胰妥善™ 注射液
Victoza
®衛署菌疫輸字第 000914 號 本藥限由醫師使用
警語: 甲狀腺C細胞腫瘤風險
Liraglutide達臨床相關的暴露量會造成雄雌兩性的大鼠與小鼠產生劑量相關以及給藥時間相關的甲狀腺C 細胞腫瘤。因為臨床或非臨床研究均無法確定其與人體的關聯性，無法確知Victoza®是否會使人體形成 甲狀腺C細胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌 (medullary thyroid carcinoma, MTC)。Victoza®禁用於個人或是家 族有MTC病史患者以及第2型多發性內分泌腫瘤綜合症患者(Multiple Endocrine Neoplasia syndrome type 2, MEN 2)。根據在囓齒類動物研究的發現，因而在臨床試驗中進行血清calcitonin濃度或是甲狀腺超音波 監測，伴隨這樣監測可能會增加不必要的甲狀腺手術次數。但無法確知進行血清calcitonin濃度或是甲狀 腺超音波監測是否可以降低甲狀腺 C細胞腫瘤的風險。患者應被告知有關於甲狀腺腫瘤的風險及相關症 狀。[見禁忌 (4), 警語及注意事項(5.1)及非臨床毒理學(13.1)]
在臨床試驗中，特別是在那些已患有甲狀腺疾病的患者，有甲狀腺不良反應事件通報案例，包括血中 calcitonin濃度增加，甲狀腺腫及甲狀腺腫瘤。
1 適應症
第2 型糖尿病。當患者已接受 metformin 或 sulphonylurea 單一治療至最大可忍受劑量仍未達理想血糖 控制時，與metformin 或 sulphonylurea 併用；或當患者已接受 metformin 加上 sulphonylurea 或 metformin 加上 thiazolidinedione 兩種藥物治療仍未達理想血糖控制時，與 metformin 加上 sulphonylurea 或 metformin 加上 thiazolidinedione 併用。
1.1 重要的使用限制
由於囓齒類動物甲狀腺 C 細胞腫瘤的研究結果無法確知其與人體的關聯性， Victoza®應給予那些潛在 利益大於潛在風險的患者。藉由控制飲食和運動，血糖控制仍不佳的患者， 並不建議將 Victoza®當作 第一線治療藥物。
在上市後的自發性通報中，使用 Victoza®治療的患者中，有發生急性胰臟炎，包括致命以及非致命的 出血性或是壞死性胰臟炎的案例。尚未有針對胰臟炎病史的患者進行使用Victoza®的研究。有胰臟炎 病史的患者在使用Victoza®時，未知是否有較高的胰臟炎風險。有胰臟炎病史的患者，應考慮其他的 抗糖尿病治療方法。
Victoza®並非insulin 的替代品。Victoza®不可用於第1 型糖尿病患者，或用於治療糖尿病酮酸血症，
因為對這些並無治療效益。
尚未有餐時胰島素(prandial insulin)與 Victoza®併用的研究。
2 劑量及投與方式
Victoza®可在任何時間每日投與一次，以皮下注射方式注射在腹壁、大腿或上臂，無需根據進餐時間給 藥。注射部位與投藥時間改變時不需調整劑量。
對於所有患者，Victoza®起始劑量為每日0.6 mg，使用一星期。使用 0.6 mg 作為起始劑量是為了要減 少在調整劑量過程中所造成的腸胃不適症狀，該劑量無法有效控制血糖。在給予每日 0.6 mg 一星期後，
劑量應增加為每日1.2 mg。如果 1.2 mg 劑量並沒有達到理想的血糖控制時，可增加劑量為 1.8 mg。
在開始使用Victoza®，為減少發生低血糖的風險，應該考慮減少併服促胰島素分泌劑的劑量(例如 sulphonylureas) [見警語及注意事項(5.3)及不良反應(6)] 。
當併用Victoza®與insulin 時，請分開注射。不可混合。可以將 Victoza®與insulin 注射在同一個身體部位，
但是注射位置不可相鄰。
在每次注射前應檢查Victoza®溶液，只有在溶液呈現澄清無色且無任何異物時才能使用。
如果錯過注射，則每日一次療程應在下一次預計的時間繼續。請勿額外投與或是增加劑量來補足錯過的 注射。
基於排除半衰期，如果在最近一次注射後已超過3 日，應建議患者重新以 0.6 mg 劑量開始投與 Victoza®。如此可以減緩因為重新開始療程所造成的胃腸道症狀。在重新開始投與時，醫師應謹慎調整 Victoza®劑量。
3 劑型與濃度
皮下注射用溶液，預填式的多次劑量注射筆，可一次投與0.6 mg, 1.2 mg, 或 1.8 mg (6 mg/mL, 3 mL)。
4 禁忌
(1) 禁用於個人或是家族有甲狀腺髓樣癌 (medullary thyroid carcinoma, MTC)病史的患者，以及有第 2 型 多發性內分泌腫瘤綜合症患者(Multiple Endocrine Neoplasia syndrome type 2, MEN 2)。
(2) 禁用於曾經對 Victoza®或任一賦形劑嚴重過敏者。
5 警語及注意事項
5.1 甲狀腺 C 細胞腫瘤的風險
Liraglutide 在臨床相關的暴露量下，會造成雄雌兩性的大鼠與小鼠產生與劑量相關和治療時間相關的甲 狀腺C 細胞腫瘤(腺腫瘤和/或癌)。[見非臨床毒理學(13.1)]。在大鼠與小鼠身上有檢測出惡性甲狀腺 C 細 胞腫瘤。給予大鼠相較於對照組8 倍臨床暴露量的 liraglutide，罹患癌症在統計學上有顯著的增加。由 於臨床或非臨床研究無法確定liraglutide 誘發囓齒類動物甲狀腺 C 細胞腫瘤與人體的相關性，而無法確 知Victoza®是否會對人體造成甲狀腺C 細胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌 (medullary thyroid carcinoma, MTC) [見警語，禁忌 (4)]。
在臨床試驗中，Victoza®治療組中有6 個甲狀腺 C 細胞增生的案例報告，而給予對照品患者中有 2 案例 發生(1.3 vs.1.0 案例/ 1000 病人年)。這一個給予對照品而發生 MTC 的患者，在試驗前的血清 calcitonin 濃度>1000 ng/L，暗示了該患者在試驗前就已罹患該疾病。這些所有的案例都是在甲狀腺切除術之後被 診斷出來，而手術是依據試驗計畫書特定的常規calcitonin 血清濃度檢查所發現的異常結果。給予 Victoza®的患者中，6 例中的 5 例在基線值檢查及試驗全程中都有偏高的 calcitonin 濃度。在試驗進行 中，給予Victoza®和非Victoza®的受試者中各有一位calcitonin 濃度升高的情況。
Calcitonin 是在臨床研究開發過程中用於檢測 MTC 的生物標記。在 Victoza®臨床試驗中所使用的血清 calcitonin 分析，最低定量濃度 (lower limit of quantification, LLOQ) 為 0.7 ng/L，而參考範圍上限為女性 5.0 ng/L，男性 8.4 ng/L。在臨床試驗的第 26 及 52 週，與給予安慰劑的患者相比，Victoza®治療組校正 後血清calcitonin 平均濃度值比較高，但是和給予活性對照藥品的患者相比，則相當。在這些時間點，
校正後血清calcitonin 平均濃度值(~ 1.0 ng/L)僅略高於 LLOQ，群組間差異大約 0.1 ng/L 或更低。血清 calcitonin 在試驗前低於參考範圍上限的患者之中，在接下來的測量值超過參考範圍上限的，大部分都是 那些給予Victoza® 1.8 mg/day 的患者。在試驗治療期間持續測量血清 calcitonin 值達 5-6 個月時，給予 Victoza® 1.8 mg/day 的患者有 1.9%形成新的且持續升高的 calcitonin 值，且高於參考範圍上限，而對照 組或是給予Victoza® 0.6 和 1.2mg 劑量的患者只有 0.8-1.1%。在試驗治療期間持續測量血清 calcitonin 值達12 個月時，給予 Victoza® 1.8 mg/day 的患者有 1.3%形成新的且持續升高的 calcitonin 值(是指從低 於或在參考範圍內升高到高於參考範圍上限者)，而在 Victoza® 1.2mg 組，安慰劑組和活性對照藥品組 分別為0.6%, 0%和 1.0%。而其他的情況，Victoza®沒有產生與劑量大小和治療時間長短有直接關聯性 的血清calcitonin 增加。
通常MTC 患者的 calcitonin 值>50 ng/L。在 Victoza®臨床試驗中，試驗之前血清 calcitonin <50 ng/L 而 後來血清 calcitonin 變成 >50 ng/L 的患者，在 Victoza®治療組中有一位，而在對照組並無發現。那位血 清 calcitonin 變成 >50 ng/L 的 Victoza®治療患者，在試驗前為10.7 ng/L，在第 12 週增加到 30.7 ng/L，
而在6 個月的試驗結束時達到 53.5 ng/L。在最後一次給予 Victoza®後，在超過2.5 年的追蹤血清 calcitonin 為 22.3 ng/L。在給予對照品患者中，血清 calcitonin 增幅最大者為一位給予 glimepiride 的患 者，從基礎值的19.3 ng/L 增加到第 65 週的 44.8 ng/L，及第 104 週的 38.1 ng/L。那些在一開始的血清 calcitonin <20 ng/L，而後來 calcitonin 上升到>20 ng/L 的患者中，在 Victoza®治療組中有0.7%，在安慰 劑對照組中有0.3%，而在活性對照藥品組有 0.5%；在給予 1.8 mg/day Victoza®患者的發生率為 1.1%。目前無法確知這些研究結果的臨床意義。
