攝 護 腺 癌 精 選 論 文 點 評 導 讀 集 臺 灣 楓 城 泌 尿 學
當代攝護腺癌
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為 52篇當代有巨大影響力的論文，撰寫中文點評導讀，將大幅
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全身性治療 mCRPC
J Urol 2015; 193: 491-9.
點評導讀專家：蔡育傑
文章類型 美國泌尿科醫學會 (AUA) 治療指引修正版
研究設計 系統性回顧與統合分析 (meta-analysis) 研究族群 37 個去勢抗性攝護腺癌 (CRPC) 的臨床研究 文獻回顧期間 2013 年 2 月到 2014 年 2 月
結論 利 用 有 無 轉 移、 有 無 症 狀、 日 常 體 能 狀 態 (performance status)、以及先前有無接受 docetaxel 治療，去界定 6 個指標病人 (index patient)，協助醫療決策
近年來，轉移性去勢抗性攝護腺癌 (mCRPC) 成為大家關注的焦點。在2004 年以前，對於雄性 素抑制療法 (ADT) 無效的晚期或轉移性攝護腺癌病 人，並沒有很有效的治療方法。2004 年很重要的 發展，是docetaxel 化療被證實可以有效延長病人 的總存活期，因此成為mCRPC 病人的標準治療。
而2010 年後，有一系列新藥的臨床試驗結果發 表，包括影響雄性素作用或合成的enzalutamide 及abiraterone，刺激免疫系統的 sipuleucel-T，化 學治療藥物cabazitaxel，以及放射性同位素鐳 -223 (radium-223)。這些藥物也都被證實，可延長不同 階段mCRPC 病人的總存活期 (OS)。
為了因應快速發展的CRPC 治療，美國泌尿科 醫 學 會 (AUA) 整理 1996 年 1 月到 2013 年 2 月間 的臨床研究結果，並公布2013 年版的 CRPC 治療 指引 (J Urol 2013; 190: 429-38)。這次 2014 年版的 CRPC 治療指引，則是基於 2013 年 2 月到 2014 年 2 月間的臨床研究結果，是原先指引的修正版。
在這裡CRPC 被定義為，即使在藥物或外科去 勢療法之下，仍然有PSA 上升及 / 或影像學惡化的 攝護腺癌。而AUA 治療指引，是利用有無轉移、
有無症狀、日常體能狀態 (performance status)，以 及先前有無接受docetaxel 治療，來定義 6 個指標 病人 (index patient)，以協助醫療決策。即使被定 義為CRPC，所有的病人都還是建議，繼續維持去 勢治療。
依 據AUA 所 認 定 的 證 據 強 度， 各 層 級 的 建 議，由高到低依序為：標準治療 (standard)、建議 性治療 (recommendation)、選擇性治療 (option)、
33. Castration-Resistant Prostate Cancer: AUA Guideline Amendment
臨 床 原 則 (clinical principle)、 專 家 意 見 (expert opinion)。以下針對治療指引中，6 種指標病人的 治療做介紹：
指標病人1：無症狀、非轉移性 (M0) 的 CRPC 在2014 年版的治療指引並無更動。
建議性治療：觀察且繼續ADT；在臨床試驗之外，
不宜給全身性的化學治療或免疫治療。
選 擇 性 治 療： 第 一 代 的 抗 雄 性 素 (flutamide, bicalutamide, nilutamide) 或是第一代的雄性素合成 抑制劑 (ketoconazole + steroid)。
指 標 病 人2： 無 症 狀 或 症 狀 輕 微、 未 接 受 過 docetaxel 治療的 mCRPC
在2014 年版的治療指引並無更動。
標準治療：abiraterone + prednisone ( 請參考第 37 篇點評)、docetaxel 或 sipuleucel-T。
選擇性治療：第一代的抗雄性素、ketoconazole + steroid，或者觀察。
值得注意的是，雖然PREVAIL 臨床試驗的結果 證實 ( 請參考第 35 篇點評 )，enzalutamide 在這類 病人可延長總存活期，但因超過本指引文獻整理的 截止日，預計會在下一版本的治療指引，增列為標 準治療。
指標病人3：有症狀、體能狀態良好、未接受過 docetaxel 治療的 mCRPC
「有症狀」是指因為轉移性攝護腺癌造成疼痛，而 需規則使用鴉片類止痛藥。
標準治療：docetaxel 及鐳 -223。
建議性治療：abiraterone + prednisone。
不建議的治療：包括estramustine 或 sipuleucel-T。
選擇性治療：ketoconazole + steroid、mitoxantrone，
或放射性核種如釤-153 及鍶 -89。
在2014 年版治療指引，則新增了鐳 -223，並 將其列為因為骨轉移造成病人的症狀，而本身無 內臟轉移病人的標準治療 ( 請參考第 42 篇點評 )。
鐳-223 為一釋放 α 粒子的放射同位素，這種特性 使得它可以破壞癌細胞的DNA，又不至於嚴重影 響週遭的正常骨髓細胞。在一個第三期的臨床試驗 中，不管之前有無接受docetaxel 治療，在無內臟 轉移，且因骨轉移造成症狀的mCRPC 病人，鐳 -223 相較於安慰劑，可延長總存活期 (14.9 個月 vs 11.3 個月; HR, 0.695; P=0.00007)，同時又能改善生活品 質。因此，鐳-223 也被列為指標病人 3 的標準治 療。
指標病人4：有症狀、體能狀態不佳、未接受過 docetaxel 治療的 mCRPC
標準治療：無。
建議性治療：無。
不建議的治療：sipuleucel-T。
選擇性治療：abiraterone + prednisone、ketoconazole + steroid，或放射性核種如釤 -153 及鍶 -89。
專家意見：在某些因為癌症造成症狀的病人，可給 予docetaxel 或 mitoxantrone 或鐳 -223。
在2014 年版的治療指引，把鐳 -223 用於因骨 轉移造成症狀，而本身無內臟轉移的這類病人，新 增為專家意見。
指標病人5：有症狀、體能狀態良好、有接受過
docetaxel 治療的 mCRPC
標準治療：abiraterone + prednisone、enzalutamide、
cabazitaxel、或鐳 -223。
選擇性治療：ketoconazole + steroid、針對過去對 docetaxel 有臨床療效者，重新給予 docetaxel。
在2014 年版治療指引，將鐳 -223 用於因骨轉 移造成症狀，而本身無內臟轉移的這類病人新增為 標準治療。
指標病人6：有症狀、體能狀態不佳、有接受過 docetaxel 治療的 mCRPC
標準治療：無。
建議性治療：無。
專 家 意 見： 緩 和 醫 療。 在 特 定 的 病 人， 給 予 abiraterone + prednisone、enzalutamide、
ketoconazole + steroid、或放射性核種。不宜給予 病人化學治療或免疫治療。
骨骼健康: 除了指標病人外，針對所有病人骨骼健 康的部分，在2014 年版的治療指引並未做更動。
建議性治療：預防措施 ( 補充鈣及 vitamin D) 用於 CRPC 病人。
選 擇 性 治 療：denosumab 或 zoledronic acid， 用 於 骨 轉 移 的CRPC 病 人， 以 減 少 骨 骼 相 關 事 件 (skeletal-related events)。
美 國 泌 尿 科 醫 學 會 也 會 定 期 在 網 站 上 更 新 CRPC 治 療 指 引， 可 以 參 考。http://www.auanet.
org/education/guidelines/castration-resistant- prostate-cancer.cfm
全身性治療 mCRPC
N Engl J Med 2012; 367: 1187-97.
