 144.1, 142.4, 140.7, 130.1, 129.9, 127.5, 65.7, 62.6, 21.6, 20.6, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2979, 2936, 1770, 1749, 1651, 1609, 1528, 1375, 1337, 1299, 1209, 1056, 1018; HRMS (ESI) m/z calcd. for C15H17NO6Na [M+Na]+ 330.0954, found 330.0946; HPLC [Chiralcel AD-H, i-Propanol/Hexanes = 3/97, 0.3 mL/min,= 254 nm, retention time：39.7 min (minor), 46.9 min (major)].. racemic. chiral. 59.

(76) (S,E)-ethyl 2-acetoxy-4-(3-methoxyphenyl)-3-nitrobut-3-enoate (96i) 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.0. Hz,1H), 7.06-7.00 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H);. 13. C NMR (100. MHz, CDCl3): δ 169.2, 165.8, 160.0, 145.0, 140.4, 131.5, 130.4, 122.2, 117.5, 114.5, 65.7, 62.6, 55.4, 20.5, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1): 2987, 2936, 1766, 1749, 1528, 1341, 1213, 1056; HRMS (ESI) m/z calcd. for C15H17NO7Na [M+Na]+ 346.0903, found 346.0896; HPLC [Chiralcel AD-H, i-Propanol/Hexanes = 3/97, 0.3 mL/min,= 254 nm, retention time：52.5 min (minor), 58.8 min (major)].. racemic. chiral. 60.

(77) (S,E)-ethyl 2-acetoxy-4-(4-methoxyphenyl)-3-nitrobut-3-enoate (96j) 1. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz,. 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.27-4.17 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H);. 13. C NMR. (100 MHz, CDCl3): δ 169.6, 166.0, 162.6, 142.7, 140.5, 132.3, 122.6, 115.0, 65.9, 62.6, 55.5, 20.6, 13.9 ppm; FTIR (ν/cm-1):2987, 2936, 1766, 1749, 1647, 1605, 1528, 1511, 1333, 1307, 1265, 1214, 1180, 1056, 1022; HRMS (ESI) m/z calcd. for C15H17NO7Na [M+Na]+ 346.0903, found 346.0904; HPLC [Chiralcel AD-H, i-Propanol/Hexanes = 3/97, 0.3 mL/min,= 254 nm, retention time：70.0 min (minor), 82.5 min (major)].. racemic. chiral. 61.

(78) 第四章 1.. 參考文獻. List, B.; Lerner, R. A.; Barbas, C. F., III. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395.. 2. MacMillan, D. W. C.; Ahrendt, K. A.; Borths, C. J. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243. 3. Akiyama, T. Chem. Rev. 2007, 107, 5744. 4. Akiyama, T.; Itoh, J.; Yokota, K.; Fuchibe, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1566. 5. Maruoka, K.; Hashimoto, T.; Galvez, A. O. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 17667. 6. Pettersen, D.; Fini, F.; Marcolini, M.; Bernardi, L.; Herrera, R. P.; Sgarzani, V.; Ricci, A. J. Org. Chem. 2006, 71, 6269. 7. Yan, M.; Lu, R. J.; Yan, Y. Y.; Wang, J. J.; Du, Q. S.; Nie, S. Z. J. Org. Chem. 2011, 76, 6230. 8.. List, B.; Garcia-Garcia, P.; Lay, F.; Garcia-Garcia, P.; Rabalakos, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4363.. 9. Jacobsen, E. N.; Huang, H. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7170. 10. Michael, A. J. Prakt. Chem./Chem.-Ztg. 1887, 35, 349. 11. a) Alexakis, A.; Mosse, S. Org. Lett. 2005, 7, 4361. b) Tang, Y.; Cao, C. L.; Ye, M. C.; Sun, X. L. Org. Lett. 2006, 8, 2901. c) Soos, T.; Vakulya, B.; Varga, S. J. Org. Chem. 2008, 73, 3475. d) Headley, A. D.; Ni, B.; Zhang, Q.; Dhungana, K. Org. Lett. 2009, 11, 1037. e) Zhong, G.; Tan, B.; Zeng, X.; Lu, Y.; Chua, P. J. Org. Lett. 2009, 11, 1927. f) Loh, T. P.; Xiao, J.; Lu, Y. P.; Liu, Y. L.; Wong, P. S. Org. Lett. 2011, 13, 876. g) Singh, V. K.; Rana, N. K. Org. Lett. 2011, 13, 6520. h) Zhou, Z.; Wang, Y.; Lu, A.; Liu, T.; Wu, R.; Wu, G.; Fang, J.; Tang, C. J. Org. Chem. 2011 76, 3872. 12. Hanessian, S.; Pham, V. Org. Lett. 2000, 2, 2975. 62.