應告知患者關於MTC 的風險以及甲狀腺腫瘤的症狀(例如：頸部腫塊、吞嚥困難、呼吸困難或持續地聲 音嘶啞)。無法確知進行血清 calcitonin 濃度或是甲狀腺超音波監測是否可以降低 MTC 的潛在風險，而這 些監測可能會增加不必要的處置風險；這是因為血清calcitonin 檢查的低專一性及甲狀腺疾病的高背景 發生率。在健康檢查或是因其他原因進行頸部影像檢查，若發現患者有甲狀腺結節，應轉介給內分泌科 醫師做進一步的評估。雖然定期的血清calcitonin 監測對於 Victoza®治療患者不一定有價值，一旦發現 血清中calcitonin 值有上升，應將患者轉介給內分泌科醫師做進一步的評估。
5.2 胰臟炎
在上市後的自發性通報中，使用Victoza®治療的患者有發生急性胰臟炎，包括致命以及非致命的出血性 或是壞死性胰臟炎的案例。開始使用Victoza®後，請仔細觀察胰臟炎的症候與症狀(包括持續的嚴重腹部 疼痛，有時會延伸到背部並且可能伴隨有嘔吐)。若懷疑是胰臟炎，應立刻停用 Victoza®，並採取適當措 施。若確認為胰臟炎，則不應再繼續使用Victoza®。有胰臟炎病史的患者，請考慮Victoza®以外的抗糖 尿病治療方法。
在Victoza®臨床試驗中，Victoza®治療組有13 個胰臟炎案例，而在對照組(glimepiride)中有 1 例(2.7 vs.0.5 案例/1000 病人年)。使用 Victoza®的13 例中有 9 個案例通報為急性胰臟炎，而 4 個案例為慢性胰 臟炎。Victoza®治療組有一個案例發現有胰臟炎伴隨有組織壞死，並且導致死亡；然而臨床上的因果關 係無法被確認。某些患者有其他產生胰臟炎的危險因子，例如膽石症或酒精濫用。
5.3 併用已知會造成低血糖的藥物
患者使用Victoza®再併用其他促胰島素分泌劑(例如：sulphonylurea) 或是 insulin 可能會增加低血糖的風 險。降低sulphonylurea(或是其他併用的促胰島素分泌劑)或 insulin 的劑量可能會降低發生低血糖的風 險。 [見不良反應 (6.1)]
5.4 腎功能不全
在動物研究或是臨床試驗中，未發現Victoza®有直接腎毒性。在上市後的報告中，以Victoza®治療的患 者中，有急性腎衰竭與慢性腎衰竭惡化而有時需要透析的情況[見不良反應 (6.2)]。某些通報案例其患者 並無已知潛在的腎臟疾病。通報的案例大部分發生在那些有經歷噁心、嘔吐、腹瀉或脫水的患者[見不良 反應 (6.1)]。
部分通報的案例發生在那些同時使用一種或多種已知會影響腎臟功能或體液狀態的藥物。在許多通報案 例中，給予支持性療法並停用可能的藥物(包括Victoza®)，可回復腎功能。在開始使用或是增加
Victoza®劑量時，在腎功能不全的患者應特別注意。[見使用於特定族群(8.6)]
5.5 過敏反應
上市後的通報中，有嚴重過敏反應的案例 (過敏性反應與血管性水腫)發生在使用 Victoza®患者。如果發 生過敏反應，患者應停用Victoza®以及其他疑似的藥品，並立即就醫。
使用其他GLP-1 受體增效劑(receptor agonist)也有發生血管性水腫的案例。有使用其他 GLP-1 受體增效 劑，並發生血管性水腫病史的患者，應謹慎使用Victoza®，因為未知這些患者是否會因為Victoza®而發 生血管性水腫。
5.6 心血管疾病 (macrovascular outcomes)
對於Victoza®或其他抗糖尿病藥物是否能降低大血管風險，尚未有臨床研究來提供確切的證據。
6 不良反應
6.1 臨床試驗中的經驗
由於臨床試驗是在各種不同的條件下進行，在藥物臨床試驗所觀察到的不良反應發生率無法直接與另一 藥物的臨床試驗直接比較，可能也無法反映出實際情況的發生率。
有8 項臨床試驗來評估 Victoza®的安全性[見臨床試驗(14)]：
為期52 週、雙盲、單一療法試驗，比較每日一次 Victoza® 1.2 mg, 每日一次 Victoza® 1.8 mg 與每日 一次glimepiride 8 mg。
為期26 週、雙盲、併用 metformin 的臨床試驗，比較每日一次 Victoza® 0.6 mg, 每日一次 Victoza® 1.2 mg, 每日一次 Victoza® 1.8 mg, 安慰劑與每日一次 glimepiride 4 mg。
為期26 週、雙盲、併用 glimepiride 的臨床試驗，比較每日一次 Victoza® 0.6 mg, 每日一次 Victoza® 1.2 mg, 每日一次 Victoza® 1.8 mg, 安慰劑與每日一次 rosiglitazone 4 mg。
為期26 週、併用 metformin + glimepiride 的臨床試驗，比較雙盲每日一次 Victoza® 1.8 mg, 雙盲安慰 劑與開放式每日一次insulin glargine。
為期26 週、雙盲、併用 metformin + rosiglitazone 的臨床試驗，比較每日一次 Victoza® 1.2 mg, 每日 一次Victoza® 1.8 mg 與安慰劑。
為期26 週、開放式、併用 metformin and/or sulphonylurea 的臨床試驗，比較每日一次 Victoza® 1.8 mg 與每天兩次 exenatide 10 mcg。
為期26 週、開放式、併用 metformin 的臨床試驗，比較每日一次 Victoza® 1.2 mg, 每日一次 Victoza® 1.8 mg 與每日一次 sitagliptin 100 mg。
為期26 週、開放式的臨床試驗，比較以 insulin detemir 併用於 Victoza® 1.8 mg + metformin 來持續
治療與只有 Victoza® + metformin。
退出試驗
在五個為期26 週或是更長的雙盲對照試驗中，Victoza®治療組，因不良反應而退出試驗的發生率為 7.8%，而對照組的發生率為 3.4%。由於胃腸道不良反應而退出試驗的差異，在 Victoza®治療組為 5.0%，而在對照組為 0.5%。在這五項試驗中，Victoza®治療組最常發生導致退出試驗的不良反應為噁 心(2.8% vs. 0%對照組)以及嘔吐(1.5% vs.0.1%對照組)。因為胃腸道不良反應事件而退出試驗，主要發 生在試驗的前2-3 個月。
常見的不良反應
表1, 2, 3 和 4 為八個中的七個為期 26 週或是更長的對照試驗中，Victoza®治療組發生常見不良反應(低 血糖另外說明)通報的整理。大部分的不良反應屬於胃腸道相關。
在五個雙盲，為期26 週或是更長的臨床試驗中，Victoza®治療組有41%通報發生胃腸道不良反應事 件，而且是和劑量有關聯性的。而在對照組有17%發生胃腸道不良反應事件。在 Victoza®治療組發生的 較常見不良反應項目，包括噁心、嘔吐、腹瀉、消化不良及便秘。
在五個雙盲以及三個開放性，為期26 週或是更長的臨床試驗中，通報噁心的患者百分比隨著時間下 降。在五個雙盲試驗中，大約13% Victoza®治療組以及2%對照組患者在治療的最初 2 週通報有噁心症 狀。
在一項為期26 週，Victoza®對exenatide 皆併用 metformin 和/或 sulphonylurea 的開放性試驗，胃腸道 不良反應發生率，在使用Victoza®和exenatide 兩組患者的結果是相似的(表 3)。
一項為期26 週的開放式試驗，比較 Victoza® 1.2 mg, Victoza® 1.8 mg 與 sitagliptin 100 mg，皆併用 metformin，Victoza®在通報胃腸道不良反應的發生率比sitagliptin 高(表 4)。
在其他為期26 週的臨床試驗中，所有患者都經歷了 12 週的導入期(run-in period)，並使用 Victoza® 1.8 mg + metformin。有 167 位(占進入試驗者 17%)患者在導入期間退出試驗：76 位患者(占退出試驗者 46%)是因為胃腸道的不良反應，而 15 位患者(占退出試驗者 9%)是因為其他的不良反應。只有那些完成 導入期，並且血糖控制不佳的患者隨機分配到26 週，併用 insulin detemir 治療，或是繼續 Victoza® 1.8 mg + metformin 治療。在這 26 週的隨機試驗期間，發生率≥5%的不良反應只有腹瀉，使用 Victoza® 1.8 mg + metformin + insulin detemir 治療組的患者(11.7%)，多於僅使用 Victoza® 1.8 mg 與 metformin 治療組患者 (6.9%)。
表1 Victoza®治療組之中 ≥ 5%的不良反應：52 週的單一療法 所有的 Victoza®
N=497
Glimepiride N=248
不良反應 (%) (%)
噁心 28.4 8.5
腹瀉 17.1 8.9
嘔吐 10.9 3.6
便秘 9.9 4.8
頭痛 9.1 9.3
表2 Victoza®治療組中 ≥ 5%的不良反應以及相較於安慰劑組，Victoza®治療組發生率較高的不良反應事 件：26 週的併用療法
併用Metformin 試驗 所有 Victoza® +
Metformin N=724
安慰劑 + Metformin
N=121
Glimepiride + Metformin
N=242
不良反應 (%) (%) (%)
噁心 15.2 4.1 3.3
腹瀉 10.9 4.1 3.7