點評導讀專家：張延驊
文章類型 原著，第三期臨床試驗報告 (AFFIRM)
研究設計 隨機雙盲安慰劑對照研究 (randomized, double-blind, placebo-controlled study) 研究族群 轉移性去勢抗性攝護腺癌 (mCRPC)，共 1,199 人
研究組別 Enzalutamide (ENZ) 160 mg QD 及安慰劑 (placebo) (2:1)
平均追蹤 14.4 個月
結論 ENZ 相對於 placebo，可延長 docetaxel 化療後 mCRPC 病人的總存活期 (OS)、無惡化存 活期 (PFS) 及 PSA 惡化的時間
本 研 究 收 集1,199 例 曾 接 受 過 docetaxel 化 療後病情惡化的之mCRPC 病人。於 15 國 156 中 心 執 行 本 研 究， 以2:1 的 方 式 隨 機 分 配 接 受 每 日enzalutamide (ENZ) 160 mg (N=800) 或 placebo (N=399)。ENZ 服藥不受進食限制；不需合併服用 類固醇，但允許先前已在服用之病人繼續使用類固 醇。有癲癇病史或風險因子及目前正接受癲癇藥物 治療之病人則排除收案，所有病人持續用藥，直到 病情惡化 (progression) 時才停止服藥。主要研究終 點 (primary endpoint) 為總存活期 (OS)；次要研究 終點為反應率 ( 包括：PSA、軟組織、QoL)，及惡 化 ( 包括：PSA 惡化時間、radiographic PFS、及到 發生首次SRE 的時間 )。
本研究在達預定的520 例死亡時解盲，平均 服 藥 時 間：ENZ 組 8.3 個 月， 安 慰 劑 組 3 個 月。
在平均追蹤14.4 個月時分析，ENZ 組平均總存活 期達18.4 個月，安慰劑組為 13.6 個月，ENZ 組延 長存活4.8 個月，減少 37% 的相對死亡風險 (HR, 0.63; 95% CI, 0.53~0.75; P<0.001)。ENZ 組總存活期 的優勢也遍及所有次群組分析 ( 包括：年齡、地 域、起點疼痛程度及起點惡化類別)。所有次要研 究終點對治療反應及惡化時間之分析也顯示使用 ENZ 的優勢，相較於安慰劑組所有項目之 P 值均
<0.001。
在與病人生活品質有關 ( 包括：SRE、疼痛、
HRQoL 等 ) 的分析方面，結果顯示 ENZ 明顯延後 SRE 發生 (16.7 vs 13.3 個月 ; P=0.0001)、改善疼痛症 狀、及生活品質 (Lancet Oncol 2014; 15: 1147-56)。
34. Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy
在事後 (post-hoc) 次群組分析方面：ENZ 於高 齡病人 (≥75 歲與 <75 歲的兩組病人 )，同樣在 OS 及所有次要研究終點都有顯著的優勢 (Ann Oncol 2014; 25: 429-34)。ENZ 於不同地域 ( 歐洲 , N=684;
及北美, N=395) 顯示同樣的療效 (OS 優勢 ) 與安全 性 (BJU Int 2015; 115: 41-9)。於不同的起點 PSA 值 (<40、40~<110、111~<406 與 >406) 的四組病人，
ENZ 相 較 於 安 慰 劑 組 均 能 改 善 OS、radiographic PFS 及 PSA 惡化時間 (Eur Urol 2015; 67: 223-30)。
在副作用方面，實驗組ENZ 的耐受性良好，惟 對疲倦、腹瀉、熱潮紅及疼痛等副作用，相較於對 照組均有不同等級的增加；而≥3 等級嚴重不良事 件 (SAE) 的發生率比對照組低 (45.3% vs 53.1%)，發 生SAE 的時間也延後 8.4 個月 (12.6 vs 4.2)。然而服 用ENZ 的病人，有 0.6% (5/800) 癲癇發作機率，是 值得注意的劑量依存性 (dose-dependent) 併發症，
推測其機制為腦部GABAA受體- 調控的氯離子通 道，受到ENZ 抑制，而降低癲癇發作之閾值。
截 至 目 前 為 止， 並 無 直 接 比 較abiraterone acetate (AA) 及 ENZ 兩者療效之報告，若間接比較 兩種藥在mCRPC 經 docetaxel 化療後惡化之病人 的療效，在總存活期的優勢上，兩者並無顯著差 異； 所 有 的 次 要 研 究 終 點：PSA 反應率、PSA 惡 化時間及radiographic PFS 等，ENZ 在數據上似乎 比AA 稍 佳。 惟 COU-AA-301 ( 請 參 考 第 36 篇 點 評) 的對照組病人，除安慰劑外，必須合併使用 prednisone；而 AFFIRM 的對照組並未強制使用類 固醇，此一差異很可能是造成ENZ 在次要研究終
點比AA 表現較佳的原因。
總 之， 當 今 在docetaxel 失效後之 mCRPC 病 人的治療中，除了延長總存活期外，並能兼具改 善生活品質及預防骨骼相關事件 (SRE) 之藥物，
共 有 cabazitaxel、radium-223 及 abiraterone 與
enzalutamide。其中後兩者為口服用藥，且療效在 仲伯之間，而此兩種藥物特屬的副作用，應為臨床 上選擇用藥必須考量；AA 有鹽皮質激素 ( 醛固酮 為主) 過量如高血壓、水腫與併用類固醇之副作用 等，在有心臟、腎臟及代謝症候群之病人需謹慎使 用；而ENZ 則有癲癇發作之風險。
全身性治療 mCRPC
N Engl J Med 2014; 371: 424-33.
