成大研發快訊 - 文摘
成大研發快訊 第二十一卷 第十期 - 2012年三月三十日 [ http://research.ncku.edu.tw/re/articles/c/20120330/3.html ]
具干安能抗藥性之慢性B型肝炎病患中之貝樂克藥效與 耐受度研究
張定宗
國立成功大學醫學院醫學系 [email protected]
Gastroenterology (2005), 129(4), 1198-1209
背景介紹：
全球約有3.5億人口受到慢性B型肝炎的影響，並因此產生慢性肝疾病、肝硬化與肝 癌，造成嚴重的傷損與高度的死亡率。在台灣，慢性B型肝炎的盛行率大約是15%
~20%，並有三千萬的帶原人口；然而這樣的環境也造就台灣蓬勃的臨床試驗與新藥 開發。
目前有兩大類的慢性B型肝炎療法被廣為使用：干擾素與核苷胺/核苷酸抗病毒藥物。縱使干擾素療法能大 幅提高B型肝炎病毒e抗原之血清轉換，但它的缺點是會導致嚴重的副作用、耐受性低且價格昂貴。干安能 是第一個用來治療慢性B型肝炎的核苷胺/核苷酸抗病毒藥物，在短期的治療中能達到很高的療效，然而連 續給予干安能卻會很快地產生抗藥性。干安能的抗藥性主要來自病毒YMDD區塊之胺基酸置換，它會造成 血清病毒量與丙胺酸胺基轉移脢(ALT)的回升並提高肝疾病之發生率。干安能療法曾是一個兩難的抉擇，
因為長期給予干安能治療會逐漸提高抗藥性產生的機率；但干安能治療之中斷卻容易導致病毒複製增加與 ALT異常。因此以往在具干安能抗藥性之慢性B型肝炎病患中，通常會持續其干安能治療來使病毒量保持 在低於治療前的狀態。
貝樂克是個極具潛力與專一性的B型肝炎病毒抑制劑，先前的報導指出它在現有的核苷胺/核苷酸抗病毒藥 物中是最不易產生抗藥性的一種。貝樂克的藥效首先在感染病毒之小鼠中被觀察，並隨後在未使用過核苷 胺/核苷酸抗病毒藥物的慢性B型肝炎病患中得到驗證。此外兩個二期臨床試驗都指出貝樂克的藥效較干安 能來的卓越。在具干安能抗藥性的慢性B型肝炎病患中，比較轉換至貝樂克治療與延續干安能治療的果效 與安全性，是此多國、多中心臨床試驗的主要目的。
結果：
我們設計了一個隨機且雙盲的二期臨床試驗，在具有干安能抗藥性的慢性B型肝炎病患中給予三種不同藥 量的貝樂克或延續干安能治療。參與試驗計畫的病患每日接受1.0 mg，0.5 mg或0.1 mg的貝樂克治療並持續 至76週，病毒性反應與生化性反應之分析指出貝樂克的藥效與其用量及用藥時間相關連(圖一、二)。
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圖一：病人接受48週的貝樂克治療(實心圓形0.1 mg，實心方形0.5 mg，實心三角1.0 mg) 或延續100 mg干安 能治療(空心方形)後利用PCR分析B型肝炎病毒DNA之平均降低量。
所有受試病患在投藥後第24週接受bDNA檢驗法測試其病毒性反應，發現與接受干安能的病患(13%)相比，
接受貝樂克1.0 mg (71%)與0.5 mg(51%)之病患血清B型肝炎病毒量皆有顯著性的降低(即bDNA測試值小於 0.7 MEq/ml)。而投藥後48週後利用較精準之PCR檢測發現，接受貝樂克1.0 mg(26%)與0.5 mg(26%)之病患 血清B型肝炎病毒亦有顯著性的降低(即PCR檢測值小於400 copies/ml)，但在接受貝樂克0.1 mg與接受干安 能之病患則無明顯的病毒性反應。投藥48週後經由血清ALT值檢測，發現接受貝樂克的所有病患都比接受 干安能的病患擁有較好的生化性反應(圖二)。投藥48週後偵測血清中B型肝炎e抗原消失與e抗體產生來界定 血清性反應，結果發現所有投藥組別中起始為e抗原陽性的病患，只有低於11%達到e抗原消失或血清轉 換；而此測量值在所有的投藥組別之間亦無任何顯著的差異。
(圖二)所有別組經過投藥48週後達到正常ALT的病患人數統計(實心圓形為貝樂克0.1 mg，實心方形為貝樂 克0.5 mg，實心三角為貝樂克1.0 mg，空心方形為干安能100 mg)。
最終的統計發現，投給貝樂克1.0 mg(29%)及0.5 mg(19%)的病患組別與投給干安能100 mg(4%)的病患組別 相比，前者達到完整反應(即bDNA檢測法無法檢測出病毒量、ALT量正常以及B型肝炎e抗原陰性)的人數顯 著增加。投藥48週後投給貝樂克1.0 mg的病患組別中鮮少發現病毒復發與抗藥性產生，並觀察到其高耐受 度與高安全性。根據以上結果，接下來要進行的臨床三期試驗將會採用貝樂克1.0 mg的藥量來進行，並針 對貝樂克長期治療下的藥效與抗藥性做更深入的探討。
總結來說，持續79週的貝樂克治療在原本具有干安能抗藥性的病患中能降低病毒量並使血清ALT值趨向正
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常。在本次臨床試驗中貝樂克所使用的三個劑量中，每日投給1.0 mg不但能夠達到最佳且持續的抗病毒活 性，更顯示其良好的耐受性。經由此臨床試驗發現，貝樂克治療(每日投給1.0 mg之藥量)對於具干安能抗 藥性之慢性B型肝炎患者是一個適當且有效的對策。
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