頭痛 9.0 6.6 9.5
嘔吐 6.5 0.8 0.4
併用Glimepiride 試驗
所有 Victoza® + Glimepiride
N=695
安慰劑 + Glimepiride
N=114
Rosiglitazone + Glimepiride
N=231
不良反應 (%) (%) (%)
噁心 7.5 1.8 2.6
腹瀉 7.2 1.8 2.2
便秘 5.3 0.9 1.7
消化不良 5.2 0.9 2.6
併用 Metformin + Glimepiride Victoza® 1.8 +
Metformin + Glimepiride
N=230
安慰劑 + Metformin +
Glimepiride N=114
Glargine + Metformin +
Glimepiride N=232
不良反應 (%) (%) (%)
噁心 13.9 3.5 1.3
腹瀉 10.0 5.3 1.3
頭痛 9.6 7.9 5.6
消化不良 6.5 0.9 1.7
嘔吐 6.5 3.5 0.4
併用 Metformin + Rosiglitazone 所有的 Victoza®
+ Metformin + Rosiglitazone
N=355
安慰劑 + Metformin + Rosiglitazone
N=175
不良反應 (%) (%)
噁心 34.6 8.6
腹瀉 14.1 6.3
嘔吐 12.4 2.9
頭痛 8.2 4.6
便秘 5.1 1.1
表 3 為期 26 週的開放性試驗中與 Exenatide 比較， Victoza®治療組患者發生≥ 5%不良反應 一天一次Victoza® 1.8 mg +
metformin 和/或 sulphonylurea N= 235
一天兩次Exenatide 10 mcg + metformin 和/或 sulphonylurea
N= 232
不良反應 (%) (%)
噁心 25.5 28.0
腹瀉 12.3 12.1
頭痛 8.9 10.3
消化不良 8.9 4.7
嘔吐 6.0 9.9
便秘 5.1 2.6
表4 為期 26 週的開放性試驗與 Sitagliptin 比較，Victoza®治療組中 ≥ 5%的不良反應 All Victoza®
+ metformin N = 439
Sitagliptin 100 mg/day + metformin
N= 219
不良反應 (%) (%)
噁心 23.9 4.6
頭痛 10.3 10.0
腹瀉 9.3 4.6
嘔吐 8.7 4.1
免疫原性
如同一般含有蛋白質或胜肽的醫藥品，可能會有免疫原的特性，患者在給予Victoza®治療後可能會產生 liraglutide 抗體。在五個為期 26 週或是更長的雙盲臨床試驗中，大約 50-70%Victoza®治療組的患者在
試驗結束後檢查是否有liraglutide 抗體形成。Victoza®治療組的患者中，有8.6%檢測到低濃度(濃度不需 要血清稀釋) 的 liraglutide 抗體。在臨床試驗中，並非統一對所有的患者都有進行取樣，這可能低估了有 形成抗體患者的實際比例。在Victoza®治療組為單一療法的52 週雙盲試驗中，有 6.9%患者產生與內生 性glucagon-like peptide-1 (GLP-1)形成交叉反應的 liraglutide 抗體，而在 Victoza®治療組為併用療法的 26 週雙盲試驗中，有 4.8%患者產生此種抗體。在試驗中並未測試這些會產生交叉反應的抗體對於中和 內生性GLP-1 作用的影響力，因此並未評估這些中和效應在臨床上對於內生性 GLP-1 作用的影響。在 52 週單一療法的雙盲試驗中，有 2.3%Victoza®治療組患者產生對liraglutide 有中和反應的抗體(in vitro 體外試驗)，而在 26 週併用療法的雙盲試驗中，有 1.0% Victoza®治療組患者產生對liraglutide 有中和反 應的抗體。
在Victoza®治療組中有形成liraglutide 抗體者，其最常見的不良反應類別為感染，占這些患者的 40%；
而與Victoza®治療組且抗體反應呈陰性，安慰劑組，和活性對照藥品組的患者相比，分別為36%, 34%
及35%。在給予 Victoza®治療且抗體反應呈陽性的患者，發生率較高的特定感染主要為非嚴重性的上呼 吸道感染，大約占Victoza®治療組且抗體反應呈陽性患者的11%，而與 Victoza®治療組且抗體反應呈陰 性，安慰劑組，和活性對照藥品組的患者相比，分別為7%, 7% 和 5%。在給予 Victoza®治療且抗體反 應呈陰性的患者中，最常見的不良反應類別為胃腸道事件， 在Victoza®治療組且抗體反應呈陰性，安慰 劑組，和活性對照藥品組的患者，胃腸道事件發生率分別為43%, 18%和 19%。比較所有抗體反應呈 陽性與抗體反應呈陰性患者的HbA1c平均值，抗體的形成與Victoza®效力降低之間並無關聯性。然而，
有3 名具有最高濃度 liraglutide 抗體的患者在 Victoza®治療下並無法降低HbA1c的值。
在五項Victoza®雙盲臨床試驗中，可能與免疫原性(e.g. 蕁麻疹, 血管性水腫)相關的複合性不良反應，在 Victoza®治療組中有0.8%，而在對照組大約 0.4%。在 Victoza®治療組中的複合性事件中，蕁麻疹大約 占了一半。相較於沒有形成liraglutide 抗體的患者，有形成 liraglutide 抗體的患者未發生更多的免疫原 性複合性事件。
注射部位反應
在五個為期至少26 週的雙盲臨床試驗中，大約有 2%Victoza®治療組的患者報告有注射部位的不良反應 (例如：注射部位起疹、紅斑)。小於 0.2%使用 Victoza®的患者因注射部位的不良反應而停藥。
甲狀腺乳頭狀癌
在Victoza®的臨床試驗中，Victoza®治療組有發現7 個甲狀腺乳頭狀癌案例，而在對照組中有 1 個案例 (1.5 vs.0.5 案例/ 1000 病人年)。這些甲狀腺乳頭狀癌的最大直徑大部分<1 cm，且是在甲狀腺切除術後 的外科病理組織檢查時診斷出來，而手術的進行都是基於計畫書中特定的血清calcitonin 或是甲狀腺超 音波檢查發現。
低血糖
在八項為期至少26 週的臨床試驗中，有 11 位 Victoza®治療組的患者發生需要他人協助的低血糖(2.3 案 例/每 1000 病人年)，而在 exenatide 治療組有 2 位。這 11 位 Victoza®治療組患者中有六位也同時服用了 metformin 以及一種 sulphonylurea，一位同時服用了一種 sulphonylurea，兩位同時服用了 metformin(血 糖值為65 與 94 mg/dL)，兩位使用 Victoza®單一療法。 (其中一名患者有進行靜脈葡萄糖耐受性試驗，
而另一位患者在住院期間使用insulin 治療。這兩位使用 Victoza®單一療法的患者發生低血糖，很可能是 因為insulin 治療。
一項為期26 週的開放性，比較 Victoza 與 sitagliptin 的臨床試驗，以有症狀發生並且指尖採血之血糖
<56 mg/dL 來定義，在治療組中發生低血糖案例是相當的(大約 5%)。
表5 在 52 週單一療法及 26 週併用療法的試驗中，低血糖的發生率(%)及比例(案例/病人年)。
Victoza®治療組 活性對照藥品組 安慰劑組
單一療法 Victoza® (N = 497) Glimepiride (N = 248) None
患者無法自理 0 0 -
患者可自理 9.7 (0.24) 25.0 (1.66) -
未分類 1.2 (0.03) 2.4 (0.04) -
併用Metformin Victoza® + Metformin (N = 724)
Glimepiride +
Metformin (N = 242) 安慰劑 + Metformin (N = 121)
患者無法自理 0.1 (0.001) 0 0
患者可自理 3.6 (0.05) 22.3 (0.87) 2.5 (0.06) 併用Victoza® +
Metformin
Insulin detemir + Victoza® + Metformin (N = 163)
Continued Victoza®+ Metformin alone
(N = 158*)
None
患者無法自理 0 0
患者可自理 9.2 (0.29) 1.3 (0.03) 併用Glimepiride Victoza® + Glimepiride
(N = 695)
Rosiglitazone +
Glimepiride (N = 231) 安慰劑 + Glimepiride (N = 114)
患者無法自理 0.1 (0.003) 0 0
患者可自理 7.5 (0.38) 4.3 (0.12) 2.6 (0.17)
未分類 0.9 (0.05) 0.9 (0.02) 0
併用Metformin + Rosiglitazone
Victoza® + Metformin + Rosiglitazone
(N = 355)
None 安慰劑 + Metformin + Rosiglitazone
(N = 175)
患者無法自理 0 - 0
患者可自理 7.9 (0.49) - 4.6 (0.15)
未分類 0.6 (0.01) - 1.1 (0.03)
併用Metformin + Glimepiride
Victoza® + Metformin + Glimepiride
(N = 230)
Insulin glargine + Metformin +