點評導讀專家：陳忠信
文章類型 原著，臨床試驗報告 (PREVAIL)
研究設計 隨機分組雙盲式對照試驗 (double-blind randomized controlled trial) 研究族群 化學治療前的轉移性去勢抗性攝護腺癌 (mCRPC)，共 1,717 人 研究組別 Enzalutamide (160 mg once daily) 及安慰劑組 (placebo) 平均追蹤 22 個月 ( 中位數 )
結論 相對於安慰劑組，enzalutamide 可以顯著降低腫瘤影像學惡化 (radiographic progression) 與死亡，並可延長起始使用化學治療的時間
Enzalutamide 是一口服的第二代男性荷爾蒙受 體抑制劑，在AFFIRM 試驗 ( 請參考第 34 篇點評 ) 中，已證實其可延長化學治療後的轉移性去勢抗 性 攝 護 腺 癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) 病人的生命。本試驗目的在證實：
是否enzalutamide 對於化學治療前的 mCRPC 病人 也有效？
此 研 究 採 雙 盲 式 隨 機 分 組 的 方 式， 研 究 mCRPC 病人在化學治療前，接受 enzalutamide 是 否比未接受enzalutamide 有更長的影像學無惡化存 活期 (radiographic progression-free survival, rPFS) 與 總存活期 (overall survival, OS)。試驗接受的 mCRPC 病人群條件，須為功能評估 (ECOG) 0~1，無症狀或 輕度症狀，未曾使用過化學治療、ketoconazole 與 abiraterone acetate。此外，病人有無臟器轉移，均 可收錄於此臨床試驗中。
本研究將1,717 位 mCRPC 病人，隨機分成兩 個組別，一組接受每天一次enzalutamide 160 mg (N=872)，另一組則是僅接受安慰劑 (N=845)，直到 病人疾病惡化、出現嚴重或無法忍受的副作用、或 病人開使接受化學治療。此試驗之期中分析發現，
相對於安慰劑組，enzalutamide 組的病人有明顯的 生存優勢，而提早終止研究。Enzalutamide 組的一 年期的rPFS 比率高達 65%，安慰劑組卻僅有 14%
35. Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer before Chemotherapy (PREVAIL)
(enzalutamide 組的危險比值 [HR] 為 0.19，95% 的 信賴區間 [95% CI] 為 0.15~0.23; P<0.001)。直到試 驗終止時，72% 的 enzalutamide 與 63% 的安慰劑 組病人仍然存活 (HR for enzalutamide, 0.71; 95%CI, 0.60~0.84; P<0.001)。Enzalutamide 組的總生存中位 數 (32.4 個月 )，較安慰劑組 (30.2 個月 ) 延長 2.2 個 月。至於其他的預後結果，如開始接受化學治療的 時間 (HR, 0.35)、骨骼相關事件的時間 (HR, 0.72)、
軟組織完全與部分反應率 (59% vs 5%)、PSA 惡化率 (HR, 0.17)、與 PSA>50% 下降反應率 (78% vs 3%) 等，
enzalutamide 組均較安慰劑組為佳。
因 此，PREVAIL 研究的總結論是，對於化學 治 療 前 的mCRPC 病 人， 給 予 enzalutamide 可 以 有效延長病人的生命2.2 個月，也可以延長影像 學無惡化存活期 (rPFS)。另一相似的研究，為使用 abiraterone acetate 作 為 治 療 方 式 的 COU-AA 302 臨床試驗 ( 請見第 37 篇點評 )，該研究的總結論 為，相對於安慰劑組，使用abiraterone acetate 的 組別，也可獲得總存活期與影像學無惡化存活期 的利益。此兩篇發現使用這些第二代男性荷爾蒙 相關藥劑，於化學治療前的mCRPC 病人均可獲致 顯著的治療成效。此兩研究之間有何差異？我們 該如何選擇在化學治療前的治療？將會於第37 篇 點評中說明。
N Engl J Med 2011; 364: 1995-2005.
點評導讀專家：張延驊
文章類型 原著，第三期臨床試驗報告 (COU-AA-301)
研究設計 隨機雙盲安慰劑對照研究 (randomized, double-blind, placebo-controlled study) 研究族群 先前曾接受docetaxel 化療後之轉移性去勢抗性攝護腺癌 (mCRPC)，共 1,195 人
研究組別 [Abiraterone acetate (AA) 1,000 mg + prednisone 5 mg BID] 及 [ 安慰劑 (placebo) + prednisone 5 mg BID] (2:1)
平均追蹤 12.8 個月
結論 針對先前曾接受docetaxel 化療後之 mCRPC 病人，AA + prednisone 可延長總存活期 (OS) 本研究收集1,195 例 mCRPC 病人曾接受一或
兩 種 化 療， 至 少 其 中 一 種 含docetaxel。 於 13 國 147 中心執行本研究，以 2:1 的方式隨機分配接受 abiraterone acetate (AA) 1,000 mg + prednisone 5 mg BID (N=797) 或placebo + prednisone 5 mg BID (N=398)。
服 藥 方 式 為 每 日4 顆 250 mg AA 或 placebo 於 餐 前1 小時或餐後 2 小時服用，加 prednisone 5 mg BID。所有病人持續用藥，直到達到三種病情惡化 (progression) 的標準，才停止服藥，這三項標準包括：
PSA 比起點升高 25%、影像學、及臨床或症狀惡化。
主要研究終點 (primary endpoint) 為總存活期 (OS)；
次要研究終點為PSA 反應率、PSA 惡化時間及影像 學惡化 (radiographic PFS)。
本 研 究 在 期 中 分 析 (interim analysis) 時 就 解 盲，平均服藥時間：AA 組 8 個月、安慰劑組 4 個 月。在平均追蹤12.8 個月時分析，AA 組平均總 存 活 期 達14.8 個月，安慰劑組為 10.9 個月，AA 組 減 少 了35% 的相對死亡風險 (HR, 0.65; 95% CI, 0.54~0.77; P<0.001)。AA 組總存活期的優勢也遍及 所有次群組分析。所有次要研究終點分析也顯示 AA 組的優勢，包括：PSA 反應率 (29% vs 6%; P <
0.001)，PSA 惡 化 時 間 (10.2 月 vs 6.6 月 ; P<0.001) 及radiographic PFS (5.6 月 vs 3.6 月 ; P<0.001)。
本研究在平均追蹤20.2 個月時做了最終分析，
AA 顯著延長平均總存活期 (15.8 vs 11.2 個月 ; HR, 0.74; 95% CI, 0.64~0.86; P<0.0001)。次要研究終點 包括：PSA 反應率 (29.5% vs 5.5%)、PSA 惡化時間 (8.5 vs 6.6 個月 ) 及 radiographic PFS (5.6 個月 vs 3.6 個月)，AA 都顯示 P 值 <0.0001 的明顯優勢，並無 藥物安全的新事件 (Lancet Oncol 2012; 13: 983-2)。
事後 (post-hoc) 次群組分析顯示：AA 對於疼
36. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer
痛 控 制 (pain relief, delayed pain progression) 及 預 防骨骼相關事件 (skeletal-related events, SRE) 之次 要終點，均比對照組有顯著的疼痛改善 (45.0% vs 28.8%; P=0.0005) 及 延 後 SRE 的 發 生 (25.0 vs 20.3 months; P=0.0001) (Lancet Oncol 2012; 13: 1210- 17)。AA 對於生活品質 (HRQoL) 之次要終點，比對 照組有顯著的改善FACT-P (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) 病人自評總分 (48% vs 32%; P<0.0001) 及延遲生活品質惡化的時間 (Eur J Cancer 2013; 49: 3648-57)。
在內臟轉移方面，AA 即使在有內臟轉移的病 人，仍能與無內臟轉移的病人一樣，延長總存活期 ( 分別為 4.6 與 4.8 個月 )，分別減少 21% (HR, 0.79;
95% CI, 0.60~1.05; P=0.102) 與 31% (HR, 0.79; 95%
CI, 0.60~1.05; P=0.102) 的相對死亡風險。所有次要 終點在有與無內臟轉移的兩組病人，AA 都一樣顯 示在P 值上有意義的明顯優勢，而 AA 的副作用，
在有與無內臟轉移的兩組病人並無差異 (Prostate Cancer Prostatic Dis 2014; 17: 34-9)。
在副作用方面，實驗組病人因服用AA 導致 CYP17 阻斷，而引起鹽皮質激素 ( 醛固酮為主 ) 過 量 (mineralocorticoid excess) 之副作用，藉由合併 服用低劑量類固醇而減少許多。比較兩組病人常 見之副作用包括：液體滯留及浮腫 (31% vs 22%;
P=0.04)、低血鉀 (17% vs 8%; P<0.001)、心臟意外 事 件 (13% vs 11%; P=0.14) 及 肝 功 能 異 常 (10% vs 8%)。因副作用導致的停藥 (19% vs 23%; P=0.09) 及 死亡 (12% vs 15%) 比例沒有顯著差異。
另一相似的研究，請見AFFIRM study ( 第 34 篇點評)。
全身性治療 mCRPC
Lancet Oncol 2015; 16: 152-60.