Glimepiride (N = 232)
安慰劑 + Metformin + Glimepiride
(N = 114)
患者無法自理 2.2 (0.06) 0 0
患者可自理 27.4 (1.16) 28.9 (1.29) 16.7 (0.95)
未分類 0 1.7 (0.04) 0
*一位患者為離群值且被排除在外，因為有 25 次患者可以自理的的低血糖事件。這位患者在試驗之前已 有經常性低血糖的病史。
臨床試驗的綜合統計分析，惡性腫瘤(依據盲性及開放性研究主持人通報案例、病史、病理報告和外科報 告)發生率(每 1000 病人年)在 Victoza®治療組為10.9%，安慰劑對照組為 6.3%，而活性對照藥品組有 7.2%。除了甲狀腺乳頭狀癌案例[見不良反應(6.1)]以外，無特定的癌細胞種類占多數。七個惡性腫瘤案 例是在試驗給藥超過1 年後通報，其中六位是 Victoza®治療組 (4 例結腸，1 例前列腺及 1 例鼻咽)，而一 位在活性對照藥品組(結腸) ，安慰劑對照組無。因果關係無法確知。
實驗室檢查
在五個為期至少26 週的臨床試驗中，大約有 4.0%Victoza®治療組的患者有輕微血清膽紅素濃度上升(上 升到不超過參考範圍最高濃度兩倍)的情況，安慰劑對照組有 2.1%而活性對照藥品組有 3.5%。這項發 現無伴隨其他肝臟檢查異常。無法確知這項研究結果的意義。
生命徵象
Victoza®對血壓並無不良反應。相較於安慰劑，有發現Victoza®治療組的心搏速率每分鐘平均增加2 到 3 次。尚未證實心搏速率的增加對於長期臨床上的影響 [見警語及注意事項(5.6)]。
6.2 上市後使用經驗
以下的額外的不良反應發生在核准上市後通報。由於這些案例都是自主性通報，未知樣本數，因此無法 確實地評估發生率或是建立與使用暴露量的關聯性。
噁心、嘔吐及腹瀉而造成的脫水。[見警語及注意事項(5.4)與患者用藥諮詢資訊(17.3)]
血清肌酐酸(creatinine)上升，急性腎衰竭或慢性腎衰竭惡化而有時需要透析的情況。[見警語及注意事 項(5.4)與患者用藥諮詢資訊(17.3)]
血管性水腫與過敏性反應。[見禁忌(4)，見警語及注意事項(5.5)，患者用藥諮詢資訊(17.5)]
過敏反應: 發疹與搔癢
急性胰臟炎，出血性與壞死性胰臟炎，有時可能會致死 [見警語與注意事項(5.2)]
7 藥物交互作用 7.1 口服藥物
Victoza®會延遲胃排空，因此可能會影響口服併用藥物的吸收。在臨床藥理試驗中， Victoza®影響試驗 口服藥物的吸收程度並不至於造成臨床上的疑慮。儘管如此，當口服藥物與Victoza®併用時，仍應小心 謹慎。
8 使用於特定族群 8.1 懷孕
懷孕 C 級
沒有針對懷孕女性使用Victoza®的適當且良好控制的研究。只有當Victoza®對於胎兒的潛在益處大於潛 在風險時，才可在懷孕期間使用。依血漿時間-濃度曲線下面積(AUC)為基準，投與大於或相當於最大人 體建議使用劑量(maximum recommended human dose, MRHD，1.8 mg/day)之 0.8 倍的 liraglutide 人體
全身性暴露量，對大鼠有致畸胎性。研究顯示，當兔子的全身性暴露量在低於MRHD 時的人體暴露量 (依血漿 AUC 為基準)，Liraglutide 會造成兔子的生長遲緩以及增加整體的重大異常。
於母鼠交配前兩週以劑量0.1， 0.25 與 1.0 mg/kg/day 皮下注射 liraglutide，經 17 個妊娠天後，全身性 暴露量達MRHD 時的人體暴露量的 0.8， 3 與 11 倍(依血漿 AUC 為基準)。早期胚胎死亡數目於 1.0 mg/kg/day 劑量組有些微增加。異常胚胎、腎臟與血管的變異、顱骨不正常骨化以及更完全之骨化階段 於各種劑量下皆有發現。斑點狀肝臟與輕微扭曲的肋骨見於最高劑量時。相較於同期對照組與歷史對照 組(concurrent and historical controls)，liraglutide 治療組在劑量 0.1 mg/kg/day 下，造成口咽畸形與(或) 喉部開口縮小的發生率較高，而在0.1 與 0.25 mg/kg/day 劑量下，造成臍疝氣的發生率較高。
於懷孕兔子自第六個妊娠天至第十八個妊娠天內，皮下投與劑量0.01， 0.025 與 0.05 mg/kg/day liraglutide，所有劑量估計之全身性暴露量皆小於 MRHD(1.8 mg/day)時的人體暴露量(依血漿 AUC 為基 準)。在所有劑量下，Liraglutide 使胚胎體重下降並且隨著劑量增加，嚴重畸胎的發生率也增加。在以下 這些使用劑量下，畸胎的發生率超過同期對照組與歷史對照組(concurrent and historical controls)： 0.01 mg/kg/day (腎臟、肩胛骨)，≥ 0.01 mg/kg/day (眼睛、前肢)， 0.025 mg/kg/day (腦、尾巴與薦椎、大血 管與心臟、肚臍)， ≥ 0.025 mg/kg/day (胸骨) ， 0.05 mg/kg/day (頂骨、大血管)。不正常的骨化與/或骨 骼變異發生在頭骨、脊椎與肋骨、胸骨、骨盆、尾巴與肩胛骨；與劑量相關的輕微骨骼變異也被觀察 到。內臟異常發生在血管、肺臟、肝臟、與食道。分成兩葉的膽囊在所有實驗組均有發現，但對照組則 無。
於懷孕母鼠自第六個妊娠天至斷奶日(泌乳期第二十四天)以劑量 0.1， 0.25 與 1.0 mg/kg/day 皮下注射 liraglutide，全身性暴露量達 MRHD (1.8 mg/day) 的人體暴露量之 0.8， 3 與 11 倍(依血漿 AUC 為基 準)。多數經投藥的大鼠有分娩輕微延遲的情況。來自 liraglutide 實驗組母鼠產下的新生鼠其群組平均體 重低於對照組產下的新生鼠。以1 mg/kg/day liraglutide 給藥的母鼠，其產下之公鼠具有躁動行為，身上 的血痂也被觀察到。相較於對照組，以liraglutide 給藥的大鼠其第二代子裔於產後第十四天之群組平均 體重有低於對照組的趨勢，但此差異未達統計上意義。
8.3 授乳的母親
無法確知Victoza®是否會分泌到人類乳汁中。由於許多藥物均會被分泌至人類乳汁，而且由動物研究顯 示liraglutide 有潛在的致瘤性，在衡量藥物對母親的重要性後，應決定是否停止授乳或停止使用 Victoza®。在授乳的大鼠中，liraglutide 以原型態分泌到乳汁中，且濃度約為母體血中濃度的 50%。
8.4 兒童用藥
針對兒童患者，Victoza®的安全性與效力尚未確立。Victoza®不建議使用於兒童患者。
8.5 老年用藥
在Victoza®臨床試驗中，年齡65 歲以上的患者有 797 位(20%)，年齡 75 歲以上的患者有 113 位 (2.8%)。整體上，這些患者與年輕患者在安全性與效力上沒有差異，但不可排除某些較年老的患者具較 高感受性(sensitivity)。
8.6 腎功能不全
目前對於輕度、中度與重度腎功能不全患者，包括腎病末期患者，使用Victoza®經驗有限。然而，在上 市後的報告中，有急性腎衰竭與慢性腎衰竭惡化而有時需要透析的案例。[見警語及注意事項(5.4)與不良 反應(6.2)]對這些患者族群需謹慎使用 Victoza®。針對腎功能不全患者建議無需劑量調整[見臨床藥理學 (12.3)]。
8.7 肝功能不全
目前對於輕度、中度與重度肝功能不全患者，用藥經驗有限。因此，對這些患者族群需謹慎使用 Victoza®。針對肝功能不全患者建議無需調整劑量[見臨床藥理學(12.3)]。
8.8 胃輕癱 (gastroparesis)
Victoza®減緩胃排空速度。尚未有針對胃輕癱患者的研究。
10 過量
在臨床試驗與上市後使用Victoza®有使用過量的案例。，結果包括嚴重噁心與嚴重嘔吐。在過量使用事 件中，應根據患者臨床病徵，給予適當的支持療法。
11 描述
Victoza®含有liraglutide，為人類 GLP-1 的類似物且為 GLP-1 受體的增效劑(agonist)。利用菌種
Saccharomyces cerevisiae 經重組 DNA 技術而得的 liraglutide 胜肽前驅物，其第 34 個胺基酸由 lysine 置 換成arginine，與內生性人類 GLP-1 有 97%相似度。Liraglutide 是在前驅肽第 26 個胺基酸 lysine 上，利
用glutamic acid 接上一個 C-16 脂肪酸(棕櫚酸)而製得。Liraglutide 的分子式為 C172H265N43O51，分子量 為3751.2 Daltons。結構式如圖 1：
圖1 liraglutide 分子結構
Victoza®是澄清無色的溶液。每1mL 的 Victoza®溶液含有6mg 的 liraglutide。每支預填式注射筆含有 3mL 的 Victoza®溶液，相當於18mg 的 liraglutide(不含鹽類、無水)，及以下不具活性的成分：1.42 mg disodium phosphate dihydrate；14 mg propylene glycol；5.5 mg phenol; hydrochloric acid; sodium hydroxide 及注射用水。
12 臨床藥理學 12.1 作用機轉