點評導讀專家：陳忠信
文章類型 原著，臨床試驗報告 (COU-AA-302)
研究設計 隨機分組雙盲式對照試驗 (double-blind randomized controlled trial) 研究族群 化學治療前的轉移性去勢抗性攝護腺癌 (mCRPC)，共 1,088 人
研究組別 Abiraterone acetate 加上 prednisone 及安慰劑 (placebo) 加上 prednisone 平均追蹤 49.2 個月 ( 中位數 )
結論 相 對 於 安 慰 劑 組，abiraterone acetate 可 以 顯 著 降 低 腫 瘤 影 像 學 惡 化 (radiographic progression) 與死亡，並可延長起始使用化學治療的時間
本研究如同PREVAIL 研究 ( 請見第 35 篇點評 )。
在COU-AA-301 試驗 ( 請見第 36 篇點評 ) 中，已證 實abiraterone acetate 可延長化學治療後的轉移性 去 勢 抗 性 攝 護 腺 癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) 病 人 的 生 命。 本 試 驗 目 的 在 證 實： 是 否abiraterone 對 於 化 學 治 療 前 的 mCRPC 病人也有效？
此 試 驗 採 雙 盲 式 隨 機 分 組 的 方 式， 研 究 mCRPC 病 人 在 化 學 治 療 前 接 受 abiraterone 加 上 prednisone，是否比僅接受 prednisone 有更長的 影像學無惡化存活期 (radiographic progression-free survival, rPFS) 與 總 存 活 期 (overall survival, OS)。
進入試驗的mCRPC 病人群須為功能評估 (ECOG) 0~1、無症狀或輕度症狀、未曾使用過化學治療、
ketoconazole 使用少於 7 日、及無臟器轉移。
研究共收錄1,088 位 mCRPC 病人，隨機分成 兩個組別，一組接受abiraterone 1,000 mg 每日一 次及prednisone 5 mg 早晚各一次 (N=546)，另一組 則是僅接受安慰劑加上prednisone 5 mg 早晚各一 次 (N=542)，直到病人疾病惡化。此篇論文為 COU- AA-302 試驗的最終分析報告。在觀察了中位數 49.2 個 月 後，abiraterone 組 共 有 354 位 (65%) 病 人死亡，安慰劑組共有387 人 (71%) 死亡。其中安 慰劑組有238 位 (44%) 病人，在疾病惡化後接續接 受了abiraterone 的治療。Abiraterone 組較安慰劑 組有較長的總存活時間 ( 中位數時間 , abiraterone 34.7 個月 , 安慰劑組 30.3 個月 ; 危險比值 [HR], 0.81;
37. Abiraterone Acetate plus Prednisone versus Placebo plus Prednisone in Chemotherapy-Naive Men with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (COU-AA-302):
Final Overall Survival Analysis of a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study
95% CI, 0.71~0.93; P=0.0033)。Abiraterone 組 的 影 像學無惡化存活期 (rPFS)，優於安慰劑組 ( 此部分 資料發表於N Engl J Med 2013; 368: 138-48；中位 數時間, abiraterone 16.5 個月 , 安慰劑組 8.3 個月 ; HR, 0.53; P=0.01)。最常見的第三至四級副作用為心 臟副作用 (abiraterone 組 8% vs 安慰劑組 4%)、肝 功能異常 (abiraterone 組 6% vs 安慰劑組 1%) 與高 血壓 (abiraterone 組 5% vs 安慰劑組 3%)。
因 此，COU-AA-302 研 究 的 總 結 論 是， 對 於 化 學 治 療 前 的mCRPC 病 人， 給 予 abiraterone 加 上prednisone 可以有效延長病人的生命達 4.4 個 月，也可以延長影像學無惡化存活期 (rPFS)。而 abiraterone 的副作用雖較安慰劑組多，但仍在可 接受的範圍內。
在此兩試驗發表前，abiraterone 與 enzalutamide 分 別 在COU-AA-301 與 AFFIRM 試 驗 ( 第 34 篇 點 評) 中，證實了他們可以延長化學治療後 mCRPC 病 人 的 生 命。COU-AA-302 與 PREVAIL 進 一 步 將 abiraterone 與 enzalutamide 的臨床定位，向前推 到了化學治療前。
然 而， 我 們 可 就 此 推 論abiraterone 與 enzalutamide 在 mCRPC 的治療上，優於化學治療 嗎？首先，我們應先注意一下此兩種試驗的接續 治療為何？是否有明顯偏差？下表可見此兩試驗 的接續治療分布。兩試驗的安慰劑組均有比實驗 組較高的接續治療比例。追蹤時間較短的PREVAIL
試驗中，安慰劑組接受docetaxel 的比率，比實驗 組多出24%，接受 cabazitaxel 的比率也高出 7%，
整體安慰劑組接受接續治療的比例，高過實驗組 32%。而在追蹤時間較長的 COU-AA-302 試驗中，
安慰劑組與實驗組的接續治療比例，均高過三分之 二，但兩組差距縮小為13%。這結果說明隨著追 蹤時間的延長，mCRPC 病人最終仍須接受包括化 療在內的後續治療，才可控制疾病的惡化。然而，
越早使用包括abiraterone 或 enzaluatmide 等藥物，
均能有效的延緩疾病惡化、改善生活品質、與延長 病人生命。然而，至今畢竟沒有臨床試驗，直接地 比較docetaxel 與此兩藥物，對於初期 mCRPC 病 人的治療，哪一種較好。PREVAIL 與 COU-AA-302 試驗仍無法告訴我們，docetaxel、abiraterone、或 enzalutamide，在未接受化療的 mCRPC 病人，何 者較優？
另外，PREVAIL 試驗中發現，針對葛里森分數 8 分以上的 mCRPC 病人，enzalutamide 的治療效 果較不顯著。其他回溯性研究 (Azira D, et al. ASCO GU 2012) 也發現，abiraterone 用於葛里森分數 8 分以上的mCRPC 病人的結果也較差。反之，TAX- 327 試驗發現，docetaxel 使用於葛里森分數 7-10 分的mCRPC 病人的總存活時間，並不比整個受試 族群差 ( 所有的葛里森分數 )。除此之外，包括初
次使用荷爾蒙的PSA 反應期、男性荷爾蒙受體表 現量、男性荷爾蒙受體第七變異體 (AR V7 variant) 是否存在等，均被發現可以預測mCRPC 病人對 abiraterone 與 enzalutamide 的治療效果。所以，
對於mCRPC 病人的治療選擇，目前沒有統一的排 列順序，而是應該根據每位病人的各種臨床參數，
制定個人化的治療方針。
最後，enzalutamide 與 abiraterone 到底何者較 佳？並無法透過此兩試驗得到回答。然而，某些跡 象顯示，兩者抗腫瘤的效果稍微不同。例如：COU- AA-302 限制有內臟轉移的病人收案，但是 PREVAIL 研究中，並未限制內臟轉移的病人收案，而且結果 顯示，肝臟轉移的病人中，enzalutamide 及安慰劑 組，分別有29% 及 3% 達到肝腫瘤全部或部分緩 解，而肺部轉移的病人中，分別是73% 及 0% 達 到肺腫瘤全部或部分緩解。兩種內臟轉移的病人 中，enzalutamide 都比安慰劑組有顯著延長的 rPFS (Poster 767P, ESMO 2014 Congress)。因此，大部分 的治療指引，皆建議enzalutamide 用於化療前有臟 器轉移的mCRPC 病人，而皆不建議 abiraterone 用 於化療前，有臟器轉移的mCRPC 病人。
COU-AA-302 與 PREVAIL 試驗的接續治療分布
COU-AA-302 PREVAIL
追蹤中位數 49.2 個月 22 個月
組別 Abiraterone +
prednisone
Placebo +
prednisone Enzalutamide Placebo
接續治療比例 67% 80% 44% 76%
Docetaxel 57% 61% 33% 57%
Cabazitaxel 18% 19% 6% 13%
Abiraterone 13% 44% 21% 46%
Ketoconazole 8% 13% - -
Sipuleucel-T 8% 6% 1% 1%
Radium-223 4% 1% - -
Enzalutamide - - 1% 4%
全身性治療 mCRPC
Lancet Oncol 2014; 15: 1263-8.
點評導讀專家：黃健
文章類型 原著，臨床研究
研究設計 多中心、開放、早期藥物使用的研究 (multicentre, open-label, early-access protocol trial) 研究族群 化 學 治 療 後 之 轉 移 性 去 勢 抗 性 攝 護 腺 癌 (mCRPC) 病 人， 接 受 abiraterone acetate 和
prednisone 合併治療，共 2,314 人
治療組別 單一組別：abiraterone acetate 加 prednisone 合併治療
平均追蹤 追蹤時間中位數為5.4 個月
結論
本研究結果，和COU-AA-301 研究中合併療法的安全性結果，基本符合，並未發現其他 預期外新出現的不良反應，可作為abiraterone 常規臨床應用之借鑑。然而，仍需更多的 研究以進一步評估，abiraterone acetate 更加有效的治療方案，包括與其他藥物的合併，
以提高病人的治療效果
COU-AA-301 臨 床 試 驗 ( 第 36 篇 點 評 ) 的 結 果顯示，對於接受過docetaxel 化學治療的轉移性 去勢抗性攝護腺癌 (mCRPC) 病人，abiraterone 與 prednisone 合併治療，比單以 prednisone 治療，
可顯著延長病人的總存活期 (15.8 個月 vs 11.2 個 月)。 本 篇 研 究 是 於 COU-AA-301 試 驗 完 成 後，
所執行之一項多中心、開放、早期藥物使用的研 究 (multicentre, open-label, early-access protocol trial)；進一步研究接受 abiraterone 與 prednisone 合併治療的mCRPC 病人，在真實世界中大規模 使 用 此 藥 物 的 概 況。 所 謂early-access protocol (EAP) 是指當某一國家或地區，某一種新藥 ( 如：
abiraterone) 尚未被核准時，以臨床試驗的方式提 早取得藥品，供該國家或地區之病人免費使用。
本研究自2010 年 11 月至 2013 年 9 月止，納 入來自23 個國家之 2,314 例，紫杉醇化學治療後 的mCRPC 病人，追蹤時間中位數為 5.4 個月 (IQR, 3.5~10.6 個月 )。病人接受 abiraterone (1,000 mg QD) 和prednisone (5 mg BID) 的合併治療，以 28 日為一 個週期，直至出現疾病惡化、持續性的嚴重不良事 件，或是abiraterone 在該國家已經上市。主要研究 終點是治療過程中與停藥後30 天內，所出現的不 良反應數目，我們也會收集治療有效性指標 (PSA 惡 化時間和臨床惡化時間)，以決定後續治療計畫。
研究結果顯示，952 (41%) 位病人發生了與治療 相關的第三級或四級不良反應，研究人員認為其中 366 (16%) 位病人與藥物相關；585 (25%) 位病人發
38. Abiraterone Acetate for Patients with Metastatic Castration- Resistant Prostate Cancer Progressing after Chemotherapy: Final Analysis of a Multicentre, Open-Label, Early-Access Protocol Trial
生了第三級或四級嚴重的不良反應，研究人員認為 其中167 (7%) 位病人與藥物相關。第三級或四級不 良反應，主要包括：肝損害 (188 [8%])、高血壓 (99 [4%])、心功能不全 (52 [2%])、骨質疏鬆 (31 [1%])、
低血鉀症 (28 [1%])、以及體液滯留或水腫 (23 [1%])。
172 (7%) 位病人因為嚴重的不良反應而中止治療，
其中64 (3%) 位病人是藥物引起的不良反應。共有 171 (7%) 例病人死亡，其中 85 (4%) 例死於疾病惡 化，72 (3%) 例死於不相關的不良反應，14 (1%) 例不 知原因的死亡，在非死於疾病惡化的86 例病人中，
18 (<1%) 例病人死於藥物相關的不良反應。PSA 惡 化時間的中位數為8.5 個月 (95% CI, 8.3~9.7)，臨床 惡化時間的中位數為12.7 個月 (95% CI, 11.8~13.8)。
本研究是在COU-AA-301 研究的基礎上，進一 步評估abiraterone 與 prednisone 合併治療的安全 性，包含來自亞洲和拉丁美洲的病人，病人分布範 圍更廣。若我們再回顧COU-AA-301，會發現該第三 期研究中，第三級或四級不良反應為 54% ( 本研究 為41%)，第三級或四級嚴重的不良反應為 38% ( 本 研究為25%)，因為嚴重的不良反應而中止治療有 13% ( 本研究為 7%)，3% ( 本研究為 7%) 病人死亡，
PSA 惡化時間的中位數也同樣為 8.5 個月，因此本 研究結果與COU-AA-301 類似，並未發現其他預期 外新出現的不良反應，可作為abiraterone 常規臨床 應用之借鑑。然而，仍需更多的研究，以進一步評 估abiraterone acetate 更加有效的治療方案，包括與 其他藥物合併使用，以提高病人的治療效果。
N Engl J Med 2014; 371:1028-38.