Liraglutide 是一個醯化的人類 Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)受體的增效劑(agonist)，與內生性人類 GLP-1(7-37)在胺基酸的序列上有 97%相似性。循環中有活性的 GLP-1(7-37)占內生性 GLP-1 總數不到 20%。如同 GLP-1(7-37)，liraglutide 活化胰臟 beta 細胞膜表面的 GLP-1 受體，藉由刺激 G 蛋白(Gs)來活 化腺苷酸環化酶(adenylyl cyclase)而產生作用。葡萄糖濃度增加時，liraglutide 增加細胞內環磷酸腺苷 (cAMP)而導致胰島素分泌。而當血糖濃度下降且接近正常血糖時，胰島素分泌會減弱。Liraglutide 也會 依葡萄糖濃度多寡來減少昇糖素的分泌。降血糖的機轉也包含了延遲胃排空。
由於受到廣泛存在的內生性酵素dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) 及 neutral endopeptidase (NEP)酵素的分 解，GLP-1(7-37)半衰期為 1.5-2 分鐘。不像內生性 GLP-1，liraglutide 在血漿中是安定的，並且具有抗前 兩者酵素的代謝性分解作用；經皮下投與後，血漿半衰期為13 個小時。Liraglutide 的藥物動力學特性，
使之適合一天一次的藥物投與。其機制乃是自我結合導致延遲吸收，與血漿蛋白的結合，以及抗DPP-IV 及 NEP 酵素的安定性。
12.2 藥效學
Victoza®的藥效學特性與藥物動力學特性是一致的。單次皮下投與Victoza®後，可觀察到一天中下降的 空腹、餐前與餐後血糖[見臨床藥理(12.3)]。
針對投與Victoza®劑量0.6，1.2 與 1.8 mg 在達到血中濃度穩定狀態的治療組與安慰劑組患者，在進食 標準餐餐前及餐後5 小時內測定空腹血糖及餐後血糖。相較於安慰劑組，給予 1.2 mg Victoza®的餐後血 糖AUC0-300min降低了35%，而 1.8 mg Victoza®降低了38%。
葡萄糖依賴性胰島素分泌
研究10 位第 2 型糖尿患者在以梯度葡萄糖輸注給予單次劑量 7.5 mcg/kg (~0.7 mg) Victoza®時，胰島素 分泌速率(ISR)的變化。平均而言在這些患者體內，ISR 是依葡萄糖濃度增加而增加。(圖 2)
圖2 平均胰島素分泌速率(ISR)對葡萄糖濃度(plasma glucose)；第 2 型糖尿病受試者(N=10)在梯度葡萄 糖輸注時，給予單次劑量Victoza®7.5 mcg/kg (~0.7 mg) 或是安慰劑
昇糖素分泌
Victoza®藉由刺激胰島素分泌與降低昇糖素分泌而降低血糖。以單一劑量7.5 mcg/kg (~ 0.7 mg) Victoza®投與後，不會削弱昇糖素對於低血糖的反應。
胃排空
Victoza®會延遲胃排空，因此也會下降餐後葡萄糖進入體循環的速度。
心電生理學(QTc)
在一個QTc 研究測試了 Victoza®對於心臟再極化的影響。Victoza®濃度在每日劑量達1.8 mg 的穩定階段 下不會造成QTc 延長。
12.3 藥物動力學
吸收 –經皮下投與後，liraglutide 的最高濃度在 8-12 小時間達到。皮下投與單一劑量 0.6 mg，平均最 高血中濃度 (Cmax)與 liraglutide 總暴露量(AUC)分別為 35 ng/mL 與 960 ngmh/mL。皮下投與單一劑量後，
liraglutide 的 Cmax與AUC 隨著治療劑量 0.6 mg-1.8 mg 成比例增加。給予 1.8 mg Victoza®24 小時後，
liraglutide 的穩定狀態平均血中濃度大約為 128 ng/mL。上臂與腹部間以及上臂與大腿間的 AUC0-∞是相 當的。於大腿注射的AUC0-∞比腹部注射低了22%。然而，經由這三個皮下注射處的 liraglutide 暴露量 是類似的。經由皮下投與liraglutide 的絕對生體可用率約為 55%。
分布 –皮下投與 0.6 mg Victoza®後的平均擬似分布體積約為13 L。靜脈注射後之 Victoza®平均分布體 積為0.07 L/kg。Liraglutide 有很高的蛋白質結合率(>98%)。
代謝 - 在健康受試者給予單次劑量 [3H]-liraglutide 後的 24 小時期間，血漿中主要成分為原型的
liraglutide。Liraglutide 是以類似大型蛋白質的形式進行內生性代謝，並沒有特定的器官為主要排除的途 徑。
排除 –在給予 [3H]-liraglutide 後，liraglutide 原型並未在尿液或是糞便中被檢測到。僅有少數注射的放射 活性物以liraglutide 相關的代謝物形式在尿液或是糞便中被排除(分別為 6%與 5%)。在尿液或是糞便中 的放射活性物大部分在6-8 天內被排除。在單次劑量皮下注射 liraglutide 的平均清除率為 1.2 L/h，而排 除半衰期約為13 小時，因此 Victoza®適合一天一次投與。
特殊族群
老人 - 根據一項健康受試者(64 至 83 歲)的藥物動力學研究以及群體藥物動力學的 18 至 80 歲患者資料 分析的結果顯示，年紀對於Victoza®藥物動力學上並無影響。[見特殊族群的用法 (8.5)]
性別 - 根據群體藥物動力學的分析，經體重校正後的清除率女性比男性低了 34%。依據整體暴露劑量的 資料，不需要因為性別而調整劑量。
族群與種族 - 根據包括白種人、黑人、亞洲人及西班牙/非西班牙族群的群體藥物動力學分析的結果顯示，
族群與種族在Victoza®的藥物動力學並無影響。
體重 – 根據群體藥物動力學的分析結果，體重對於 Victoza®的藥物動力學有顯著的影響。隨著baseline 體重的增加，liraglutide 的整體吸收會減少。然而，根據臨床試驗的評估，每日 1.2 mg 和 1.8 mg 劑量 的Victoza®對於體重範圍在40 – 160 kg 是可以提供足夠的全身暴露量。沒有針對體重>160 kg 的患者進
行研究。
兒童 - 尚未對兒科患者進行 Victoza®的研究[見特殊族群的用法 (8.4)]。
腎功能不全 - 對於不同程度腎功能不全患者，給予單次劑量的 Victoza®來評估藥物動力學參數。試驗包 含有輕度 (creatinine 清除率 50-80 mL/min)到重度(creatinine 清除率<30 mL/min)的腎功能不全患者，以 及需洗腎的腎病末期患者。和健康受試者相比，輕度、中度、重度腎功能不全及腎病末期患者的 liraglutide AUC 平均值分別減少了 35%, 19%, 29% 及 30%[見特殊族群的用法 (8.6)]。
肝功能不全 - 對於不同程度肝功能不全患者，給予單次劑量的 liraglutide 來評估藥物動力學參數。試驗 包含有輕度 (Child Pugh score 5-6)到重度(Child Pugh score >9)的肝功能不全患者。和健康受試者相比，
輕度、中度和重度肝功能不全患者的liraglutide AUC 平均值分別減少了 11%, 14%及 42%[見特殊族群 的用法 (8.7)]。
藥物相互作用
藥物間相互作用之體外評估(in vitro)
Victoza®發生與 cytochrome P450 (CYP)以及血漿蛋白質結合相關的藥物動力學相互作用的可能性相當低。
藥物交互作用之體內評估(in vivo)
藥物交互作用研究是在Victoza®1.8 mg/day 之血中濃度達到穩定狀態下進行。在使用併用藥物之前，受 試者以每週增加0.6mg 的速度達到最高劑量 1.8 mg/day。為了讓 Victoza®達Cmax的時間(8-12 h)與併用 藥物達Cmax的時間相吻合，會特別安排給予併用藥物的時間。
Digoxin
在血中濃度達到穩定狀態下，Victoza®給藥後7 小時，給予單一劑量的 digoxin 1 mg。併用 Victoza®使 得digoxin 的 AUC 減少了 16%，Cmax減少了31%。Digoxin 達最高血中濃度時間的中位數(Tmax)則從 1 小時延遲到1.5 小時。
Lisinopril 在血中濃度達到穩定狀態下，Victoza®給藥後5 分鐘，給予單一劑量的 lisinopril 20 mg，併用 Victoza®使得 lisinopril 的 AUC 減少了 15%，Cmax減少了27%。而 Victoza®使得lisinopril 的 Tmax中位數 從6 小時延遲到 8 小時。
Atorvastatin 在血中濃度達到穩定狀態下，Victoza®給藥後5 小時給予單一劑量 40 mg 的 atorvastatin 。 Victoza®不會改變atorvastatin 的整體暴露量(AUC)，atorvastatin 的 Cmax減少了38%且 Tmax中位數從1 小時延遲到3 小時。
Acetaminophen
在血中濃度達到穩定狀態下，Victoza®給藥後8 小時給予單一劑量 1000mg 的 acetaminophen。Victoza® 不會改變acetaminophen 的整體暴露量(AUC)，acetaminophen 的 Cmax減少了31%，且 Tmax中位數延遲 了15 分鐘。
Griseofulvin
在Victoza®血中濃度達到穩定狀態下，同時給予單一劑量500 mg 的 griseofulvin 與 Victoza®，Victoza® 不會改變griseofulvin 的整體暴露量(AUC)。Griseofulvin 的 Cmax增加了37%而 Tmax中位數並無改變。
Oral Contraceptives
在血中濃度達到穩定狀態下，Victoza®給藥後7 小時並且在進食情況下，給予單一劑量的複方 oral contraceptives 0.03 mg ethinylestradiol 加上 0.15 mg levonorgestrel。Victoza®會分別降低