點評導讀專家：孫穎浩
文章類型 原著，臨床研究報告
研究設計 前瞻性研究 (prospective study)
研究族群 接受enzalutamide 或 abiraterone 治療的轉移性去勢抗性攝護腺癌病人，共 62 人
研究組別 病 人 循 環 腫 瘤 細 胞 (circulating tumor cells) 中 AR-V7 (androgen-receptor splice variant 7) mRNA 陽性組和陰性組
平均追蹤 Enzalutamide 組為 5.4 個月，abiraterone 組為 4.6 個月
結論 去 勢 抗 性 攝 護 腺 癌 病 人 循 環 腫 瘤 細 胞 中 檢 出AR-V7 mRNA， 與 enzalutamide 或 abiraterone 之抗藥性具密切相關，但仍需深入進行大樣本的臨床驗證
Enzalutamide 和 abiraterone 是目前治療轉移 性去勢抗性攝護腺癌 (mCRPC)，可供選擇的兩種新 藥。Enzalutamide 的作用機制主要是抑制雄性素受 體 (androgen receptor, AR) 的訊息傳遞，以及抑制 AR 傳送入細胞核；abiraterone 的主要作用機制是 抑制腫瘤合成雄性素。然而這兩種藥物都存在抗藥 性，因此需要對此機制進行深入研究。
本研究共納入62 例轉移性 CRPC 病人，其中 31 例病人接受 enzalutamide 治療，另外 31 例病人 接受abiraterone 治療。Enzalutamide 組平均追蹤時 間為5.4 月 (1.4~9.9 個月 )，abiraterone 組平均追蹤 時間為4.6 月 (0.9~8.2 個月 )。藉由定量反轉錄酶 - 聚合酶連鎖反應 (quantitative RT-PCR) 法，檢測病人 的循環腫瘤細胞 (circulating tumor cells) 中之 AR-V7 mRNA 是否存在。主要研究終點是 PSA 反應率，次 要研究終點，包括PSA 無惡化存活期、臨床或影像 學無惡化存活期以及總存活期 (OS)。本研究也分析 了AR-V7 和 PSA 反應率、PSA 無惡化存活期、臨床 或影像學無惡化存活期以及OS 的相關性。
在 enzalutamide 組 12 例 病 人 (39%) 和 abiraterone 組 6 例病人 (19%) 中，可檢測到 AR-V7 之mRNA。總結來說，相較於 AR-V7 陰性病人，
AR-V7 陽 性 病 人 對 enzalutamide 和 abiraterone 治 療效果都很差，包括PSA 反應率 (enzalutamide, 0%
vs 53%; P=0.004; abiraterone, 0% vs 68%; P=0.004)、
PSA 無 惡 化 存 活 期 中 位 數 (enzalutamide, 1.4 vs 6.0 個 月 ; P<0.001; abiraterone, 1.3 個 月 vs 未 達 到; P<0.001)、臨床或影像學無惡化存活期中位數
39. AR-V7 and Resistance to Enzalutamide and Abiraterone in Prostate Cancer
(enzalutamide, 2.1 vs 6.1 個月 ; P<0.001; abiraterone, 2.3 個月 vs 未達到 ; P<0.001) 以及總存活期中位 數 (enzalutamide, 5.5 個月 vs 未達到 ; P=0.002;
abiraterone, 10.6 個月 vs 未達到 ; P=0.006)。
AR-V7 陽性病人與陰性病人相比，PSA 值和全 長雄性素受體mRNA (full-length androgen receptor mRNA) 的表達程度均較高，但是 AR-V7 與 PSA 反 應率、PSA 無惡化存活期、臨床或影像學無惡化存 活期和總存活期的相關性，並未受全長雄性素受體 mRNA 表達程度的影響。無論是 enzalutamide 或 abiraterone，AR-V7 陽性病人治療後 PSA 值未減少，
顯示AR-V7 變異改變了 AR 與雄性素結合的功能，
但並不影響AR 作為轉錄因子而啟動下游作用基因 的功能。
Enzalutamide 和 abiraterone 的 問 世， 是 藥 物 治療mCRPC 的重大突破，但仍有部分病人對上 述兩種藥物產生抗藥性。本研究結論告訴我們，
AR-V7 是 enzalutamide 和 abiraterone 抗 藥 性 的 一 種可能機制，但仍需做進一步的臨床驗證。在以中 國CRPC 病人為主的 abiraterone 第 III 期臨床試驗 初步分析結果顯示，有或未接受化學治療的攝護腺 病人經過abiraterone 治療後，疾病惡化的比例分 別為55.2% 和 8%。中國人族群是否也存在類似的 AR 剪接變異 (splice variant)，值得深入研究。另外，
AR-V7 的發現，為該作用結合位點的新藥研究，提 供很好的思路，而且AR-V7 有可能成為評估 CRPC 新藥的一個重要生物學指標。
全身性治療 mCRPC
J Clin Oncol 2015; 33: 723-31.
點評導讀專家：謝立平
文章類型 原著，臨床試驗報告 (ELM-PC 5)
研究設計 雙盲、多中心、第III 期、隨機對照試驗 (double-blind, multicenter, phase 3, randomized control trial)
研究族群 Docetaxel 治療失敗的轉移性去勢抗性攝護腺癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) 病人，共 1,099 人
研究組別 Orteronel + prednisone ( 試驗組 ) 及安慰劑 (placebo) + prednisone ( 對照組 ) (2:1)
平均追蹤 10.7 個月
結論
相較於對照組，orteronel + prednisone 能提高 docetaxel 化學治療失敗的 mCRPC 病人，
在影像學無疾病惡化存活期、PSA 下降 50% 病人的比例、及無 PSA 惡化存活期，但無法 延長其總存活期，且不良事件發生率上升
Orteronel 也稱作 TAK-700，是一種雄性素合成 步驟中，細胞色素 (cytochrome) 17,20- 裂解酶 (lyase) 的半選擇可逆性抑制劑 (partially selective reversible inhibitor)， 在 作 用 機 轉 上 類 似 abiraterone， 但 是 在 藥 理 上，abiraterone 比 orteronel 多 了 對 17 α-hydroxylase ( 羥化酶 ) 之抑制。
本研究如同另一研究ELM-PC 4 ( 請參閱第 41 篇點評)，以雙盲隨機對照的方式，研究 mCRPC 病人接受orteronel + prednisone 療法，是否比單 獨應用prednisone 有更長的存活期。本研究 (ELM- PC 5) 的受試族群為 docetaxel 治療失敗的 mCRPC 病人，而ELM-PC 4 的受試族群，為未接受化學治 療 (chemonaive) 的 mCRPC 病人。
本 研 究 將1,099 位 docetaxel 治 療 失 敗 的 mCRPC 病人，按照雙盲、隨機、對照的原則，分 成試驗組和對照組，試驗組接受400 mg orteronel + 5 mg prednisone 治療 (N=734)，對照組接受安慰 劑 + 5 mg prednisone 治療 (N=365)；研究終點為總 存活期 (OS)。
試 驗 追 蹤 時 間 中 位 數 為10.7 個 月， 分 析 結 果 發 現， 試 驗 組 的OS 中 位 數 為 17.0 個 月， 對
40. Phase III, Randomized, Double-Blind, Multicenter Trial Comparing Orteronel (TAK-700) plus Prednisone with Placebo plus Prednisone in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer That Has
Progressed during or after Docetaxel-Based Therapy: ELM-PC 5
照 組 為15.2 個 月 (HR, 0.886; 95% CI, 0.739~1.062;
P=0.190)，兩組未達統計學之差異。進一步次群組 分析發現，當受試族群為非歐美族群時，相較於 對照組，試驗組能延長病人的OS (HR, 0.709; 95%
CI, 0.53~0.95; P=0.019)；其他次群組分析的結果，
與整體分析結果一致，即試驗組無法延長病人之 OS。
試驗組在影像學無疾病惡化存活期 (rPFS) 之 中位數為8.3 個月，對照組為 5.7 個月 (HR, 0.760;
95% CI, 0.653~0.885; P<0.001)。在年齡、種族等次 群組分析中，試驗組比對照組能有效延長病人的 rPFS；當受試族群為非歐美族群、PSA 基礎值 >50 ng/mL、葛里森分數 ≥8 分、或無潛在疾病時，試 驗組同樣能有效延長病人之rPFS。此外，試驗組 的無PSA 惡化存活期為 5.5 個月，對照組為 2.9 個 月 (HR, 0.698; 95% CI, 0.602~0.809; P<0.001)；
治 療至第12 週時，試驗組 PSA 下降 50% 的病人 比例為25%，對照組為 10% (P<0.001)。因此顯示 orteronel + prednisone 仍有一些抗腫瘤的效果，只 是效果不夠強到可以延長OS。
安全性分析指出，相較於對照組，試驗組中，
上述不良事件的發生率明顯上升 ( 噁心 , 42% vs
26%; 嘔吐 , 36% vs 17%; 乏力 , 29% vs 23%)。此外，
試驗組中，三級及以上不良事件和嚴重不良事件的 發生率，明顯升高。儘管如此，兩組間因不良事 件所導致的停藥率則相近 ( 試驗組 , 30%; 對照組 , 24%)。
因此，ELM-PC 5 研究指出，相較於對照組，
試驗組能提高化學治療失敗mCRPC 病人之 rPFS，
和PSA 下降 50% 病人的比例，及無 PSA 惡化存活 期，但無法延長其OS，且試驗組之不良事件發生 率明顯增加。
Orteronel 作為一種 CYP17 抑制劑，無法有效 延長化療失敗mCRPC 病人之 OS，可能與 orteronel 研究的療程時間較短有關 ( 試驗組 , 5.7 個月 ; 對照 組, 4.6 個月 )。另一項針對相似受試族群，關於 abiraterone 的 臨 床 試 驗 (COU-AA 301, 第 36 篇 點 評)，其治療週期為 8 個月。Orteronel 的研究療程 短，主要與不良事件以及開始後續治療有關，特別 是胃腸道不良事件發生率高。Abiraterone 研究的
不良事件發生率，明顯低於orteronel 研究 (19% vs 30%)，且在 abiraterone 研究開始時，可供化療失 敗mCRPC 病人選擇的後續治療方案，已十分有限。
此外，orteronel 之後，繼續以另一種 CYP17 抑制 劑 (abiraterone) 做治療，可能會對病人的 OS 產生 影響。這可能是造成兩項臨床試驗，在延長OS 上 結果不同的潛在原因。
另一 項 針 對 未接 受 化學 治 療mCRPC 病人之 ELM-PC 4 臨 床 試 驗 指 出，orteronel + prednisone 能有效延長其rPFS，但仍舊無法延長病人的 OS，
且不良事件特別是嚴重不良事件的發生率升高。
本研究的受試族群為docetaxel 治療失敗的 mCRPC 病人，是對ELM-PC 4 臨床試驗的進一步補充，兩 者研究結果相似。綜合上述，不管是化療前或是化 療後，皆不推薦orteronel 用於 mCRPC 病人的臨床 治療。另一相似的研究，針對docetaxel 化療後的 mCRPC 病人群，請參考第 34 篇點評 (enzalutamide, AFFIRM 研究 )。
全身性治療 mCRPC
41. Orteronel plus Prednisone in Patients with Chemotherapy- Naive Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (ELM-PC 4): A Double-Blind, Multicentre, Phase 3, Randomised, Placebo-Controlled Trial
Lancet Oncol 2015; 16: 338-48.
點評導讀專家：謝立平
文章類型 原著，臨床試驗報告 (ELM-PC 4)
研究設計 雙盲、多中心、第III 期、隨機對照試驗 (double-blind, multicenter, phase 3, randomized control trial)
研究族群 未 接 受 化 學 治 療 的 轉 移 性 去 勢 抗 性 攝 護 腺 癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) 病人，共 1,560 人
研究組別 Orteronel + prednisone ( 試驗組 ) 及安慰劑 + prednisone ( 對照組 ) (1:1)
平均追蹤 20.7 個月
結論 相較於對照組，orteronel + prednisone 能延長未接受化學治療 mCRPC 病人的影像學無疾 病惡化存活期，但無法延長其總存活期，且不良事件的發生率較高
本研究如同另一研究 ELM-PC 5 ( 請參閱第 40 篇點評)，是以雙盲隨機對照的方式，研究 mCRPC 病人接受orteronel + prednisone 療法，是否比單獨 應用prednisone 有更長的存活期。本研究的受試族 群，為未接受化學治療 ( 化療前 ) 的 mCRPC 病人，
ELM-PC 5 的受試族群，則為 docetaxel 治療失敗 ( 化 療後) 的 mCRPC 病人。
本研究將1,560 位未接受化學治療的 mCRPC 病人，按照雙盲、隨機、對照的原則，分成試驗 組和對照組，試驗組接受400 mg orteronel + 5 mg prednisone 治療 (N=781)，對照組接受安慰劑 + 5 mg prednisone 治療 (N=779)。研究終點為：影像學 無疾病惡化存活期 (rPFS) 及總存活期 (OS)。
影像學無疾病惡化存活期 (rPFS) 追蹤時間之中 位數為8.4 個月，試驗組的 rPFS 中位數為 13.8 個 月 (95% CI, 13.1~14.9)，對照組為 8.7 個月 (95%, CI 8.3~10.9) (HR, 0.71; 95% CI, 0.63~0.80; P<0.0001)。進 一步次群組分析發現，相較於對照組，試驗組在 年齡、地區、初始影像學疾病惡化情況、PSA 基礎 值、葛里森分數等次群組中，均能有效延長病人的 rPFS。
試驗追蹤時間之中位數為20.7 個月，試驗組的 OS 中位數為 31.4 個月，對照組為 29.5 個月 (HR, 0.92;
95% CI, 0.79~1.08; P=0.31)，兩組無統計學之差異。
進一步次群組分析發現，當PSA 基礎值 >50 ng/mL 時，相較於對照組，試驗組能延長病人的OS (HR,
0.81; 95% CI, 0.67~0.99)；其他次群組分析的結果與 整體分析結果一致，即orteronel + prednisone 無法 延長病人之OS。
安全性分析中，相較於對照組，試驗組三至四 級不良事件的發生率上升18% ( 對照組 41% vs 試驗 組59%)；藥物相關三級及以上不良事件的發生率 上升28% (14% vs 42%)；嚴重不良事件的發生率上 升8% (38% vs 46%)。此外，試驗組中噁心、乏力、
便祕及腹瀉等併發症的發生率，明顯增加。
因此，ELM-PC 4 研究指出，對於未接受化學治 療 的mCRPC 病 人，orteronel + prednisone 雖 能 有 效延長其rPFS，但該療法無法延長病人的 OS，且 不良事件特別是嚴重不良事件的發生率升高。
ELM-PC 4 研 究 發 展 的 同 時， 一 系 列 治 療 mCRPC 的 新 型 藥 物 也 在 進 行 臨 床 試 驗， 特 別 是 abiraterone 及 enzalutamide。Abiraterone + prednisone 能延長未接受化學治療 mCRPC 病人 8.3 個月的rPFS (HR, 0.52; P<0.0001)，及 4.4 個月的 OS (HR, 0.80; P=0.0027) (COU-AA-302, 請參閱第 37 篇點 評)。不同於 abiraterone 影響雄性素合成路徑，
enzalutamide 則直接作用於雄性素受體，同樣能 改善未接受化學治療mCRPC 病人的 rPFS (HR, 0.19;
P<0.001) 及 OS (HR, 0.71; P<0.001)(PREVAIL study, 請 參閱第35 篇點評 )。
另一項針對docetaxel 治療失敗 mCRPC 病人之
相關研究 (ELM-PC 5)，與本文的研究結果基本上是 一致的 ( 詳見第 40 篇點評 )。結合上述兩項臨床試 驗及相關臨床試驗的研究結果，筆者認為orteronel 的臨床抗腫瘤效果不足，無法支持其在治療mCRPC
病 人 的 進 一 步 發 展， 即orteronel 無 法 有 效 延 長 mCRPC 病人的總存活期。同時考慮現有其他療法 的可行性，因此不推薦orteronel 用於 mCRPC 病人 的治療。
全身性治療 mCRPC
N Engl J Med 2013; 369: 213-23.