ethinyloestradiol 及 levonorgestrel 的 Cmax12%及 13%。Victoza®對於ethinyloestradiol 的整體暴露量 (AUC)並無影響。Victoza®使levonorgestrel 的 AUC0-∞增加18%。Victoza®對於這兩個成分
ethinyloestradiol 及 levonorgestrel 的 Tmax 都會延遲 1.5 小時。
Insulin Detemir
對第2 型糖尿病患者，分別皮下注射給予 insulin detemir 0.5 Unit/kg (單一劑量)與 Victoza® 1.8 mg (steady state)，未發現 Victoza®與insulin detemir 有藥物動力學上的相互作用。
13 非臨床毒理學
13.1 致癌性，致變異性，生殖性傷害
一項為期104 週的致癌性研究中，對雄雌兩性 CD-1 小鼠以皮下注射方式給予劑量 0.03, 0.2, 1.0 及 3.0 mg/kg/day 的 liraglutide，以分別達到全身性暴露量為 MRHD (1.8 mg/day) 的人體暴露量之 0.2-, 2-, 10- 及45-倍 (依血漿 AUC 為基準)。在 1.0 及 3.0 mg/kg/day 治療組中，發現良性甲狀腺 C 細胞腺腫瘤與劑 量有關聯性的增加，其發生率分別在雄鼠為13%及 19%，雌鼠為 6%及 20%。在對照組或 0.03 及 0.2
mg/kg/day 治療組中，並無發現 C 細胞腫瘤。在 3.0 mg/kg/day 治療組中，有 3%的雌鼠發生與治療相關 (treatment-related)的惡性 C 細胞腫瘤。甲狀腺 C 細胞腺腫瘤在小鼠的致癌性研究中是罕見的。在 3 mg/kg/day 組的雄鼠，發現在注射藥物部位的背部皮膚及皮下脂肪組織，發生與治療相關的纖維肉瘤 (fibrosarcomas)有增加的情況。這些纖維肉瘤是因為在注射部位的局部高濃度藥物。Liraglutide 在臨床上 的製劑濃度(6 mg/mL)相當於致癌性研究中給予小鼠 3 mg/kg/day liraglutide 製劑濃度的 10 倍。
一項為期104 週的致癌性研究中，對雄雌兩性 Sprague Dawley 大鼠以皮下注射方式給予劑量 0.075, 0.25, 及 0.75 mg/kg/day 的 liraglutide，以分別達到全身性暴露量為 MRHD (1.8 mg/day) 的人體暴露量之 0.5-, 2-, 及 8-倍(依血漿 AUC 為基準)。在 0.25 及 0.75 mg/kg/day 治療組的雄鼠和所有治療組的雌鼠，
發現良性甲狀腺C 細胞腺腫瘤與劑量呈現關聯性的增加；在 0 (對照組), 0.075, 0.25 及 0.75 mg/kg/day 治療組，其發生率在雄鼠分別為12%, 16%, 42%及 46%，在所有 liraglutide 治療組雌鼠的發生率分別 為10%, 27%, 33%及 56%。與治療有關聯性的惡性甲狀腺 C 細胞腺腫瘤，發生在所有 liraglutide 治療 組的雄鼠以及0.25 及 0.75 mg/kg/day 治療組的雌鼠，在 0 (對照組), 0.075, 0.25 及 0.75 mg/kg/day 治療 組的發生率在雄鼠分別為2%, 8%, 6%及 14%；在雌鼠分別為 0%, 0%, 4%及 6%。甲狀腺 C 細胞腺 腫瘤在大鼠的致癌性研究中是罕見的。
臨床或非臨床研究均無法確定大鼠與小鼠的甲狀腺C 細胞腫瘤與人體的關聯性[見警語與警語及注意事 項(5.1)]。
Liraglutide 在代謝活化及非代謝活化條件下研究致變異性的 Ames test 以及研究致突變性的人類週邊血管 淋巴細胞染色體畸變試驗均為陰性反應。重覆劑量的liraglutide 對於在大鼠的 in vivo micronucleus test 呈現陰性反應。
在大鼠的繁殖力研究中，以皮下注射給予劑量0.1, 0.25 及 1.0 mg/kg/day liraglutide 在交配前 4 週及交 配過程的雄鼠，以及在交配前2 週和交配過程到懷孕第 17 天的雌鼠。給予 1.0 mg/kg/day 的高劑量，達 到全身性暴露量為MRHD (1.8 mg/day) 的人體暴露量之大約 11 倍(依血漿 AUC 為基準)，並無發現雄鼠 的生殖力有直接不良反應。雌鼠在1.0 mg/kg/day 的劑量下，早期胚胎死亡會增加。在 1.0 mg/kg/day 的劑量下，發現雌鼠的體重降低且攝食量減少。
14. 臨床試驗
總計有6090 位第 2 型糖尿患者者參加了 8 個第 3 期的試驗。有 5 個雙盲(其中有一個試驗為開放式的活 性對照藥品組insulin glargine)，隨機對照的臨床試驗，其一為期 52 週，而其他四項為期 26 週。另有三 項為期26 週的開放試驗，一項在比較 Victoza®與一日兩次的exenatide，一項在比較 Victoza®與
sitagliptin，還有一項在比較 Victoza®+metformin+insulin detemir 與 Victoza®+metformin。這些多國試驗 來評估Victoza®，以單一療法或併用一種或兩種口服抗糖尿病藥物或是併用insulin detemir，在第 2 型 糖尿患者者降血糖效果與安全性。7 個併用療法的試驗中，收納了之前已接受抗糖尿病治療的患者，在 單一療法試驗中，約有2/3 患者之前亦已接受抗糖尿病治療。在 8 個試驗共 6090 患者中，總共有 272(4%)位為新接受抗糖尿病治療的患者。在這 8 個臨床試驗中，患者年齡為 18-80 歲，54%為男性。
約有82%患者為白種人，6%為黑人。在 5 個考量種族因素的試驗中，10%為西班牙拉丁裔(N=630)。
在這些與安慰劑對照的試驗中， Victoza®治療組與對照組比較，其糖化血色素(HbA1c)與空腹血糖(FPG)，
在臨床統計上均有明顯改善。
所有投與Victoza®治療的患者起始劑量為0.6 mg/day。隨機分配到 1.2 mg 和 1.8 mg 高劑量組的患者，
以每週增加0.6 mg 的間隔逐步調整至 1.2 mg 和 1.8 mg。Victoza® 0.6 mg 對血糖控制並無療效，此劑 量僅用來當作起始劑量以減少胃腸不耐[見劑量及投與方式(2)]。
14.1 合併療法 與Metformin 併用
一項為期26 週的試驗，1091 名患者在 metformin 治療之外再隨機給予 Victoza® 0.6 mg, Victoza® 1.2 mg, Victoza® 1.8 mg, 安慰劑或 glimepiride 4 mg(美國核准最大劑量之一半)。 導入期(run-in period)包括 首 3 週的 metformin 劑量調整期及後續的 3 週維持期。6 週導入期後再開始隨機分配。劑量調整的階段，
metformin 增加到 2000 mg/day。
與metformin 加安慰劑相比，metformin 加上 Victoza® 1.2 mg 及 1.8 mg，其平均 HbA1c顯著降低，且 降低程度與metformin 加 glimepiride 4 mg 相似(表 6)。因無效而終止試驗者，Victoza® 1.8 mg + metformin 治療組有 5.4%，Victoza® 1.2 mg + metformin 治療組有 3.3%，安慰劑 + metformin 有 23.8%，glimepiride + metformin 有 3.7%。
表6 一項為期 26 週 Victoza® + metformin 試驗的結果a Victoza® 1.8 mg +
Metformin
Victoza®1.2 mg +
Metformin 安慰劑 + metformin
Glimepiride 4mg†+
Metformin
意圖分析族群 (N) 242 240 121 242 HbA1c (%) (平均值)
基礎值 8.4 8.3 8.4 8.4
改變量(校正平均值)b -1.0 -1.0 +0.1 -1.0
與安慰劑 +
metformin 組的差異 (校正平均值) b
-1.1** -1.1**
95%信賴區間 (-1.3, -0.9) (-1.3, -0.9) 與glimepiride +
metformin 組的差異 (校正平均值) b
0.0 0.0
95%信賴區間 (-0.2, 0.2) (-0.2, 0.2)
達到A1c <7%患者(%) 42 35 11 36
空腹血糖 (mg/dL) (平均值)
基礎值 181 179 182 180
改變量(校正平均值) b -30 -30 +7 -24
與安慰劑 +
metformin 組的差異 (校正平均值) b
-38** -37**
95%信賴區間 (-48, -27) (-47, -26) 與glimepiride +
metformin 組的差異 (校正平均值) b
-7 -6
95%信賴區間 (-16, 2) (-15, 3) 平均體重 (kg) (平均值)
基礎值 88.0 88.5 91.0 89.0
改變量(校正平均值) b -2.8 -2.6 -1.5 +1.0
與安慰劑 + metformin 組的差異(校正平均值)
b
-1.3* -1.1*
95%信賴區間 (-2.2, -0.4) (-2.0, -0.2) 與glimepiride +
metformin 組的差異 (校正平均值) b
-3.8** -3.5**
95%信賴區間 (-4.5, -3.0) (-4.3, -2.8)