點評導讀專家：朱煜、葉定偉
文章類型 原著，臨床試驗報告 (ALSYMPCA study)
研究設計 隨機雙盲安慰劑對照 (randomized double-blind, placebo-controlled trial)
研究族群 去勢抗性攝護腺癌 (castration-resistant prostate cancer, CRPC) 合併骨轉移的病人，共 921 人 研究組別 鐳-223 (radium-233) 及安慰劑治療 (placebo) (2:1)
平均追蹤 3.0 年
結論 鐳-223 與安慰劑相比，可顯著提高 mCRPC 病人的總存活期
鐳-223 (radium-233) 是一種放射性同位素，可 發射短距離的高能量α 粒子，使目標區域內細胞 雙股DNA 斷裂，進而殺死細胞。鐳 -223 為鈣類似 物，具有靶向積聚至骨轉移形成區域的特性，此外 α 粒子行進距離短 (<100 μm) 的優點，有效限制了 對周圍正常組織的破壞。
本研究是一項第III 期、隨機、雙盲、安慰劑 對照研究，研究去勢抗性攝護腺癌 (CRPC) 合併骨 轉移的病人，接受鐳-223 治療，是否比安慰劑有 更長的總存活期，同時評估鐳-223 的安全性。
本研究納入921 例已接受、不宜接受或拒絕 接受docetaxel 治療的 CRPC 合併骨轉移的病人，
按照2:1 的比例隨機分成兩組，一組接受 6 次鐳 -223 靜脈注射治療 ( 劑量為 50 kBq/kg、每 4 週注射 1 次)，另一組接受同樣給藥方式的安慰劑治療。計 畫追蹤時間為3 年。本研究的主要研究終點是總存 活期 (OS)，主要的次要研究終點，包括首次發生有 症狀骨骼事件 (symptomatic skeletal events, SSE) 的 時間 ( 包括首次接受放射治療骨相關症狀、病理性 骨折、脊髓壓迫的時間等)，以及各種生化指標終 點 ( 總鹼性磷酸酶濃度 (alkaline phosphatase, ALP) 及 PSA 濃度 )，其它的次要研究終點，包括額外的 療效終點、安全性終點和生活品質。
依 照 試 驗 設 計 進 行 的 期 中 分 析 (interim analysis, 314 例 死 亡 )， 顯 示 了 鐳 -223 組 (N=541) 較安慰劑組 (N=268) 之總存活期中位數多出 2.8 個 月 (14.0 vs 11.2 個 月 )； 鐳 -223 組 及 安 慰 劑 組，
各 有191 例 (35%) 和 123 例 (46%) 病 人 死 亡 (HR, 0.70; 95% CI, 0.55~0.88; P=0.002)；依據此數據，獨 立資料安全監控委員會 (Data & Safety Monitoring Committee) 建議終止試驗，並允許安慰劑治療的 病人，轉換至使用鐳-223 治療。研究人員在將安 慰 劑 組 轉 換 至 鐳-223 治療前，進行了數據更新
42. Alpha Emitter Radium-223 and Survival in Metastatic Prostate Cancer
分析 (528 例死亡 )，結果顯示鐳 -223 組仍較安慰 劑組，總存活期中位數多3.6 個月的優勢 (14.9 個 月 vs 11.3 個月 )；鐳 -223 組 (N=614) 及安慰劑組 (N=307)，各有 333 例 (54%) 和 195 例 (64%) 病人 死亡 (HR, 0.70; 95% CI, 0.58~0.83; P<0.001)。綜合上 述，無論是809 例病人的期中分析，或是 921 例 病人的更新分析，均顯示鐳-223 可以顯著提高病 人的總存活期。對於次要研究終點的數據分析，也 顯示了鐳-223 組較安慰劑組，顯著延長了首次有 症狀骨骼事件、生化指標終點出現的時間。
鐳-223 具有高度骨靶向親和性，且發射短距 離高能量α 粒子的特點，因此可以最大程度地減少 骨髓抑制和對正常組織的影響。本研究顯示鐳-223 組不良事件的總發生率，始終低於安慰劑組。此 外，因為發生不良事件，而停止使用研究藥物的病 人數量，鐳-223 組也低於安慰劑組；鐳 -223 治療 組發生率在5% 以上的不良事件，包括疾病惡化、
骨骼疼痛、貧血以及脊髓壓迫。因此，鐳-223 治 療，有著低骨髓抑制和不良事件發生少的優點。
但是值得注意的是，鐳-223 對於原來攝護腺 中的癌細胞，或軟組織轉移 ( 如：肝、肺、淋巴 ) 的癌細胞，沒有殺癌的作用，因為鐳-223 不會聚 集到這些病灶，因此如果這些非骨轉移的癌細胞 群，佔全身癌瘤的大部分，則治療效果將很差。因 此，鐳-223 只被核准用於 mCRPC 合併骨轉移，但 是沒有軟組織轉移的病人。
總結來說，本研究顯示，已接受、不宜接受或 拒絕接受docetaxel 治療的 mCRPC 合併骨轉移的 病人，鐳-223 治療可以改善他們的總存活期。