a意圖分析族群(Intent-to-treat population) 依據試驗最後觀察值推估
bLeast squares mean adjusted for baseline value 依據基礎值校正後之最小平方均值
†glimepiride 使用美國核准最大劑量之一半
*p-value <0.05
**p-value <0.0001
Victoza®與Sitagliptin 比較，分別都與 Metformin 併用
一項為期26 週，開放性的臨床試驗，665 位每日使用 metformin ≥1500 mg 患者，隨機分配到每日一次 Victoza® 1.2 mg，每日一次 Victoza® 1.8 mg 或每日一次 sitagliptin 100 mg；使用劑量都依據核准的仿 單。患者持續他們目前的metformin 治療，並且以穩定的，試驗前的藥量以及給藥頻率來進行。
主要試驗指標(primary endpoint)為從基礎值到第 26 週 HbA1c的改變。相較於sitagliptin 100 mg，
Victoza® 1.2 mg 與 Victoza® 1.8 mg 治療組對於降低 HbA1c在統計學上有顯著的差異(表 7)。因為沒有治 療效果而終止試驗的患者比例，在Victoza® 1.2 mg 治療組為 3.1%，在 Victoza® 1.8 mg 治療組為 0.5%，
在sitagliptin 100 mg 治療組為 4.1%。以體重 94kg 為平均基礎值，平均減少的體重，在 Victoza® 1.2 mg 治療組為 2.7 kg，在 Victoza® 1.8 mg 治療組為 3.3 kg，在 sitagliptin 100 mg 治療組為 0.8kg。
表 7 為期 26 週開放式試驗比較 Victoza® 與 Sitagliptin (都併用 metformin)a Victoza®1.8 mg +
Metformin Victoza®1.2 mg +
Metformin Sitagliptin 100 mg + Metformin
意圖分析族群(N) 218 221 219
HbA1c (%) (平均值)
基礎值 8.4 8.4 8.5
改變量(校正平均值)b -1.5 -1.2 -0.9
與sitagliptin 組的差異(校正平均值) b -0.6** -0.3**
95%信賴區間 (-0.8, -0.4) (-0.5, -0.2)
達到A1c <7%患者(%) 56 44 22
空腹血糖(mg/dL) (平均值)
基礎值 179 182 180
改變量(校正平均值) b -39 -34 -15
與sitagliptin 組的差異(校正平均值) b -24** -19**
95%信賴區間 (-31, -16) (-26, -12)
a意圖分析族群(Intent-to-treat population) 依據試驗最後觀察值推估
bLeast squares mean adjusted for baseline value 依據基礎值校正後之最小平方均值
**p-value <0.0001
圖3 完成 26 週試驗患者的 HbA1c 平均值以及在第 26 週的最後觀察值推估(Last Observation Carried Forward (LOCF, intent-to-treat))
與Metformin 及 Insulin 併用療法
一項為期26 週的開放式臨床試驗，收納 988 位患者，這些患者為單獨使用 metformin (≥1500 mg/day) 但血糖控制不佳(HbA1c 7-10%)，或是使用 metformin (≥1500 mg/day)加上一種 sulphonylurea 但血糖控 制不佳(HbA1c 7-8.5%)。使用 metformin 與一種 sulphonylurea 的患者停用 sulphonylurea，然後所有患者 都進入12 週的導入期(run-in period)，併用 Victoza®治療，並且調整劑量到每日一次1.8 mg。在導入期 結束時，498 位(50%)使用 Victoza® 1.8 mg 與 metformin 的患者達到 HbA1c <7%，並且繼續治療，作為 非隨機觀察性試驗組。
另外167 位(17%)患者在導入期間退出試驗，其中大約半數的患者是因為胃腸道的不良反應[見不良反應 (6.1)]。剩餘的 323 位(占進入導入期的 33%)HbA1c ≥7%患者，隨機分配到 26 週，每日一次在晚上投與 insulin detemir 併用治療組(N=162)，或是繼續 Victoza® 1.8 mg 與 metformin 的治療組 (N=161)。Insulin detemir 的起始劑量為 10 units/day，而在隨機分配 26 週結束時的劑量平均值為 39 units/day。在 26 週 隨機治療期間，因為沒有治療效果而終止試驗的患者比例，在隨機分配到繼續以Victoza® 1.8 mg 與 metformin 治療組為 11.2%，在隨機分配到併用 insulin detemir 治療組為 1.2%
以insulin detemir 併用 Victoza® 1.8 mg + metformin 來治療，在降低 HbA1c與FPG，相較於繼續以 Victoza® 1.8 mg + metformin 治療組，在統計學上有顯著地差異 (表 8)。在隨機分配後，以體重 96 kg 為平均基礎值，在併用insulin detemir 的患者，平均下降了 0.3 kg，而繼續以 Victoza® 1.8 mg +
metformin 來治療的患者，平均下降了 1.1 kg。
表8 為期 26 週開放性試驗的結果，在 12 週使用 Metformin and Victoza®但未達到HbA1c < 7%的患者，
比較併用insulin detemir 與 Victoza® + metformin 與繼續以 Victoza® + metformin 治療a。 Insulin detemir +
Victoza® +
Metformin Victoza® + Metformin
意圖分析族群 (N) 162 157
HbA1c (%) (平均值)
基礎值 (week 0) 7.6 7.6
改變量(校正平均值)b -0.5 0
與 Victoza® + metformin 組 的差異(LS 平均值) b
- 0.5**
95%信賴區間 (-0.7, -0.4)
達到A1c <7%患者(%) 43 17 空腹血糖 (mg/dL) (平均值)
基礎值 (week 0) 166 159
改變量(校正平均值) b -39 -9
與Victoza® + metformin 組 的差異(LS 平均值) b
-31**
95%信賴區間 (-39, -23)
a意圖分析族群(Intent-to-treat population) 依據試驗最後觀察值推估
bLeast squares mean adjusted for baseline value 依據基礎值校正後之最小平方 均值
**p-value <0.0001 與Sulphonylurea 併用
一項為期26 週的試驗，1041 名患者在 glimepiride 治療之外再隨機給予 Victoza® 0.6 mg, Victoza® 1.2 mg, Victoza® 1.8 mg, 安慰劑或 rosiglitazone 4 mg (美國核准最大劑量之一半)。 4 週導入期後再開始隨 機分配。導入期(run-in period)包括首 2 週的 glimepiride 劑量調整期及後續的 2 週維持期。劑量調整的階 段，glimepiride 增加到 4 mg/day。隨機分配後，若發生難以接受的低血糖或其他副作用，經試驗主持人 判定後，glimepiride 的劑量可從 4mg/day 降至 3 mg/day 或 2mg/day (最低)。
與glimepiride 加安慰劑相比，glimepiride 加上 Victoza® 1.2 mg 及 1.8 mg，其平均 HbA1c在統計學上顯 著降低 (表 9)。因無效而終止試驗者，Victoza® 1.8 mg 加 glimepiride 治療組有 3.0%，Victoza® 1.2 mg 加glimepiride 治療組有 3.5%，安慰劑加 glimepiride 有 17.5%，rosiglitazone + glimepiride 有 6.9%。
表9 一項為期26 週 Victoza® + sulphonylurea 試驗的結果a Victoza®1.8
mg + Glimepiride
Victoza®1.2 mg+
Glimepiride
安慰劑 + Glimepiride
Rosiglitazone 4mg† + Glimepiride
意圖分析族群 (N) 234 228 114 231
HbA1c (%) (平均值)
基礎值 8.5 8.5 8.4 8.4
改變量(校正平均值)b -1.1 -1.1 +0.2 -0.4
與安慰劑 + glimepiride 組的 差異(校正平均值) b
- 1.4** -1.3**
95%信賴區間 (-1.6, -1.1) (-1.5, -1.1)
達到A1c <7%患者(%) 42 35 7 22
空腹血糖 (mg/dL) (平均值)
基礎值 174 177 171 179
改變量(校正平均值) b -29 -28 +18 -16
與安慰劑 + glimepiride 組的 差異(校正平均值) b
-47** -46**
95%信賴區間 (-58, -35) (-58, -35) 平均體重 (kg) (平均值)
基礎值 83.0 80.0 81.9 80.6
改變量(校正平均值) b -0.2 +0.3 -0.1 +2.1
與安慰劑 + glimepiride 組的 差異(校正平均值) b
-0.1 0.4 95%信賴區間 (-0.9, 0.6) (-0.4, 1.2)
a意圖分析族群(Intent-to-treat population) 依據試驗最後觀察值推估
bLeast squares mean adjusted for baseline value 依據基礎值校正後之最小平方均值
†rosiglitazone使用美國核准最大劑量之一半
**p-value <0.0001
與Metformin + Sulphonylurea 併用
一項為期26 週的試驗，581 名患者在 metformin+glimepiride 治療之外再隨機給予 Victoza® 1.8 mg, 安 慰劑或 insulin glargine。6 週導入期後再開始隨機分配。導入期包括首 3 週的 metformin+glimepiride 劑 量調整期及後續的3 週維持期。劑量調整的階段，metformin 及 glimepiride 分別增加到 2000 mg/day 與 4 mg/day。隨機分配到 Victoza® 1.8 mg 者接受 2 週的劑量調整。試驗中，Victoza® 和 metformin 劑量是 固定的，但glimepiride 和 insulin glargine 的劑量可調整。在接受 insulin glargine 治療的首 8 週，患者每 週二次調整劑量，依據劑量調整當天自行測得的空腹血糖值。8 週後， insulin glargine 調整劑量頻率由 試驗主持人判定，但至少在需要時，在第12 及第 18 週時調整劑量。只有 20% insulin glargine 治療組 的患者達到預期目標的空腹血糖值≤100 mg/dL。因此，大部分的患者並沒有達到調整 insulin glargine 劑 量的最佳狀態。
與glimepiride+metformin+安慰劑相比，glimepiride+metformin+ Victoza®其平均HbA1c在統計學上顯著 降低 (表 10)。因無效而終止試驗者，Victoza® 1.8 mg+ metformin+glimepiriden 治療組有 0.9%，insulin glargine+metformin+glimepiride 治療組有 0.4%，安慰劑+metformin+glimepiride 有 11.3%。
表10 一項為期 26 週 Victoza® + metformin + sulphonylurea 試驗的結果a Victoza® 1.8 mg
+ Metformin + Glimepiride
安慰劑 + Metformin +Glimepiride
insulin glargine † +Metformin +
Glimepiride
意圖分析族群(N) 230 114 232
HbA1c (%) (平均值)
基礎值 8.3 8.3 8.1
改變量(校正平均值)b -1.3 -0.2 -1.1
與安慰劑 + metformin+ glimepiride 組 的差異(校正平均值) b
-1.1**
95%信賴區間 (-1.3, -0.9)
達到A1c <7%患者(%) 53 15 46
空腹血糖(mg/dL) (平均值)
基礎值 165 170 164
改變量(校正平均值) b -28 +10 -32
與安慰劑 + metformin +glimepiride 組 的差異(校正平均值) b
-38**
95%信賴區間 (-46, -30)
平均體重 (kg) (平均值)
基礎值 85.8 85.4 85.2
改變量(校正平均值) b -1.8 -0.4 1.6
與安慰劑 + metformin + glimepiride 組 的差異(校正平均值) b
-1.4*
95%信賴區間 (-2.1, -0.7)
a意圖分析族群(Intent-to-treat population) 依據試驗最後觀察值推估
bLeast squares mean adjusted for baseline value 依據基礎值校正後之最小平方均值
†insulin glargine : 80%患者未達到最佳劑量調整計劃
*p-value <0.05
**p-value <0.0001
Victoza® 與 Exenatide 比較 (二組都與 Metformin 及/或 Sulphonylurea 併用)
一項為期26 週的開放性試驗，464 名患者之前接受 metformin 單一療法， sulphonylurea 單一療法或 Metformin + Sulphonylurea 合併療法者，隨機給予一天一次 Victoza® 1.8 mg 或一天二次 exenatide 10 mcg。之前已接受治療藥物的最大耐受劑量維持不變。隨機分配到 exenatide 者以一天二次 5 mcg 給予 4 週，之後增加到一天二次10 mcg。
與exenatide 相比，Victoza®1.8 mg 治療組其 HbA1c與FPG 降低均具有統計學意義(表 11)。因無效而終 止試驗者，Victoza®治療組有0.4%，exenatide 治療組有 0%。二組都平均降低約 3 kg 體重。
表11 一項為期 26 週開放性試驗，比較 Victoza® 與 Exenatide 的試驗結果(二組都與 metformin 及/或 sulphonylurea 併用)a
Victoza® 1.8 mg 一天 一次 + metformin 及/
或 sulphonylurea
Exenatide 10 mcg 一天二次 + Metformin 及/或
sulphonylurea
意圖分析族群 (N) 233 231
HbA1c (%) (平均值)
基礎值 8.2 8.1
改變量(校正平均值)b -1.1 -0.8
與exenatide 組的差異(校正平均值) b -0.3**
95%信賴區間 (-0.5, -0.2)
達到A1c <7%患者(%) 54 43
空腹血糖(mg/dL) (平均值)
基礎值 176 171
改變量(校正平均值) b -29 -11
與exenatide 組的差異(校正平均值) b -18**
95%信賴區間 (-25,- 12)
a意圖分析族群(Intent-to-treat population) 依據試驗最後觀察值推估
bLeast squares mean adjusted for baseline value 依據基礎值校正後之最小平方均值
**p-value <0.0001
與Metformin 及 Thiazolidinedione 併用
一項為期26 週的試驗，533 名患者在 rosiglitazone (8 mg) 與 metformin (2000 mg)治療之外再隨機給予 Victoza® 1.2 mg, Victoza® 1.8 mg 或安慰劑。 9 週導入期(包括首三週的劑量調升期及後續的 6 週維持期) rosiglitazone 起始劑量為 4mg 並在 2 週內增至 8 mg/day，metformin 以 500mg 開始每週增加 500mg 至 2000 mg/day。只有能耐受最終劑量，rosiglitazone (8 mg/day) 及 metformin (2000 mg/day)並完成 6 週 維持期者才可進入試驗隨機分配。
與安慰劑+ metformin+ rosiglitazone 相比，Victoza®+ metformin+ rosiglitazone 組，其平均 HbA1c顯著降 低 (表 12)。因無效而終止試驗者，Victoza® 1.8 mg+ metformin+ rosiglitazone 治療組有 1.7%，Victoza® 1.2 mg+ metformin+ rosiglitazone 治療組有 1.7%，安慰劑+ metformin+ rosiglitazone 組有 16.4%。
表12 一項為期 26 週 Victoza® + metformin+thiazolidinedione 試驗的結果a Victoza® 1.8 mg
+ Metformin + Rosiglitazone
Victoza®1.2 mg + Metformin + Rosiglitazone
安慰劑 + Metformin +Rosiglitazone
意圖分析族群(N) 178 177 175
HbA1c (%) (平均值)
基礎值 8.6 8.5 8.4
改變量(校正平均值)b -1.5 -1.5 -0.5
與安慰劑 + metformin+ rosiglitazone 組的差異(校正平均值) b
-0.9** -0.9**
95%信賴區間 (-1.1, -0.8) (-1.1, -0.8)
達到A1c <7%患者(%) 54 57 28
空腹血糖(mg/dL) (平均值)
基礎值 185 181 179
改變量(校正平均值) b -44 -40 -8
與安慰劑 + metformin + rosiglitazone 組的差異(校正平均值) b
-36** -32**
95%信賴區間 (-44, -27) (-41, -23) 平均體重 (kg) (平均值)
基礎值 94.9 95.3 98.5
改變量(校正平均值) b -2.0 -1.0 +0.6
與安慰劑 + metformin + rosiglitazone -2.6** -1.6**
